癲癇與微小RNA和生酮飲食的研究進(jìn)展

張楠楠 朱喜科

癲癇與微小RNA和生酮飲食的研究進(jìn)展

張楠楠 朱喜科

微小RNA（microRNA，miRNA）與癲癇的發(fā)生發(fā)展過程有重要關(guān)系，可通過調(diào)控其靶基因參與信號傳導(dǎo)通路，發(fā)揮著類似于癌基因或抑癌基因的作用，目前已發(fā)現(xiàn)多種miRNA與癲癇關(guān)系密切。生酮飲食（ketogenic diet，KD）是一種用來治療兒童癲癇的方法，其有效性和安全性已經(jīng)得到全世界的公認(rèn)，目前認(rèn)為KD治療癲癇的可能機(jī)制有KD影響腦組織的能量代謝和神經(jīng)遞質(zhì)以及KD具有抗氧化和抗凋亡作用。全面研究KD治療癲癇的miRNA調(diào)控機(jī)制將可能對研發(fā)新型抗癲癇藥物提供理論依據(jù)。

癲癇；微小RNA；生酮飲食

癲癇（epilepsy）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，臨床上主要應(yīng)用抗癲癇藥物、外科手術(shù)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)及生酮飲食（ketogenic diet，KD）等方法治療，并以前兩種為主。目前癲癇已成為危害我國公共健康的一個(gè)重要原因，而癲癇發(fā)生、發(fā)展的細(xì)胞學(xué)以及分子學(xué)機(jī)制尚未十分明確，因此，闡明癲癇發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，尋求新的分子治療靶點(diǎn)，進(jìn)行有效的干預(yù)阻斷策略，對提高癲癇患者的生存質(zhì)量具有重要意義。本文就癲癇與微小RNA（microRNA，miRNA）、KD之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 癲癇與miRNA

癲癇是由大腦神經(jīng)元超同步化異常放電引起的具有共同特征的中樞神經(jīng)功能失調(diào)，其臨床特點(diǎn)是刻板性、短暫性、反復(fù)性和突發(fā)性［1］。癲癇的人群年患病率約為7‰，嚴(yán)重危害人類健康和生活質(zhì)量，大多數(shù)癲癇患者的癲癇發(fā)作可以得到控制，約25%的患者發(fā)展成為難治性癲癇（refractory epilepsy），其中顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE）占60%～70%。有研究表明TLE的病理過程涉及神經(jīng)元壞死、膠質(zhì)細(xì)胞增生、離子通道改變及神經(jīng)炎性反應(yīng)等［2］，其病因復(fù)雜且受多因素影響［3-4］，與遺傳因素有一定的關(guān)系，幾種公認(rèn)的導(dǎo)致癲癇發(fā)生的基因包括LGI1、IL-1α、IL-1β、m GLuR1和m GLu R5等。癲癇發(fā)病機(jī)制主要與神經(jīng)元異常放電有關(guān)。除此之外，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、皮質(zhì)發(fā)育障礙、興奮性和抑制性受體功能紊亂、神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子和細(xì)胞炎性因子功能障礙也與癲癇發(fā)生有一定的關(guān)系。

MiRNA是一類近年來新發(fā)現(xiàn)的非編碼小RNA分子，廣泛存在于各種生物體內(nèi)，一般長約18～24個(gè)核苷酸序列，通常在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。成熟miRNA與靶mRNA通過完全或不完全堿基配對方式互補(bǔ)結(jié)合，降解靶mRNA或阻滯其轉(zhuǎn)錄后翻譯，在基因調(diào)控方面起到重要作用，可以影響細(xì)胞增殖、分化和凋亡。miRNA在腦組織中不僅表達(dá)豐富，并且具有明顯的表達(dá)時(shí)序性，近年來大量研究證實(shí)，miRNA與癲癇的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)。

MiRNA在神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)呈現(xiàn)高度的保守性、時(shí)序性和特異性。人和嚙齒類動物的腦組織中富含miRNA的表達(dá)，相對于其他器官而言，腦組織中的miRNA種類更多，表達(dá)水平也更高。Lorenzor等通過Northen雜交發(fā)現(xiàn)在小鼠腦中特有的7種miRNA，包括miR-9、-24a、-124b、-135、-153、-183和-219，其中除miR-183外，其余6種miRNA均可在成年人腦中表達(dá)，同樣具有高度的保守性、時(shí)序性和特異性，但人和老鼠胎腦的miRNA表達(dá)模式可能有所不同。miRNA不僅對發(fā)育早期胚胎干細(xì)胞存活和分化至關(guān)重要，而且在維持成熟神經(jīng)元存活并使其發(fā)揮功能方面也起到重要作用［5］。目前，圍繞癲癇與miRNA的研究已經(jīng)展開，并不斷深入。Nudelman等［6］報(bào)道了第一個(gè)與癲癇發(fā)作相關(guān)的miRNA，發(fā)現(xiàn)在海馬組織中miR-132的表達(dá)影響著神經(jīng)元樹突的功能和形態(tài)改變，在由毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）大鼠模型中前體miR-132及成熟miR-132均表達(dá)上調(diào)，而Shakede和Boldin則發(fā)現(xiàn)miR-132通過乙酰膽堿酯酶及NfκB信號通路發(fā)揮著抗炎作用。隨后Liu等［7］通過芯片對海人酸誘導(dǎo)癲癇大鼠模型的腦組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)共60種miRNA的表達(dá)存在差異，其中包括21種表達(dá)上調(diào)和39種表達(dá)下調(diào)，并且驗(yàn)證了表達(dá)下調(diào)的4種miRNA。Aronica等［8］發(fā)現(xiàn)在癲癇中miR-146a通過調(diào)節(jié)Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）的表達(dá)起到抗炎作用。在正常腦組織中，miR-146a在神經(jīng)元中的表達(dá)高于膠質(zhì)細(xì)胞，而在SE大鼠和癲癇患者的腦組織中，miR-146a海馬組織中呈高表達(dá)，并局限于神經(jīng)元細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，而非小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。同時(shí)，Iyer等［9］發(fā)現(xiàn)miR-146a表達(dá)增多是通過激活白細(xì)胞介素-1（IL-1）途徑，而激活腫瘤壞死因子α（TNFα）則不能提高miR-146a的表達(dá)。

目前已報(bào)道的癲癇病灶組織中高表達(dá)的miRNA包括：（1）miR-132：Nudelman等［6］發(fā)現(xiàn)在SE的大鼠海馬組織中CREB相關(guān)miRNA即miR-132呈高表達(dá)，其參與樹突的形成。（2）miR-146a：是一種調(diào)節(jié)TLR信號通路和細(xì)胞因子受體信號通路的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，Aronica等［8］發(fā)現(xiàn)它在神經(jīng)元中的表達(dá)量高于膠質(zhì)細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)TLR和各種細(xì)胞因子參與癲癇的發(fā)生，在SE的大鼠和患者中miR-146a都呈高表達(dá)狀態(tài)；Iyer等［9］的研究發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中IL-1β會明顯增加miR-146a的表達(dá)。Omran等［10］研究顯示在兒童顳葉內(nèi)側(cè)癲癇病變區(qū)IL-1β及miR-146a的表達(dá)升高。（3）Let-7b：Lehmann等［11］研究發(fā)現(xiàn)Let-7b能夠促進(jìn)TLR-7表達(dá)從而引起神經(jīng)元的壞死，參與癲癇的發(fā)生。（4）miR-34a：是一類P53相關(guān)的具有高度保守性的miRNA，Hu等［12］研究發(fā)現(xiàn)在壞死的神經(jīng)元細(xì)胞中，miR-34a表達(dá)明顯增加，其靶基因?yàn)榈蛲鲆种苹颍˙cl-2），而Sano等［13］實(shí)驗(yàn)中證實(shí)癲癇引起的神經(jīng)元中miR-34a的高表達(dá)會引起MAP3 K9蛋白表達(dá)量的下降。（5）miR-184：Mc Kiernan等［14］利用芯片技術(shù)篩查癲癇小鼠海馬組織中具有表達(dá)差異的miRNAs，發(fā)現(xiàn)在表達(dá)上調(diào)的miRNAs中，miR-184的高表達(dá)是最明顯的。（6）miR-134：是一種特異于表達(dá)在腦組織中的miRNA，在神經(jīng)元前體細(xì)胞的增殖、遷移和胚胎神經(jīng)元成熟等方面具有相對獨(dú)立的階段特異性調(diào)節(jié)作用，大量的研究均表明在癲癇的發(fā)生過程中，miR-134表達(dá)上調(diào)［15-18］。

2 癲癇與KD

KD是由Wilder于1921年提出的一種用來治療兒童癲癇的方法，其有效性和安全性已經(jīng)得到全世界的公認(rèn)［19］，但隨著新型抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）的不斷出現(xiàn)，加之KD對飲食要求過于嚴(yán)格而逐漸被摒棄。盡管幾十年來幾代AEDs被應(yīng)用到臨床，但仍有20%～30%癲癇患者的發(fā)作難以控制，因此近年來，由于在難治性癲癇治療中效果突出，KD再次得到人們的廣泛重視和應(yīng)用。目前，大量動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)KD及其代謝產(chǎn)物酮體對許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病均具有控制癥狀及防止疾病發(fā)展的作用。目前用于抗腫瘤酮食與抗癲癇酮食大致相同，常用的KD方案分為3種，這3種飲食產(chǎn)生酮體效果存在差別但臨床療效相似［20］。在治療癲癇方面，KD與AEDs、癲癇手術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)［21］：（1）KD不良反應(yīng)比AEDs少，并且大多可治療、逆轉(zhuǎn)；（2）KD對頑固性癲癇兒童的療效優(yōu)于AEDs；（3）盡管新型AEDs很多，但臨床醫(yī)生使用經(jīng)驗(yàn)有限；（4）外科手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)較大，有些患者的癲癇病灶不確定，尤其不適用于年齡較小的患兒；而KD如果沒有明確治療效果，可以隨時(shí)終止。

KD在治療癲癇中的應(yīng)用也備受關(guān)注，尤其對于難治性癲癇。嬰兒痙攣癥（West綜合征）是一種嚴(yán)重的、與年齡相關(guān)的全身性癲癇綜合征，約一半的患兒對AEDs治療效果差。Hong等［22］研究發(fā)現(xiàn)KD對于West綜合征的治療有一定療效，應(yīng)用KD治療半年后能改善約50%患兒的痙攣發(fā)作，如果堅(jiān)持KD治療1～2年，改善率可能提高至77%。此外，還有35%的患兒腦電圖有明顯好轉(zhuǎn)。因此，當(dāng)AEDs、糖皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素等治療無效的情況下，應(yīng)該考慮盡早使用KD治療。Kang等［23］對比了KD在West綜合征中長期使用（2年）和短期使用（8個(gè)月）的療效情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)短期使用KD治療在控制痙攣發(fā)作及緩解復(fù)發(fā)率方面與長期使用KD基本相同，而且短期使用KD對于患兒的生長發(fā)育沒有太多影響。所以盡管KD不是治療West綜合征的首選方案，但當(dāng)藥物治療無效時(shí)，可以考慮給予短期KD治療。SE是臨床上處理較為棘手的急癥之一，Nam等［19］研究發(fā)現(xiàn)KD能縮短SE發(fā)生的時(shí)間以及減少聯(lián)合AEDs應(yīng)用的數(shù)量，并提出如果用常規(guī)方法不能控制SE時(shí)可嘗試使用KD治療。熱性驚厥發(fā)作是一種臨床上較為常見的、由于發(fā)熱導(dǎo)致的原因不明的癇性發(fā)作，如果發(fā)熱不能及時(shí)控制，癇性發(fā)作會反復(fù)發(fā)生，不僅會進(jìn)展為耐藥性癲癇，而且可能產(chǎn)生非常嚴(yán)重的意識障礙及大腦功能嚴(yán)重?fù)p傷。Nabbout等［24］追蹤了9例應(yīng)用KD治療的熱性驚厥患兒的預(yù)后情況，共觀察12年，發(fā)現(xiàn)7例患兒在應(yīng)用KD治療平均4.8 d后癥狀明顯緩解，而其中1例在自行中斷KD治療后出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。

3 KD治療癲癇的可能機(jī)制

3.1 能量代謝作用 在癲癇發(fā)生的過程中存在不同程度的腦血流灌注下降、線粒體功能障礙和糖代謝障礙，此時(shí)酮體成為主要的能量來源，相對于糖代謝而言，酮體進(jìn)入三羧酸循環(huán)代謝產(chǎn)生能量速度較快［25］，消耗同等量氧氣時(shí)，酮體產(chǎn)生的能量更多。Bough等［26］的研究表明，KD能使大鼠的腦組織中能量代謝酶轉(zhuǎn)錄上調(diào)，并得到基因芯片技術(shù)的證實(shí)，42個(gè)線粒體蛋白中39個(gè)轉(zhuǎn)錄上調(diào)，同時(shí)電鏡下觀察可見大鼠海馬組織中線粒體數(shù)目增加46%，磷酸/肌酸比例上調(diào)，表明細(xì)胞能量增多。Noh等［27］的實(shí)驗(yàn)得到了同樣的結(jié)果，該實(shí)驗(yàn)中給予大鼠KD飲食1個(gè)月后，經(jīng)過cDNA微陣列芯片分析后發(fā)現(xiàn)線粒體ATP合成酶β、D亞單位及β亞單位前體顯著上調(diào)。

3.2 對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）是一種天然存在的非蛋白質(zhì)氨基酸，是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)介質(zhì)，約50%的中樞神經(jīng)突觸部位以GABA為遞質(zhì)，在人體大腦皮質(zhì)、海馬、丘腦、基底核和小腦中起重要作用。酮體經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A（Co A），大量的Co A堆積，會導(dǎo)致檸檬酸鹽合成反應(yīng)增多，草酰乙酸鹽消耗增加。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移（谷氨酸+草酰乙酸?天冬氨酸+2-氧-戊二酸）是雙向可逆反應(yīng)，草酰乙酸鹽的消耗導(dǎo)致天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶反應(yīng)下降，谷氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘於彼釡p少，而更多的用于GABA合成。Wang等［28］利用磁共振波譜分析技術(shù)證實(shí)部分應(yīng)用KD治療的兒童腦內(nèi)GABA水平明顯升高。Dahlin等［29］的研究顯示，接受KD治療的難治性癲癇患兒腦脊液中GABA水平較治療前明顯升高，療效良好組患兒腦脊液中GABA水平高于療效欠佳組。

3.3 其他可能的作用機(jī)制 還有研究表明KD可以提高谷胱甘肽過氧化物酶活性，起到抗氧化作用，通過參與抗癲癇作用從而保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)。此外，Hu等［30］研究發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)生后海馬神經(jīng)元的凋亡細(xì)胞明顯增加，推測癲癇的發(fā)生也可能與細(xì)胞凋亡有關(guān)，該作者認(rèn)為在應(yīng)激情況下酮體可以取代糖成為主要能源，增強(qiáng)應(yīng)激后的能量供給，穩(wěn)定線粒體膜電位，抑制線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換，阻止細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子等促凋亡因子的釋放，減少凋亡。同時(shí)，β-羥基丁酸（βHB）能夠抑制PC12細(xì)胞凋亡和caspase-3活性，發(fā)揮抗凋亡作用［31］。

總之，盡管KD治療癲癇的作用機(jī)制尚未完全明確，但大量的臨床研究已證實(shí)KD對各種難治性癲癇有療效，因此，積極探索KD的作用機(jī)制將有助于更好的發(fā)揮其抗癲癇作用。

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（本文編輯：鄒晨雙）

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2013-11-06）

10.3969/j.issn.1006-2963.2014.06.013

110004中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院：神經(jīng)功能科（張楠楠），實(shí)驗(yàn)研究中心（朱喜科）

朱喜科，Email：zhuxk@sj-hospital.org