利比里亞綏德魯維和任務(wù)區(qū)惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)雙氫青篙素哌喹片的抗藥性觀察

孫遜 安亮恩 左卉川

(解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院呼吸科，*燒傷科 ，**干部病房，河北石家莊 050082)

青蒿素類藥物是目前世界上治療惡性瘧原蟲(chóng)最有效的藥物,但是近年青蒿素耐藥不斷有報(bào)道。因此，青蒿素類藥物的合理應(yīng)用顯得十分重要。WHO于2006年在《瘧疾治療指南》中指出，應(yīng)停止青蒿素單方制劑的生產(chǎn)和銷(xiāo)售，必須應(yīng)用以青蒿素類藥物為基礎(chǔ)的復(fù)方制劑治療，以延緩青蒿素類藥物的抗藥性。本研究對(duì)近年來(lái)中國(guó)第13批駐利比里亞綏德魯維和二級(jí)醫(yī)院收治的69例惡性瘧患者的診治情況進(jìn)行分析，以探討該地區(qū)惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素類藥物的耐藥情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月—2012年11月中國(guó)第13批駐利比里亞綏德魯維和二級(jí)醫(yī)院收治的惡性瘧患者69例，年齡21～48歲，平均年齡30歲；門(mén)診患者64例，住院患者5例；男性61例，女性8例；來(lái)自利比里亞35例、巴基斯坦16例、印度7例、中國(guó)6例、加納2例、斐濟(jì)2例、肯尼亞1例。

1.2 瘧原蟲(chóng)檢測(cè)方法 采用美國(guó)IMI公司生產(chǎn)的試劑卡Binax NOW做快速瘧原蟲(chóng)檢測(cè)(rapid diagnostic test，RDT)；所有患者均在初診1～3 d內(nèi)行單次或多次RDT?；颊叻幥熬泻?薄血涂片鏡檢，觀察有無(wú)瘧原蟲(chóng)環(huán)狀體/滋養(yǎng)體。

1.3 治療 采用重慶華立巖康制藥有限公司生產(chǎn)的雙氫青蒿素哌喹片(商品名：科泰復(fù),每片含雙氫青蒿素40 mg、磷酸哌喹320 mg)治療，首次劑量2片，6～8、24、32 h各服2片，一個(gè)療程總劑量8片?；颊呔驮\時(shí)行血常規(guī)檢查，若有發(fā)熱、腹瀉、黃疸、咳嗽等癥狀，即做便常規(guī)、肝功能、胸X線片等檢查，并采取對(duì)癥治療。服用雙氫青蒿素哌喹片48 h后復(fù)查RDT陽(yáng)性且鏡檢仍可見(jiàn)紅細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀體者，則給予改口服復(fù)方磷酸萘酚喹片(云南省昆明制藥集團(tuán)公司生產(chǎn)，總量含磷酸萘酚喹400 mg、青蒿素1000 mg)，一次口服8片(每片含青蒿素0.125 g，磷酸萘酚喹堿基50 mg)。

1.4 惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)雙氫青蒿素哌喹片耐藥性的評(píng)價(jià) 雙氫青蒿素哌喹片首劑服用48 h后復(fù)查RDT并鏡檢血涂片，觀察有無(wú)環(huán)狀體/滋養(yǎng)體，以此初步評(píng)判瘧原蟲(chóng)對(duì)雙氫青蒿素哌喹片的敏感性，并作為患者是否適合繼續(xù)應(yīng)用雙氫青蒿素哌喹片的初步依據(jù)。

2 結(jié) 果

69例患者在初診1～3 d時(shí)RDT檢測(cè)均為陽(yáng)性，發(fā)熱超過(guò)48 h者首診RDT檢測(cè)均為陽(yáng)性；服藥前厚/薄血涂片鏡檢顯示，38例可見(jiàn)紅細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀體和(或)滋養(yǎng)體。服用雙氫青蒿素哌喹片48 h后復(fù)查，RDT陰性59例，陽(yáng)性10例，轉(zhuǎn)陰率85.5％(59/69)。10例RDT陽(yáng)性者中2例鏡檢仍可見(jiàn)紅細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀體，此2例均改為口服復(fù)方磷酸萘酚喹片治療，一次口服8片，2 d后2例鏡檢均未見(jiàn)瘧原蟲(chóng)環(huán)狀體，故判斷瘧原蟲(chóng)對(duì)雙氫青蒿素哌喹片的耐藥率為2.9％(2/69)；其余8例RDT陽(yáng)性但鏡檢未見(jiàn)環(huán)狀體和(或)滋養(yǎng)體者未再服藥，每日復(fù)查，多數(shù)患者RDT均在3 d內(nèi)轉(zhuǎn)陰，僅1例在8 d后轉(zhuǎn)陰。5例患者發(fā)熱超過(guò)3 d(包括上述2例服用復(fù)方磷酸萘酚喹者)，其中2例就診時(shí)已并發(fā)呼吸道感染，治療5 d后體溫均恢復(fù)正常。

3 討 論

青蒿素類藥物是1971年首次由中國(guó)藥學(xué)工作者從菊科植物黃花蒿葉中提取分離取得的，是目前世界上治療腦型瘧和抗氯喹惡性瘧最有效的藥物，青蒿素及其衍生物的抗瘧作用具有迅速、高效、低毒且與多數(shù)抗瘧藥無(wú)交叉抗性等特點(diǎn)[1]。但是，近年來(lái)也有關(guān)于惡性瘧對(duì)青蒿素耐藥的報(bào)告[2-3]。

本研究對(duì)69例惡性瘧患者采用雙氫青蒿素哌喹片進(jìn)行治療，由于條件所限，無(wú)法對(duì)抗瘧藥行體外試驗(yàn)以及WHO標(biāo)準(zhǔn)化的7 d和4周法體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，而僅通過(guò)顯微鏡下觀察紅細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲(chóng)的滋養(yǎng)體和環(huán)狀體，作為判斷瘧原蟲(chóng)是否產(chǎn)生耐藥性的依據(jù)。在惡性瘧發(fā)作時(shí)采血，鏡下僅見(jiàn)環(huán)狀體；發(fā)作數(shù)小時(shí)后，因晚期滋養(yǎng)體寄生的紅細(xì)胞滯留在皮下脂肪和內(nèi)臟微血管中，故外周血也不易檢出。因此，本研究采用經(jīng)肘靜脈采血。本組病例初診時(shí)RDT檢測(cè)結(jié)果均為陽(yáng)性，但僅有55.1％(38/69)鏡下可見(jiàn)環(huán)狀體/滋養(yǎng)體。惡性瘧患者口服雙氫青蒿素哌喹片48 h后，不耐藥的瘧原蟲(chóng)均被殺死，蟲(chóng)體消失或蟲(chóng)體寄生的紅細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬，故鏡下在紅細(xì)胞內(nèi)無(wú)環(huán)狀體及大滋養(yǎng)體；若紅細(xì)胞內(nèi)仍有環(huán)狀體紅內(nèi)期早期形態(tài)瘧原蟲(chóng)，則瘧原蟲(chóng)可能對(duì)雙氫青蒿素哌喹片產(chǎn)生耐藥，應(yīng)換藥治療或延長(zhǎng)療程。本組患者服藥一個(gè)療程結(jié)束48 h后僅2.9％(2/69)患者可見(jiàn)紅細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀體即瘧原蟲(chóng)對(duì)雙氫青蒿素哌喹片產(chǎn)生耐藥性。由于本研究中的患者均為聯(lián)合國(guó)工作人員，幾乎無(wú)誘使當(dāng)?shù)丿懺x(chóng)對(duì)該藥產(chǎn)生耐藥性的可能，所以雙氫青蒿素哌喹片可繼續(xù)在任務(wù)區(qū)使用。

WHO推薦用RDT快速診斷瘧疾，我院采用的Binax NOW試劑卡共有C(對(duì)照)、T1、T2 3個(gè)條帶，在C顯色的情況下，T1單獨(dú)顯色為惡性瘧單獨(dú)感染，該條帶以惡性瘧原蟲(chóng)所分泌的組氨酸蛋白Ⅱ(HRP-Ⅱ)為檢測(cè)目標(biāo)；T2單獨(dú)顯色為3日瘧、間日瘧或卵形瘧單獨(dú)或混合感染，該條帶以3種瘧原蟲(chóng)共同分泌的盤(pán)狀抗原為檢測(cè)目標(biāo)；T1和T2均顯色，則為惡性瘧和其余3種瘧疾部分或全部混合感染。本組69例均有T1顯色，絕大多數(shù)為T(mén)1單獨(dú)顯色。Binax NOW試劑卡的缺點(diǎn)是不能區(qū)分活體和死體抗原，若瘧原蟲(chóng)密度高，則盡管蟲(chóng)體已死，檢測(cè)結(jié)果仍會(huì)持續(xù)一段時(shí)間陽(yáng)性，這使RDT不能作為判斷抗藥性的指標(biāo)。如何簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確地在體檢測(cè)惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素類藥物的抗藥性，尚有待進(jìn)一步研究。

[1]李雪平,楊亞明.惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素類藥物抗藥性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué),2008,8(12):2250-2253.

[2]楊滄江.1例惡性瘧對(duì)蒿甲醚抗性報(bào)道[J].實(shí)用寄生蟲(chóng)病雜志,2000,8(3):101.

[3]蘇林光,王英,賈杰.抗蒿甲醚惡性瘧2例[J].中國(guó)寄生蟲(chóng)病防治雜志,2001,14(1):66.