川芎嗪對腦、脊髓損傷的保護作用及其機制研究進展

孫丹丹，王丹巧

（中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗中心，北京市中醫(yī)藥防治重大疾病基礎(chǔ)研究重點實驗室，北京 100700）

川芎嗪對腦、脊髓損傷的保護作用及其機制研究進展

孫丹丹，王丹巧Δ

（中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗中心，北京市中醫(yī)藥防治重大疾病基礎(chǔ)研究重點實驗室，北京 100700）

川芎嗪藥理作用廣泛，臨床上用于治療心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、肝硬化、腫瘤等。近年來，川芎嗪對脊髓損傷的保護作用相關(guān)研究也逐年增多。大量臨床試驗和動物實驗顯示，川芎嗪對缺血性腦血管病、腦退行性疾病、癲癇及脊髓損傷等有保護作用，其主要機制包括抑制細胞凋亡和炎癥反應(yīng)、提高機體的抗氧化水平、改善血液流變學(xué)、增加神經(jīng)絲蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)因子表達、調(diào)節(jié)細胞內(nèi)外離子平衡。本文查閱了2003年至今的相關(guān)文獻，對近10年來川芎嗪對腦和脊髓損傷的保護作用及其機制研究進行綜述。

川芎嗪；腦損傷；脊髓損傷；作用機制

動物實驗證實，Lig能顯著改善腦缺血再灌注后大鼠腦神經(jīng)行為學(xué)評分，明顯減少腦梗死體積及細胞凋亡百分率，降低腦組織含水量，修復(fù)腦缺血再灌注損傷［9-10］。劉德山等［11］發(fā)現(xiàn)兔腦缺血再灌注各時間點，體感誘發(fā)電位P波潛伏期明顯延遲、P波的波幅顯著降低，靜脈注射Lig能明顯改善上述異常變化，對腦缺血再灌注神經(jīng)電生理損害有良好的保護作用。腦缺血后會引起遠隔部位損傷，Lig能增加局灶性腦缺血大鼠遠隔部位的腦灌注，抗細胞凋亡，保護遠隔部位的神經(jīng)元，減少遠隔部位腦組織由于神經(jīng)纖維傳導(dǎo)通路中斷造成的失聯(lián)絡(luò)損傷［12］。細胞凋亡是缺血性損傷導(dǎo)致腦內(nèi)大量神經(jīng)細胞死亡的主要方式，而Lig能抑制促凋亡相關(guān)基因P53、P21及促凋亡蛋白 c-fos、Caspase-3、Caspase-12的表達［9，13-14］、促進 Bcl-2／Bax、抗凋亡蛋白 survivin及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和堿性成纖維生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）表達［15-17］，拮抗缺血性損傷所致神經(jīng)元細胞的凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Lig不僅能直接保護腦組織內(nèi)神經(jīng)元，而且能通過增加膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的表達，活化星形膠質(zhì)細胞，保存星形膠質(zhì)細胞的完整性，間接保護和修復(fù)神經(jīng)細胞［10］。缺血區(qū)的炎癥反應(yīng)會進一步加重缺血后繼發(fā)性腦損傷，Lig能降低COX-2表達，減少前列腺素的形成，降低腦缺血后巨噬細胞／小膠質(zhì)細胞活化的百分比，抑制淋巴細胞、中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）等促炎細胞因子表達，同時降低缺血誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)的信號分子和細胞核因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的活性，促進缺血同側(cè)的神經(jīng)元和巨噬細胞／小膠質(zhì)細胞內(nèi)核因子E2相關(guān)因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2）和血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的表達，發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護作用［18-19］。

1.2 對腦退行性疾病的作用

對老年癡呆臨床上多采用中醫(yī)藥治療。張松峰等［20］篩選1988～2012年治療阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）的臨床文獻，經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，川芎是防治AD最常用的5味中藥之一，使用頻率位居第三，“川芎-石菖蒲”、“丹參-川芎”是使用的高頻藥對。活血化瘀藥川芎及其聯(lián)合用藥辯證治療AD療效好，毒副作用小。動物實驗表明，Lig能減輕缺血再灌注后大鼠頂葉皮質(zhì)神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)損壞及海馬CA1區(qū)超微結(jié)構(gòu)的病變程度，對D-半乳糖與NaNO2聯(lián)合腹腔注射、AlCl3灌胃致AD小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙模型均有明顯改善學(xué)習(xí)記憶功能的作用，可能與Lig提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，降低丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量，提高機體抗氧化水平；降低乙酰膽堿酯酶活性，減少乙酰膽堿水解，增強皮層和海馬膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶活性，增加乙酰膽堿合成，增加大腦皮層M受體含量，改善中樞膽堿能系統(tǒng)；上調(diào)海馬N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體數(shù)目；抑制和清除Aβ沉積；抑制腦組織NF-κB表達等有關(guān)［21-23］。對于 Aβ25～35誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的AD細胞模型，Lig可通過調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元細胞內(nèi)Bcl-2／Bax平衡，抵抗Aβ細胞毒性，抑制神經(jīng)元細胞調(diào)亡，對AD具有一定的防治作用［24］。

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是腦血管病所致的智能及認知障礙綜合征，反復(fù)缺血再灌注和長期慢性腦灌注不足是導(dǎo)致VD的主要因素。Lig通過保護缺血性腦損傷的作用，對VD有一定的療效。孫美波等［25］發(fā)現(xiàn)Lig治療后VD患者的簡易精神狀態(tài)量表評分明顯增高，P300潛伏期顯著縮短，腦脊液中精氨酸加壓素含量明顯增高，其作用類似于銀杏葉提取物。鹽酸多奈哌齊聯(lián)合Lig治療，可顯著提高VD患者簡易智力狀態(tài)檢查總分，尤其能改善患者時間、地點定向、計算能力，提高患者的認知功能［26］。早期應(yīng)用Lig可以改善VD模型大鼠穿梭箱的主動回避反應(yīng)成績和海馬腦片上長時程增強的誘發(fā)，防止腦缺血后的學(xué)習(xí)記憶損害，可能與Lig抑制興奮性氨基酸、NMDA受體的興奮毒性及抗氧化作用有關(guān)［27］。

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是老年人常見的一種以黑質(zhì)紋狀體區(qū)多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元進行性退變?yōu)樘卣鞯闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病，我國65歲以上老年人帕金森病的發(fā)病率為2.1%，伴隨社會的老齡化，患病人數(shù)還將逐年增多。魏維等［28］通過文獻研究探討PD的中醫(yī)證型分布和用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)川芎是中醫(yī)藥治療PD常用藥物之一。動物實驗顯示，Lig能降低6-羥基多巴胺腦內(nèi)注射致PD模型大鼠紋狀體細胞外液的羥自由 基 指 標 2，3-二 羥 基 苯 甲 酸 （2，3-dihydroxybutyrate，2，3-DHBA）和2，5-DHBA的水平，減少氧化應(yīng)激損傷，降低 DA的代謝率，有助于穩(wěn)定腦內(nèi)DA濃度，延長左旋多巴（levodopa，L-DOPA）的作用時間，提示與L-DOPA具有協(xié)同作用［29-30］。對1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶 （1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)的PD模型大鼠，Lig能增加酪氨酸羥化酶表達、DA及其代謝產(chǎn)物二羥苯乙酸（dihydroxyphenyl acetic acid，DOPAC）的含量，改善運動障礙，顯著抑制DA能神經(jīng)元損傷，其機制可能為通過調(diào)控Nrf2／GCLc，降低MDA、增加谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量，發(fā)揮抗氧化作用；通過下調(diào)Bax表達，上調(diào)Bcl-2蛋白，抑制細胞色素C釋放和caspase-3裂解，發(fā)揮抗神經(jīng)元凋亡作用［31］。

1.3 抗癲癇作用 臨床研究發(fā)現(xiàn)，Lig輔助常規(guī)抗癲癇藥物治療腦外傷性癲癇，可顯著提高療效［32］。動物實驗表明，Lig能顯著抑制戊四氮致癲癇大鼠癇樣放電，延長小鼠匹羅卡品癲癇模型的陣攣時間，明顯減少最大電驚厥致癲癇小鼠發(fā)作次數(shù)，延長戊四氮、士的寧所致小鼠陣攣潛伏期，同時延長存活時間，對模型動物癲癇發(fā)作有一定防治作用［33-34］。其機制研究表明：Lig能提高腦內(nèi) ATP活性，使細胞膜內(nèi)外 Na＋、Ca2＋、Mg2＋梯度恢復(fù)，進而使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸（glutamic acid，Glu）含量和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的含量重新恢復(fù)平衡狀態(tài)［33，35］；增加癲癇大鼠神經(jīng)元內(nèi)氏小體的含量，調(diào)節(jié)內(nèi)氏小體的功能［36］；降低IL-2、IL-6和 TNF-α含量，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫-神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的平衡［37］，從而抑制癲癇的發(fā)生。Lig還可能通過促進模型動物海馬神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)細胞黏附分子－140的高表達，抑制突觸重建的形成，減少癇性放電，從而控制癲癇發(fā)作［38］。

1.4 對腦功能的其它保護性作用 低位腦干為重要的呼吸中樞所在部位。研究發(fā)現(xiàn)，Lig能減輕缺氧對神經(jīng)元內(nèi)尼氏體損傷，降低缺氧大鼠腦干神經(jīng)元FOS蛋白和谷氨酸脫羧酶的表達，對缺氧所致的呼吸抑制起保護作用［39］。缺氧時，大鼠中外側(cè)網(wǎng)狀核、斜方體核、舌下神經(jīng)核和面神經(jīng)核等神經(jīng)核團中神經(jīng)型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）的表達增加，Lig預(yù)處理使其表達進一步增強。腦干產(chǎn)生的NO對節(jié)律性呼吸活動調(diào)節(jié)具有重要作用，推測Lig可能增強nNOS表達，增加NO含量，對缺氧性呼吸抑制的保護作用［40］。

Lig對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的鎮(zhèn)靜、抑制作用。臨床研究證實，Lig能有效控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮，達到鎮(zhèn)靜效果［41］。另外，Lig對緊張性頭痛、血管神經(jīng)性頭痛能迅速緩解癥狀且療效顯著，具有臨床推廣的價值［42-43］。Lig對小鼠曠場行為、自主活動及其協(xié)同戊巴比妥鈉的催眠作用的實驗結(jié)果表明，其能抑制小鼠活動的興奮性，降低對新異環(huán)境的探究性，且在較高濃度下與戊巴比妥鈉具有明顯的協(xié)同催眠效果［44］。推測可能與Lig調(diào)節(jié)Glu／GABA平衡有關(guān)［35］，其具體機制尚缺乏進一步研究。

2 對脊髓損傷的保護作用

丹參川芎嗪注射液聯(lián)合甲基潑尼松龍治療前路減壓、后路固定手術(shù)后的頸椎骨折伴脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）患者有確切療效，其治療2個月、1年后神經(jīng)功能評分（包括運動評分、針刺覺評分及觸覺評分）較治療前及術(shù)后同期僅用甲基潑尼松龍者均顯著升高［45］。在治療胸腰段骨折引起的急性非橫斷性脊髓損傷方面，丹參川芎嗪注射液聯(lián)合甲基潑尼松龍較單獨應(yīng)用甲基潑尼松龍也取得了顯著的療效，能明顯改善神經(jīng)功能［46］。

動物實驗顯示，對Allen's法建立大鼠脊髓撞擊傷模型，腹腔注射Lig后能減輕脊髓組織的空洞體積，減輕大鼠脊髓組織的損傷，增高 BBB評分（Basso，Beattie＆Bresnahan locomotor rating scale，BBB scale），促進大鼠運動功能的恢復(fù)［47］。Lig還能提高犬急性SCI脊髓功能評分、降低核磁共振檢查損傷區(qū)信號強度，減小水腫范圍，減少壞死神經(jīng)元數(shù)量和囊腔形成數(shù)量，對急性脊髓損傷具有神經(jīng)保護作用［48］。對脊髓缺血再灌注模型大鼠，Lig和去鐵胺聯(lián)合能顯著改善Tarlov評分，抑制脊髓損傷后代謝型谷氨酸受體-1（mGluR-1）mRNA、Glu水平上調(diào)，顯著降低由脊髓缺血／再灌注損傷誘導(dǎo)的截癱發(fā)生率［49］。研究發(fā)現(xiàn)，SCI后中樞性疼痛大鼠脊髓背角小膠質(zhì)細胞活化程度升高，Lig具有調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞活化、抑制脊髓背角細胞凋亡的作用，可以減輕坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷導(dǎo)致的大鼠外周性神經(jīng)病理性疼痛［50］。Lig減輕神經(jīng)病理性疼痛的機制有待于進一步的研究。

Lig治療SCI機制研究主要集中在細胞凋亡、炎癥、神經(jīng)再生等方面。研究發(fā)現(xiàn)，Lig能抑制Caspase-3、Fas相關(guān)死亡域蛋白的表達及Caspase-8的活性［51-52］；上調(diào)脊髓損傷組織miRNA-21的表達，進而抑制 miRNA-21調(diào)亡相關(guān)靶基因 Fas配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）、人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）和程序性細胞凋亡因子 4（programmed cell death 4，PDCD4）蛋白的表達［47］；上調(diào)脊髓損傷組織miRNA-24的表達，下調(diào)Bcl-2促細胞凋亡蛋白（Bim）的表達［53］，從而抑制脊髓組織中細胞凋亡。在調(diào)節(jié)SCI后的炎癥反應(yīng)方面，Lig能抑制大鼠急性繼發(fā)性損傷后脊髓組織中巨噬細胞移動抑制因子及NF-κB的表達，抑制IL-18的表達及白細胞的浸潤，促進NF-κB抑制蛋白及抗炎細胞因子IL-10的表達，減輕急性SCI后的炎癥反應(yīng)［54］。Lig還能抑制 SCI小鼠脊髓組織 TNF-α，IL-1β和 COX-2 mRNA的上調(diào)，顯著抑制小膠質(zhì)細胞活化和中性粒細胞浸潤，通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞活化的作用，保護脊髓或延遲繼發(fā)性脊髓損傷［55］。損傷區(qū)缺乏神經(jīng)營養(yǎng)類物質(zhì)的支持被認為是脊髓損傷后神經(jīng)再生困難的主要原因。Lig促進脊髓表達神經(jīng)營養(yǎng)素-4（neurotrophin-4，NT-4）及酪氨酸激酶受體、促進神經(jīng)絲蛋白（neurofilament，NF）及神經(jīng)營養(yǎng)因子（NGF、BDNF、NT-3）的表達，促使受損的神經(jīng)元修復(fù)［51，56-57］。成體脊髓本身存在一定數(shù)量的內(nèi)源性神經(jīng)干細胞（endogenous neural stem cells，ENSCs），Lig能夠?qū)顾钃p傷后ENSCs增殖分化有促進作用，促進脊髓自我修復(fù)［58］。損傷后血管再生作為一種潛在的內(nèi)源性機制，可促進受損脊髓的血運重建，Lig通過擴張微血管、增加血流灌注和促進血管再生改善大鼠受損節(jié)段脊髓的局部微循環(huán)，促進脊髓創(chuàng)傷后的修復(fù)［59］。

3 討論

綜上所述，Lig對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用復(fù)雜而廣泛，臨床研究不乏其數(shù)，但其中有些報道質(zhì)量不高，樣本量較小，缺乏遠期療效觀察和多中心、大樣本的試驗設(shè)計。有關(guān)Lig的作用機制研究雖已深入至分子水平，但較為分散，綜合反映Lig作用機制及相互關(guān)聯(lián)的實驗設(shè)計較少。另外，針對Lig代謝快、半衰期短、易排泄、需多次給藥才能達到藥效濃度的問題，也出現(xiàn)了以Lig為先導(dǎo)物對其進行結(jié)構(gòu)改造和修飾，以期研制和開發(fā)出新型高效、低毒的Lig類藥物的嘗試。若能基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的分析和研究方法進行Lig的機制研究和新型藥物分子設(shè)計，將有助于全面、深入地揭示Lig的藥理作用機制，也為發(fā)展和形成創(chuàng)新藥物提供一種高效率、低成本的方法學(xué)參考。

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（編校：李璐璐）

Research progress in protective effects and mechanisms of Ligustrazine on cerebra，spinal cord injury

SUN Dan-dan，WANG Dan-qiaoΔ

（Experimental Research Center，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing Key Laboratory of Basic Research on TCM Prevention and Treatment of Major Diseases，Beijing 100700，China）

Ligustrazinewhich has extensive pharmacological effects has been clinically used in the treatmentof cardiovascular and cerebrovascular diseases，respiratory diseases，urinary diseases，cirrhosis，cancer，etc.Research of protective effects of Ligustrazine on spinal cord injury has recently increased year by year.Numerous clinical trials and animal experiments suggest that Ligustrazine can play a role on ischemic cerebrovascular disease，degenerative brain disease，epilepsy，spinal cord injury and so on，whosemainmechanisms include inhibiting of apoptosis and inflammation，enhancing the body's antioxidant level，improving hemorheology，increasing expression of neurofilament protein and neurotrophic factors，and regulating balance of the ion intracellular and extracellular.Through consulting the relevant literature since 2003，this article reviews the protective roles and mechanisms of Ligustrazine on cerebra and spinal cord injury for the past10 years.

Ligustrazine；cerebra injury；spinal cord injury；mechanism

R285.5

A

1005－1678（2014）04－0179－05

1972年學(xué)者們從中藥川芎中分離、提取到了活性物質(zhì)-川芎嗪（Ligustrazine，Lig）之后，研究熱潮經(jīng)久不息。早期研究多集中于心、腦血管疾病，取得較好的臨床療效并揭示了相關(guān)的藥理學(xué)機制。隨后，Lig被更加廣泛地應(yīng)用到肺心病、慢性腎功能衰竭、肝纖維化、腫瘤、糖尿病腎病等［1］。近年來，不斷增多的報道，又證實了Lig對脊髓損傷具有保護作用［2］。Lig的藥理作用機制研究也伴隨當今科技手段和生命科學(xué)理論的進步取得了長足的進展。本文僅就Lig對腦和脊髓損傷的保護作用，對2003年至今的相關(guān)文獻綜述如下：

1 對腦損傷的保護作用

1.1 對缺血性腦血管病的作用 Lig可迅速透過血腦屏障，具有減輕細胞內(nèi)鈣超載、清除氧自由基、增加HSP70合成、擴張血管、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)等藥理作用，廣泛應(yīng)用于缺血性腦血管病的治療。應(yīng)用Lig注射液治療急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）的臨床研究表明，Lig能通過降低低密度脂蛋白膽固醇、升高高密度脂蛋白膽固醇，改善患者高脂血癥；能明顯改善神經(jīng)功能缺損程度，改善血液流變學(xué)指標，對ACI有顯著的療效［3-4］。ACI可引起腦循環(huán)動力學(xué)異常改變，Lig能顯著提高最小血流速度，降低腦血管外周阻力等腦循環(huán)動力學(xué)參數(shù)，改善缺血局部微循環(huán)，對ACI導(dǎo)致的腦缺血損傷有保護作用［5］。量效關(guān)系研究顯示，Lig 240mg靜滴治療ACI較120mg靜滴療效顯著，且能縮小梗死灶體積［6］。對有關(guān)Lig注射液治療急性缺血性腦卒中的隨機對照實驗進行系統(tǒng)分析，結(jié)果顯示，與常規(guī)西藥治療相比，聯(lián)合應(yīng)用Lig能顯著降低患者1年和3年內(nèi)腦中風(fēng)的復(fù)發(fā)，顯著提高1年生存率和有效率［7］。Lig注射液治療新生兒缺氧缺血性腦病的相關(guān)臨床試驗顯示，與常規(guī)治療比較，聯(lián)合應(yīng)用Lig對治療有效率及患兒原始反射、肌張力、意識恢復(fù)、驚厥停止時間、新生兒行為神經(jīng)測定（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）評分的改善均有顯著性差異，能提高臨床療效，改善患兒癥狀［8］。

國家科技部國際科技合作專項（2010DFA31890）；中國中醫(yī)科學(xué)院自主選題研究項目（ZZ2013003）

孫丹丹，女，碩士，研究方向：中藥藥理，E-mail：sdd900827＠163.com；王丹巧，通信作者，女，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥藥理、中西醫(yī)結(jié)合老年醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究，E-mail：dq_wang96＠sohu.com。