腎病綜合征患兒免疫功能的變化

劉俊朝， 俞建， 時(shí)毓民

腎病綜合征臨床以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥、水腫為特征，是兒童最常見(jiàn)的腎臟疾病，且是兒童腎功能衰竭的首要原因。但是腎病綜合征的病因仍未闡明清楚。其發(fā)病機(jī)制可能與免疫功能存在因果關(guān)系，體液免疫和細(xì)胞免疫的研究均支持腎病綜合征存在免疫功能紊亂的設(shè)想，但免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)如何參與該病的發(fā)生、發(fā)展仍無(wú)定論。因此，腎病綜合征中免疫功能的變化機(jī)制仍是該病面臨的重大課題[1]。

細(xì)胞免疫對(duì)原發(fā)性腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制更傾向于分化的未成熟細(xì)胞而非成熟的周圍T細(xì)胞[2]；激素敏感型復(fù)發(fā)期的腎病綜合征兒童的CD34+造血干細(xì)胞要增加兩倍，緩解期激素敏感型腎病綜合征兒童的CD19+細(xì)胞(B細(xì)胞)減少，CD16、CD56+細(xì)胞(自然殺傷細(xì)胞)增加[3]。治療前的腎病綜合征急性期凋亡T細(xì)胞增加，在強(qiáng)的松治療4周及4周至整個(gè)療程結(jié)束后，凋亡T細(xì)胞仍然未降低[4]。治療前外周血Th1、Th2淋巴細(xì)胞的活性可以評(píng)估原發(fā)性腎病綜合征的激素敏感性，激素敏感性腎病綜合征患兒以Th2活化為主，CD45RA+、CD4+、CD25+、CD45RA+、CD8+、CD25+T淋巴細(xì)胞活化增加，CD45RO+、CD4+、CD25+T淋巴細(xì)胞活化減少，而激素抵抗性腎病綜合征患兒血CD45RO+、CD4+、CD25+、CD45RA+、CD4+、CD25+T淋巴細(xì)胞活化增加，CD45RA+、CD8+、CD25+T淋巴細(xì)胞活化比例很低[5]。

在原發(fā)性輕微病變腎病綜合征患兒中Tregs功能受損，復(fù)發(fā)患兒白細(xì)胞介素10(IL-10)表達(dá)明顯減少[6]，Th17和Tregs間相互作用可能參與了原發(fā)性腎病綜合征的發(fā)展，Th17與Tregs淋巴細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化在兒童原發(fā)腎病綜合征發(fā)展中具有重要作用，原發(fā)性腎病綜合征患兒中，外周血單核細(xì)胞中Th17增加，而Tregs減少，隨著腎小管上皮細(xì)胞和間質(zhì)損傷，Th17和Treg之間出現(xiàn)了動(dòng)態(tài)變化[7]。

激素抵抗型腎病綜合征在腎移植后約30%～50%患兒再次發(fā)生腎病，原發(fā)性腎病綜合征復(fù)發(fā)患兒中血T細(xì)胞受體(TCR)穩(wěn)定表達(dá)，TCR的變化和CDR3-LD的變化相似[8]。TCR/CD3復(fù)合體和自然殺傷細(xì)胞CD16異二聚體的一部分的η(zeta)鏈在T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞活化和增殖中對(duì)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)起主要作用，原發(fā)性腎病綜合征兒童η(zeta)鏈表達(dá)變化可能是免疫紊亂的一個(gè)因素，復(fù)發(fā)的原發(fā)性腎病綜合征患兒中T細(xì)胞活化，IL-2受體表達(dá)增加，但增殖能力降低，在復(fù)發(fā)患兒中TCR η鏈的mRNA和蛋白表達(dá)明顯降低，緩解后TCR η鏈的表達(dá)恢復(fù)正常[9]。在原發(fā)性腎病綜合征患兒中，緩解期和正常兒童相比，活化的CD4+增高，自然殺傷細(xì)胞η鏈無(wú)差異，在緩解期患兒中，抗-CD3+rIL-2的刺激能夠增加CD4+細(xì)胞η鏈表達(dá)而降低自然殺傷細(xì)胞η鏈表達(dá)[10]。

盡管如此，激素敏感型腎病綜合征并不單獨(dú)是T細(xì)胞功能失常的疾病，B細(xì)胞亦參與其中，CD23介導(dǎo)的B細(xì)胞和CD25介導(dǎo)的T細(xì)胞活化都存在異常[11]。

在復(fù)發(fā)的未經(jīng)治療的患兒中，活化的CD3+淋巴細(xì)胞增加，而CD19+B細(xì)胞減少；激素依賴性的在隔日激素治療后復(fù)發(fā)的患兒CD4+絕對(duì)計(jì)數(shù)和比例都減少，而CD19+B相對(duì)增加，未經(jīng)治療緩解的患兒表現(xiàn)CD4+減少，CD8+和活化的CD3+增加，激素誘導(dǎo)緩解的患兒表現(xiàn)為CD4+抑制，B細(xì)胞上調(diào)[12]。

在復(fù)發(fā)患兒中，無(wú)論是尿sCD25還是血sCD25均升高；未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)患兒sCD25和總IgE呈負(fù)相關(guān)性[13]。腎病綜合征中IL-13上調(diào)可使IgE升高，表達(dá)IL-13的CD3+細(xì)胞在復(fù)發(fā)腎病綜合征患兒中升高，復(fù)發(fā)的激素抵抗型腎病綜合征患兒的IL-13基因表達(dá)增加，并和IgE有關(guān)[14]。微小病變患兒經(jīng)常和過(guò)敏及IgE有關(guān)，過(guò)敏傾向可能和激素敏感型初始發(fā)病周期性相關(guān)。初發(fā)的激素敏感型腎病綜合征發(fā)病在秋季呈高發(fā)趨勢(shì)并且和患兒血高IgE水平相關(guān)，激素敏感型腎病綜合征的復(fù)發(fā)在春季呈發(fā)病高峰，且通常是上呼吸道感染的結(jié)果[15]，這可能和STAT基因相關(guān)，在微小病變腎病綜合征和正常兒童中檢測(cè)出STAT6等位差異頻率增加，且該基因第一外顯子的變異和微小病變型腎病綜合征的易感性相關(guān)，而IL-4Rα的變異和臨床有關(guān)，這和IL-4Rα在微小病變中的多態(tài)性的差異有關(guān)[16]。

腎小球中的IgM可以作為微小病變嚴(yán)重性的一個(gè)標(biāo)志。有IgM沉積的微小病變患兒對(duì)環(huán)孢霉素要比對(duì)環(huán)磷酰胺的效應(yīng)好[17]。IgM抗體直接或與肌動(dòng)蛋白一起抗ATP合成酶β鏈[18]。而在激素抵抗型、頻復(fù)發(fā)和激素依賴型腎病綜合征患兒的血清IgG水平和IgG/IgM的比值降低[19]。

激素敏感型腎病綜合征患兒中存在Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子失調(diào)。Ⅱ型細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌在激素敏感型活動(dòng)期中占優(yōu)勢(shì)，IL-18和Ⅱ型細(xì)胞因子和免疫反應(yīng)相關(guān)，激素敏感型活動(dòng)期與緩解期及正常兒童相比，CD3+/CD69+/IL-4+T細(xì)胞和IL-4、IL-13、IL-18水平升高，相反CD3+/CD69+/IFN-γ+T細(xì)胞和IFN-γ降低。在激素敏感型兒童發(fā)病的各個(gè)階段，血清IL-18和IL-4、IL-13呈明顯相關(guān)性[20]。血清IL-1β和IL-6在初發(fā)患兒中升高，而在復(fù)發(fā)中達(dá)到最高值。初發(fā)和復(fù)發(fā)的原發(fā)性腎病綜合征患兒血清腫瘤壞死銀子(TNF)和尿β-2微球蛋白分泌升高，因此，血清IL-1β和IL-6、TNF可用于篩選初發(fā)和復(fù)發(fā)的原發(fā)性腎病綜合征患兒[21]。IL-5和IL-13在激素敏感型中升高，而IL-6和IL-10在激素抵抗型腎病綜合征中升高，而且IL-10僅在過(guò)敏性患兒中表達(dá)升高；另一方面IgE和疾病活動(dòng)無(wú)關(guān)，提示IgE在腎病綜合征患兒中起協(xié)同作用，IL-5、IL-13在過(guò)敏性的激素敏感型腎病綜合征患兒中升高，可能參與促進(jìn)sIgE的產(chǎn)生，而IL-4進(jìn)行細(xì)胞因子調(diào)控[22]。

樹(shù)突細(xì)胞分泌具有活性的IL-12和IL-12B啟動(dòng)區(qū)的等位多態(tài)性有關(guān)，該基因編碼IL-12 p40亞單位。激素依賴性患兒IL-12B等位基因純合子頻率比非激素依賴性的更高，且IL-12的分泌與該基因形態(tài)相關(guān)[23]。sIL-12R可作為微小病變腎病綜合征的一個(gè)抑制因子，當(dāng)微小病變腎病綜合征持續(xù)緩解，sIL-12R恢復(fù)正常水平[24]。IL-18被認(rèn)為是一個(gè)免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，在腎病綜合征的發(fā)展中起重要作用。尿IL-18和血IL-18及尿蛋白呈正相關(guān)，在原發(fā)性腎病綜合征復(fù)發(fā)患兒中發(fā)現(xiàn)血、尿IL-18分泌增加，因此尿IL-18的變化與原發(fā)性腎病綜合征的活動(dòng)性相關(guān)[25]。

在腎病綜合征發(fā)病時(shí)，血、尿血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)升高，在激素治療后降低，但仍高于正常兒童，而CD3/GCR在復(fù)發(fā)中降低[26]，經(jīng)治療后，GCR在淋巴細(xì)胞表達(dá)降低50%，而單核細(xì)胞降低約20%，但單核細(xì)胞中GCR表達(dá)降低和皮質(zhì)醇濃度無(wú)關(guān)，緩解期GCR表達(dá)升高但和治療前無(wú)差異[27]。對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)減弱或?qū)ζ湟蕾嚳赡芎蚉-gp過(guò)表達(dá)有關(guān)，和從未使用過(guò)糖皮質(zhì)激素的正常兒童相比，腎病綜合征患兒CD3/P-gp要高，在激素依賴型和頻復(fù)發(fā)患兒中更加明顯；激素依賴型患兒CD3/P-gp百分值是非頻復(fù)發(fā)的兩倍[28]。GRO家族和內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)，它的表達(dá)受NF-κB的調(diào)節(jié)，可能是引起微小病變中Th2相關(guān)的腎小球通透因子[29]。

C1q腎病(C1qNP)是腎小球腎炎中的一個(gè)特殊類型，系膜區(qū)免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積，以C1q為主，C1q在一些腎病綜合征患者中起決定性因素[30]，成人的C1q腎病綜合征患兒的臨床表現(xiàn)、病史、病理過(guò)程往往錯(cuò)綜復(fù)雜，但主要表現(xiàn)微小病變或局灶節(jié)段性硬化(FSGS)的足細(xì)胞損傷以及免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球病變，其中約2/3的微小病變或1/3的FSGS的腎病綜合征患者可以完全緩解，約1/2的增生性腎小球腎炎患者病情可保持穩(wěn)定[31]；兒童期C1q腎病表現(xiàn)多樣，隨訪后部分兒童腎臟C1q沉積可以消失，大部分兒童表現(xiàn)為微小病變，然而重復(fù)腎活檢后部分患兒可轉(zhuǎn)變?yōu)镕SGS，因此臨床上需要長(zhǎng)期隨訪[32]；C1q腎病患兒的1年和5年腎存活率分別為94%和78%，而以腎病綜合征表現(xiàn)的C1q腎病的1年和5年腎存活率分別為88%和49%[33]；兒童C1q腎病發(fā)病率較高，男童發(fā)病率約為50%，腎病綜合征的C1q腎病激素抵抗率較高，但聯(lián)合其他免疫抑制劑可以得到較好療效[34]；C1q腎病患兒需要長(zhǎng)期的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或霉酚酸酯來(lái)維持緩解，但所有的患兒都能達(dá)到和維持臨床緩解[35]；隨訪重復(fù)腎穿活檢后發(fā)現(xiàn)C1q在部分腎病綜合征患兒的腎組織中消失[36]。

人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigens，HLAs)在腎病綜合征中亦起著主要作用，但HLAs和兒童微小病變腎病的關(guān)系是千變?nèi)f化的。埃及的腎病綜合征兒童Ⅰ類HLA抗原和其他地區(qū)人口既有相似性又有差異性，HLA-B27和本地區(qū)患兒腎病綜合征有著最大聯(lián)系，這在以前尚未報(bào)道過(guò)。除此以外，HLA-A11、HLA-B13和HLA-B12的位點(diǎn)亦和微小病變腎病綜合征有關(guān)[37]。臺(tái)灣的激素敏感型腎病綜合征兒童和其他地區(qū)兒童的HLA存在差異。臺(tái)灣地區(qū)激素敏感型腎病綜合征兒童中發(fā)現(xiàn)HLA-DR11所占比例要比其他類型的HLA有明顯不同，HLA-DR11的比率明顯高于其他類型HLA，而HLA-DR14卻相對(duì)較少；在頻復(fù)發(fā)患兒中，HLA-DR4的比率更大，而HLA-DQB1*0602卻相對(duì)較小；在對(duì)左旋咪唑有效應(yīng)的兒童中，HLA-DR9和HLA-DQB1*0303比率的比率更大，而HLA-DR13卻相對(duì)較小；而HLA-DQB1*0401在IgM腎病綜合征的比率更高[38]。

綜上所述，免疫功能紊亂在腎病綜合征發(fā)病機(jī)制中已經(jīng)取得了很多進(jìn)展。研究證實(shí)，兒童腎病綜合征的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸都與免疫功能的紊亂密切相關(guān)，不僅適應(yīng)性免疫參與其中，而且固有免疫在其發(fā)病過(guò)程中亦不可忽視，但仍有許多問(wèn)題仍待研究，進(jìn)一步綜合研究免疫功能參與兒童腎病綜合征的發(fā)生、發(fā)展，為尋求更加完善的治療方案提供新的途徑與思路。

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