兒童病毒性心肌炎診療進展

潘曉波，孫景輝，高 齊*

(1.南航吉林分公司醫(yī)院，吉林 長春130031；2.吉林大學第一醫(yī)院，長春 130021)

1 概述

病毒性心肌炎(VMC)是多種嗜心性病毒感染心肌后心肌細胞變性、壞死或間質炎性細胞浸潤、纖維滲出的過程，可伴有心包及心內膜炎性表現。臨床表現復雜多變，確診困難，治療缺乏特效措施，是兒童及青壯年猝死的主要原因之一[1]。

2 病原

目前通過動物實驗，人們普遍認為病毒性心肌炎是由病毒引發(fā)的自身免疫炎性反應。引起該病的病毒種類約20余種，直至上世紀90年代，人們普遍認為腸道病毒，尤其是柯薩奇B組病毒最為常見，而Bowles等人[2]對1988-2000年間死于心肌炎的624名病人尸檢顯示腺病毒檢出率最高，兒童尤甚。近幾年有研究利用PCR技術進行心肌活檢病毒學診斷,指出人類皰疹病毒6(HHV6)和細小病毒B19 ( PVB19) 是急性心肌炎最常見的病原體[3]，日本學者則在心肌炎患者血清中發(fā)現丙肝病毒及其抗體。最新研究表明[4]新型H1N1流感病毒亦可引發(fā)兒童病毒性心肌炎。

3 發(fā)病機理

目前通常認為心肌損傷分3個階段。第1階段為急性病毒感染階段(0～4天)，病毒導致心肌細胞溶解壞死[5]，并可進一步激活固有免疫反應，這一反應包括NK細胞，γ干擾素和NO。隨后，抗原提呈細胞吞噬病毒顆粒和心肌蛋白，移行至區(qū)域淋巴結。這一階段表現嚴重者可直接引起擴張性心肌病[6]，多數僅表現為病毒血癥，無明顯后遺癥；第2階段(4～14天)為免疫激活階段，大多情況下無明顯表現，疾病自限；某些心肌細胞成分(例如肌球蛋白、β-1受體)與病毒抗原存在相似性，免疫介導產生針對病毒和心肌細胞的抗體，免疫失衡致使病毒或炎性反應持續(xù)存在，導致炎癥性心肌病[7]，致使部分患兒進入第3階段(>14天)，最終心肌擴張、纖維化，表現為心力衰竭。長期隨訪顯示大約21%會發(fā)展為擴張型心肌病。與急性心肌炎相比(主要特征為左室大小正常，室壁厚度正常甚至可因水腫而增加)，炎癥性心肌病主要特征為心肌細胞炎癥反應持續(xù)存在，伴有左室擴張、室壁變薄、射血分數降低。

研究認為[8]參與免疫級聯反應的細胞有NK細胞、T細胞和單核巨噬細胞，三者扮演角色不同：NK細胞限制病毒復制，因而多被認為可保護心??；單核巨噬細胞則可產生大量細胞因子，是免疫反應發(fā)生和維持的主要介質，但具體利弊各家說法不一；T細胞則多發(fā)現通過細胞毒性作用介導心肌損傷[2]。炎性細胞及細胞因子不僅直接損傷心肌[9-11]，亦可通過引起MMP(基質金屬蛋白酶)與TIPMs(基質金屬蛋白酶組織抑制劑)失衡(前者上調，后者下調)，這一失衡至少部分由TNF-α介導，導致左室擴張和心臟功能失調。有研究顯示uPA( 尿激酶型纖維蛋白溶解酶原激活劑 )及MMP表達缺失減輕了柯薩奇B3 CVB3 感染后的心肌炎性反應，起到保護作用[6]。已證實[12]多種病毒可誘導細胞凋亡,但通路各異,如Fas/Fas配體、腫瘤壞死因子受體、Bcl- 2家族、Caspase家族等。細胞凋亡也可能為擴張型心肌病的機制之一。病毒感染十分普遍，但表現出心肌損傷的患兒僅為少數，這提示遺傳易感性在疾病發(fā)生中占重要地位，有研究進一步印證這一猜測[13]：肌營養(yǎng)不良突變在柯薩奇B組病毒感染后誘發(fā)的心肌炎及心衰中起重要作用。

研究顯示[14]細小病毒感染后心內膜活檢按達拉斯標準為陰性，這些樣本特點是淋巴細胞輕度浸潤(< 10 cells/mm2)，巨噬細胞浸潤為主。這提示不同病毒感染可能針對心肌損傷有不同病理機制。

關于病毒性心肌炎導致心衰這一現象仍有兩個問題不能解釋：1、暴發(fā)性心肌炎(需要血流動力學支持)可在幾天之內迅速恢復且預后較其它類型好。有推測說暴發(fā)性炎性反應在清除病毒過程中導致暫時性暈厥和心功能障礙，這些病人可能不會進入病毒損傷介導自身免疫反應這一階段；而亞急性/急性患者病毒持續(xù)存在，不充分的炎性反應使得患者心臟更易受到慢性自身免疫炎性反應的損傷。2、病毒感染人群中90%不會有心肌受累，僅有小部分出現心肌受累表現。心肌炎的確切發(fā)生率不確切，可能與既往診斷方法不敏感有關，這可能導致該病發(fā)生率被低估。研究稱[15]在病毒性心肌炎/擴張型心肌病患者中，心肌特異性和病毒特異性IgG抗體可能作為區(qū)分高?；颊叩纳飿擞浳?。未來研究重點應為發(fā)現潛在的遺傳易感基因及其相應的免疫反應，以便解釋為何有些人在病毒感染后易出現心肌受累表現，有些人自發(fā)發(fā)展為擴張型心肌病。

4 診斷

在擬診VCM之前,應首先排除β-受體功能亢進癥、甲狀腺功能亢進癥、二尖瓣脫垂綜合征及影響心肌的其他疾病如風濕性心肌炎、中毒性心肌炎、冠心病、結締組織病、代謝性疾病及克山病等。VCM的臨床表現和多項輔助檢查缺乏特異性，故診斷相對困難。對一個疑似心肌炎的患兒，首先應對其進行全面評估。

4.1病史

患兒多在發(fā)病前2周左右有上呼吸道(更為常見)或腸道感染史，但有些患兒可無任何病史。

4.2臨床表現

兒童病毒性心肌炎表現差異很大，輕者無癥狀，重者可表現為心源性休克乃至猝死。具體表現隨年齡而變[16]，小嬰兒表現更不典型，可為發(fā)熱、氣促、精神萎靡、喂養(yǎng)費力、嘔吐，提示病情較重的表現有呼吸困難、病理性黃疸、出汗；兒童更多有不典型的呼吸道或消化道不適，心臟癥狀可能在隨后的幾天甚至幾周后才出現，一般表現為疲乏、長嘆氣、呼吸困難、胸痛、心悸和心前區(qū)不適等。隨患兒年齡增大，表現也更加接近成人的心肌缺血征。有報道稱細小病毒B19引起的兒童病毒性心肌炎心臟癥狀(胸痛等)更多見。心動過速、心律不齊、早搏等心律失常最常見，對心肌炎診斷有提示作用，但特異性有限。由于臨床表現不具有典型性，兒童心肌炎誤診、漏診率很高。值得一提的是兒童暴發(fā)性心肌炎，起病急，心臟癥狀重，病死率高。在此類患兒中，傳導阻滯、室性心動過速、左室收縮功能下降等表現更為常見，心衰表現明顯，有些患兒可因傳導阻滯而需安裝臨時起搏器。與其他心肌炎患兒不同的是這部分患兒通常無左室擴張，病理活檢顯示心臟炎性浸潤較其他患兒更重。雖然表現重，但存活者遠期預后較普通患兒為佳。

4.3實驗室檢查

4.3.1 非特異性感染標志 急性感染期患兒紅細胞沉降率、C反應蛋白、淋巴細胞計數等炎性反應標志物可有上升，但不具有特異性。病程4～6周，IgG滴度上升4倍提示急性感染[12]，IgM的上升特異性更強，近年[17]多用多肽代替CVB以檢測患者病毒抗體，既可避免應用活病毒,又能早期特異性作出病原學診斷。病毒抗體滴度上升僅能說明病毒感染，無法確認存在活動性心肌炎。

4.3.2 心肌酶 CK、LDH均存在于多種組織中，其中CK-MB、LDH1、LDH2、α-HBDH主要來源于心肌。CK-MB在心肌受損3小時即可于血清中出現,下降速度快,持續(xù)時間短,是心肌受損的早期診斷指標。以往多認為CK與LDH特異性較差，現有研究發(fā)現[18]運動后的健康兒童CK和LDH大多數升高,但CK-MB/ CK、α-HBDH/ LDH的比值并未升高，說明CK-MB/CK和α-HBDH/ LDH可以作為兒童不受年齡、運動因素影響的指標。

4.3.3 心肌損傷標志物國 內外研究認為血清肌鈣蛋白( cTnT、cTnI) 是高敏感性、高特異性的心肌損傷指標,一般發(fā)病后2～4 h開始升高,維持2～3周降至正常,少數可持續(xù)2～3個月。cTnI持續(xù)升高的患兒好轉慢、病程長。有研究認為[19]肌鈣蛋白在心肌受損6小時內其檢出率較低。將心肌酶與心肌損傷標志物聯合應用可提高敏感性及特異性。

4.3.4 心肌自身抗體(AHA) AHA是心臟疾患時產生的自身抗體,VMC和DCM患者血清可檢出AHA,陽性率為50%～70%且顯著高于其他心臟疾患。其中研究較多的是抗肌球蛋白抗體，可能在心肌損傷中扮演重要角色，對預后亦有價值。目前研究熱點正集中在心肌自身抗體陽性的患兒能否從免疫抑制/免疫調節(jié)療法中獲益。

4.4器械檢查

4.4.1 心電圖/動態(tài)心電圖 急性心肌炎的患兒可有傳導阻滯、類心梗/心包炎心電圖、QT間期延長及廣泛ST-T改變等。動態(tài)心電圖可更多顯示早搏、異位心動過速、竇性心律失常等改變。雖不具有特異性[20]，但出現Q波、QRS波群增寬及新發(fā)左束支傳導阻滯均提示患兒預后差。

4.4.2 超聲心動圖 超聲心動圖在心肌炎診斷中的地位十分重要，可用于評估左室功能及排除引起心衰的其他病因。典型表現為全心運動幅度減低，伴/不伴有心包積液。部分患兒可出現類似心梗的節(jié)段性室壁活動異常。Felker等人[19]發(fā)現通過超聲心動圖可鑒別暴發(fā)性心肌炎和急性心肌炎：二者心功能均下降，但前者室間隔增厚，左室內徑正常；后者多表現為心室擴大。沙紅等[21]通過30例病毒性心肌炎病例用超聲心動圖背向散射積分檢查,發(fā)現室壁運動異常的節(jié)段組織聲學密度(AD)異常,A值顯著升高,認為此技術對病毒性心肌炎有診斷價值。

4.4.3 心臟磁共振檢查(CMR) CMR較超聲心動圖檢查更敏感，可發(fā)現較小病變，其更大優(yōu)勢在于可探查心肌炎的標志性改變——心肌細胞及其間質水腫、毛細血管充血、滲出，細胞壞死及纖維化。CMR還可鑒別心梗與心肌炎：前者細胞浸潤多累計心內膜下心肌，而后者多見于心肌中層。CMR對心肌活檢定位亦有幫助。

4.4.4锝-甲氧基異丁基異腈(99Tcm-MIBI)心肌灌注斷層顯像該方法在VMC病灶定位診斷可靠性高,且能清晰、直觀地顯示心肌的血流灌注情況及心肌受損部位和程度,因而可作為VMC的重要輔助檢查手段[22]。心肌灌注顯像只顯示左心室壁,而右心室或心房病變無法探查,此為不足之處。

5 心臟活檢

VMC診斷的金標準是心內膜心肌活檢(EMB)符合Dallas標準。EMB對早期診斷敏感性高，但為有創(chuàng)檢查，并發(fā)癥多，患兒及其家屬認同困難，且EMB對局灶病變敏感性差，實際應用中陽性率較低。免疫組織化學染色能準確地確認淋巴細胞浸潤的特征,對主要組織相容性復合體(MHC)抗原進行定量分析。心肌細胞特異性MHC表達已列為診斷癥性心肌疾病的重要標準。新的分子技術如PCR和原位雜交的引入使得更多與VMC相關的病毒被發(fā)現。

6 分型

兒童病毒性心肌炎分型國內尚未提出統(tǒng)一標準，目前多參照1991年美國Lieberman根據臨床表現和心內膜心肌活檢組織學改變,參照病毒性肝炎的分型方法提出的VMC臨床病理分型法，分為暴發(fā)性、急性、慢性活動性和慢性持續(xù)性4種類型。

6.1暴發(fā)性VMC

特點有：①起病急；②進展快，短期內出現嚴重的血流動力學障礙；③急性期心肌活檢顯示廣泛浸潤的炎癥細胞和心肌多灶性壞死；④免疫抑制治療僅緩解癥狀，不能改變病程；⑤1個月完全恢復或猝死(少數)，組織學改變可完全消失。由于起病急驟且多以心外癥狀為首發(fā)表現，暴發(fā)性心肌炎診斷需綜合分析。杜軍保等[23]認為對于病情進展迅速、數小時或1～2天內出現心功能不全或心源性休克患兒，排除其他原因后均應診斷為暴發(fā)性VCM。對于此類患者，對癥治療最為關鍵，如藥物作用不佳，則可用機械支持裝置幫助患者渡過危險期。其他方法包括應用丙種球蛋白、糖皮質激素、抗病毒治療等，療效尚無定論。如能渡過危險期，預后通常較好。

6.2急性VMC

此類患者占多數。多以上呼吸道或消化道癥狀為首發(fā)表現，心功能下降表現逐漸出現且程度不重,心肌活檢早期顯示Dallas病理診斷標準中的急性活動性或臨界性VMC改變,3個月之后可逐漸消散，無纖維化。部分病例對免疫抑制治療反應較好，多數完全康復，預后好；少數治療無反應者病情繼續(xù)進展,可惡化或轉為終末期DCM。

6.3慢性活動性VMC

起病隱襲， 以慢性心功能不全為主要表現,有反復性、發(fā)作性、進行性加重的特點。心肌活檢早期顯示活動性VMC改變,損傷進行性存在，表現為炎癥細胞浸潤(1年以上)、巨細胞增多、心肌肥大及廣泛纖維化，免疫抑制劑治療通常無效。預后差,多轉為終末期DCM。

6.4慢性持續(xù)性VMC

起病隱襲，表現較輕，心功能多正常，心內膜心肌活檢顯示持續(xù)性(1年以上)輕微炎性浸潤,可有灶性心肌細胞壞死,無纖維化，免疫抑制劑治療無效，預后較好。

7 分期[23]

根據病情變化和病程長短，病毒性心肌炎可分為四期。①急性期：新近發(fā)病，臨床表現及檢查結果多變，病程多在6個月以內。②恢復期：癥狀及檢查結果均有好轉，但尚未痊愈，病程一般在6個月以上。③慢性期：部分病人臨床癥狀、客觀檢查呈反復變化或遷延不愈，病程多在1年以上。④后遺癥期：患心肌炎時間已久，臨床已無明顯癥狀，心電圖持續(xù)表現異常。

8 診斷標準[23]

8.1臨床診斷標準

①心功能不全、心源性休克或心臟綜合征。②心臟擴大(X線、超聲心動圖檢查具有表現之一)。③心電圖改變：以R波為主的2個或2個以上主要導聯(Ⅰ，Ⅱ，aVF,V5)的ST-T改變持續(xù)4天以上伴動態(tài)變化，竇房、房室傳導阻滯，完全右或左束支傳導阻滯，成聯律、多型、多源、成對或并行早搏，非房室結及房室折反引起的導位性心動過速，低電壓(新生兒除外)及異常Q波。④CK-MB升高或心肌肌鈣蛋白(cTnI或cTnT)陽性。

8.2病原學診斷標準

①確認指標：自心內膜、心肌、心包(活檢、尸檢)或心包穿刺液中分離到病毒；或用病毒核酸探針查到病毒核酸；或特異性病毒抗體陽性。②參考依據：自糞便、咽拭子或血液中分離到病毒，且恢復期血清同型抗體滴度較第1份血清升高或降低4倍以上；病程早期血中特異性IgM抗體陽性；用病毒核酸探針自患兒血中查到病毒核酸。

8.3綜合標準

如具備臨床診斷依據2項，可臨床診斷。發(fā)病同時或發(fā)病前1～3周有病毒感染的證據支持診斷。①同時具備病原學確診依據之一者，可確診為病毒性心肌炎； ②具備病原學參考依據之一者，可臨床診斷為病毒性心肌炎； ③凡不具備確診依據，應給予必要的治療或隨診，根據病情變化，確診或除外心肌炎； ④應除外風濕性心肌炎、中毒性心肌炎、先天性心臟病、結締組織病以及代謝性疾病的心肌損害、甲狀腺功能亢進癥、原發(fā)性心肌病、原發(fā)性心內膜彈力纖維增生癥、先天性房室傳導阻滯、心臟自主神經功能異常、β受體功能亢進及藥物引起的心電圖改變。

9 治療

9.1支持治療

支持治療[24]兒童病毒性心肌炎的治療基礎，患兒應注意營養(yǎng)，診斷后立即完全臥床休息3個月，以后漸恢復活動，提前活動可致病情反復。如患兒出現心衰表現則采取標準心衰治療方案：利尿劑、ACEI、β受體阻滯劑和強心劑(動物模型中地高辛可增加炎性因子表達，故應慎用)；重癥及暴發(fā)性心肌炎的急性期出現難治性血流動力學損害,則應采取機械輔助措施，包括主動脈內氣囊反搏、體外膜肺、心室輔助裝置等；嚴重傳導阻滯患兒應安裝臨時起搏器；針對心律失常，如無明顯癥狀則不主張抗心律失常治療，影響患者的生活質量或工作能力和/或存在潛在的直接危及生命的心律失常時才是應用抗心律失常藥物治療的適應證。支持治療應持續(xù)到癥狀、體征及檢查(ECG、UCG、X線)完全恢復正常，運動試驗陰性，痊愈前后應始終注意防止感染及過度疲勞。

9.2免疫調節(jié)治療

9.2.1 靜脈注射免疫球蛋白(IVIG) IVIG是美國兒童VCM的最常用藥物[25]，且患兒病情越重，應用越普遍。IVIG的爭議性很大，支持及否定的臨床試驗都有很多。IVIG改善預后的可能機制為中和病原體和自身抗體以加強病毒的清除、抑制免疫反應；抑制T細胞和自身抗體介導的組織損傷；促進破壞性炎癥細胞因子的清除；減輕細胞的氧化應激反應[26]。

9.2.2 糖皮質激素和免疫抑制劑 有關糖皮質激素、硫唑嘌呤及環(huán)孢素A等免疫抑制劑治療病毒性心肌炎的療效目前存在一定爭議。目前傾向認為[24]在暴發(fā)型心肌炎合并心源性休克時,或急性期出現的Ⅲ度房室傳導阻滯,早期靜脈應用激素，病情可能迅速好轉。Brunetti等[27]提出,有免疫機制參與病毒性心肌炎發(fā)病機制的患兒方能從免疫抑制治療中受益；而缺乏免疫介導細胞損傷證據者如采用此療法可削弱免疫力，加速病毒復制，使病情惡化。

9.2.3 免疫調節(jié)劑 免疫調節(jié)劑包括IL-2、抗IL-2單克隆抗體、腫瘤壞死因子、特異性免疫球蛋白和針對輔助性、細胞毒性和抑制性T細胞的單克隆抗體及左旋咪唑等,在動物實驗中顯示可減少心肌淋巴細胞浸潤及炎性反應 但在臨床的應用效果還有待于進一步驗證[28]。

9.3非甾體類抗炎藥物(NSAIDS)

NSAIDS的使用限于動物實驗，缺乏臨床依據，幾個動物試驗分析顯示在心肌炎的任何階段使用NSAIDS均無改善，與安慰劑相比甚至可加重炎性反應、細胞壞死及病死率[29]，表明兒童VCM治療應避免使用NSAIDS。

9.4抗病毒治療及抗生素的應用

早期的抗病毒治療可減少心肌損傷，阻斷其后的級聯反應。由于病毒感染具有自限性，故后期抗病毒治療無明顯意義。干擾素在病毒感染后釋放，是一類具有高活性、多功能的誘生蛋白,其中α-干擾素具有廣譜抗病毒及免疫調節(jié)能力。其他抗病毒藥物有：①普來可那立：可抑制微小RNA病毒復制，包括腸病毒、鼻病毒。國外多用于腸道病毒致心肌炎的治療。②阿昔洛韋：選擇性干擾病毒DNA聚合酶的作用,對細胞的DNA聚合酶影響較小。報道可用于EB病毒和水痘病毒心肌炎的治療，對腸道病毒心肌炎的效果較差。③伐昔洛韋：用于巨細胞病毒性心肌炎的治療。<2歲禁用，<16歲慎用。④更昔洛韋：用于巨細胞病毒感染。⑤利巴韋林：廣譜抗病毒藥，可用于單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、腺病毒感染。大劑量應用可致心臟損傷，兒童應用致畸風險大，故臨床極少使用。⑥嗎啉胍和金剛烷胺：用于流感病毒導致心肌炎的治療。

VCM患兒易繼發(fā)細菌感染，抗生素可用于有細菌感染證據者，不主張常規(guī)預防性使用。

9.5營養(yǎng)心肌及能量代謝治療

目前臨床上常用的促進心肌能量代謝藥物較為常用的有曲美世嗪，左卡尼汀，果糖和磷酸肌酸。而磷酸肌酸作為人體自有活性物質，特別是酶促工藝生產的磷酸肌酸，由于其生產過程完全模擬了人體內磷酸肌酸的合成過程，與人體更具親和性和安全性，供能一步到位，保護心肌。

9.6抗氧化治療

有抗氧化作用的藥物很多,包括維生素C、輔酶Q10、輔酶A、維生素E、巰甲丙脯酸、卡維地洛、黃芪、二磷酸果糖、硫酸鋅等。大劑量維生素C的療效最為肯定且毒副作用輕?？ňS地洛除的抗氧化作用較維生素E強10倍。動物試驗發(fā)現卡維地洛能顯著提高SOD,降低OFR，在兒童VCM治療中擁有廣闊前景。

9.7中醫(yī)中藥治療

祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥認為[30]VCM由感受風熱或濕熱邪毒所致為本虛標實之病，正氣不足，尤以心肺陰虛為主，治療宜分期論治。急性期以清熱解毒驅邪外出為主，中后期重在解毒，后遺期應活血通絡，益氣養(yǎng)陰當貫穿始終。主要的單藥有：①黃芪：目前應用最多?？梢种撇《痉敝场⒄{節(jié)免疫力；②苦參：可抑制細胞內病毒合成；③高山紅景天：可進入細胞抑制病毒復制，但對病毒無直接殺滅作用。此外，板藍根、大蒜多糖C等也表現出抑制病毒繁殖、保護心肌細胞的作用。中醫(yī)藥的局限性在于切實可靠的臨床證據較少，但作為西醫(yī)的輔助手段則擁有廣闊前景。

10 總結

兒童病毒性心肌炎明確診斷困難，易與兒童其他常見病混淆，且目前尚缺乏具有高水平證據的治療措施和有效的疫苗預防，故今后仍將是臨床醫(yī)生的巨大挑戰(zhàn)。目前在病毒性心肌炎共同推薦的治療原則只有吸氧、臥床休息和避免體力活動，疾病的機制、敏感特異且方便可行的診斷方法和大規(guī)模的臨床治療試驗仍將是今后努力的方向。

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