2013年惡性腫瘤研究進(jìn)展

趙貴英，張樹庸

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2013年惡性腫瘤研究進(jìn)展

趙貴英，張樹庸

100050 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所（趙貴英）；100012 北京實(shí)驗(yàn)動物研究中心（張樹庸）

當(dāng)今，世界各國對惡性腫瘤的研究都高度重視，隨著分子生物學(xué)研究的快速發(fā)展，惡性腫瘤研究的新理論、新方法、新成果日新月異、層出不窮。筆者僅就 2013 年癌癥的免疫療法、基礎(chǔ)研究、臨床研究、藥物開發(fā)等方面的研究加以總結(jié)，供讀者參考。

1 癌癥免疫療法

癌癥免疫療法被美國《科學(xué)》雜志評為 2013 年十大科學(xué)突破的榜首。從事癌癥研究的科學(xué)家們經(jīng)過多年研究，從癌癥免疫治療的臨床試驗(yàn)中獲得鼓舞人心的結(jié)果，使科學(xué)家們充分認(rèn)識到癌癥免疫療法蘊(yùn)藏著巨大的潛力。傳統(tǒng)的癌癥治療是針對腫瘤，而癌癥免疫療法的靶標(biāo)是針對身體內(nèi)部的免疫系統(tǒng)，是用人的 T 細(xì)胞或其他免疫系統(tǒng)來殺死癌細(xì)胞。所以從 2013 年起，癌癥的治療可能會不斷發(fā)生變化[1]。

英國在這方面工作進(jìn)行得最早，例如 Immunocore 公司已經(jīng)開展二十多年的研究，他們研究工作之一即細(xì)胞免疫。T 細(xì)胞是細(xì)胞免疫的主要細(xì)胞。細(xì)胞免疫的基本思路是：T 細(xì)胞受到抗原刺激后，增殖、分化、轉(zhuǎn)化為致敏 T 細(xì)胞（也叫效應(yīng) T 細(xì)胞），當(dāng)相同抗原再次進(jìn)入抗體的細(xì)胞時(shí)，致敏 T 細(xì)胞會協(xié)同其釋放的細(xì)胞因子來對付抗原?；谶@一思路，設(shè)計(jì)出了一些小的蛋白分子—— ImmTACs，這些小蛋白分子好似雙面膠，它們的一面會非常緊密具有針對性地貼到癌細(xì)胞上，對健康細(xì)胞不能識別。而另一面會緊貼T 細(xì)胞，以此來殺死癌細(xì)胞，這一工作的突破點(diǎn)在于能將癌細(xì)胞和正常細(xì)胞區(qū)別開來。

施貴寶公司的科研人員基于人體免疫系統(tǒng)研制出一種全人源單克隆抗體，名為易普利姆瑪（ipilimumab），能識別出 T 細(xì)胞上一個(gè)名為 CTLA-4 的分子，并能夠和它結(jié)合，因?yàn)?CTLA-4 分子會阻止 T 細(xì)胞激增，而易普利姆瑪能鎖住 CTLA-4 分子，這樣 T 細(xì)胞數(shù)量就會激增，并有效地殺死癌細(xì)胞。

美國科研人員通過動物實(shí)驗(yàn)，利用一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)來調(diào)節(jié)關(guān)鍵免疫細(xì)胞從而能安全控制腫瘤生長。研究人員指出，該研究證明了用藥物來調(diào)節(jié)特殊的免疫細(xì)胞，使機(jī)體免疫功能控制腫瘤生長是可能的，據(jù)此，有望為癌癥免疫療法開發(fā)出新藥。人們已知 Treg（T-regulatory）具有抑制免疫反應(yīng)的功能，研究顯示，抑制酶 p300 能影響另一種名為 Fox3 的蛋白質(zhì)的功能，這種蛋白在控制 Tregs 的生物性能方面起著重要作用。他們發(fā)現(xiàn)，如果刪除小鼠體內(nèi)表達(dá) p300 的基因，就能安全地減弱 Tregs 的功能，限制腫瘤生長。而且，用一種能抑制 p300 的藥物在正常小鼠身上也能影響 p300 和 Tregs 功能，與刪除基因的功能相同。研究人員指出，新研究在動物身上進(jìn)行，尚未準(zhǔn)備好人類臨床測試。這一成果推進(jìn)了癌癥免疫療法，有望轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。他們還將對 p300 在免疫療法中的作用做進(jìn)一步研究，研究論文發(fā)表在《自然-醫(yī)學(xué)》上[2]。

法國研究人員在治療動物癌癥的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，一種被稱作嗜中性粒細(xì)胞的免疫細(xì)胞在癌癥免疫治療過程中起重要作用。研究人員在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，嗜中性粒細(xì)胞單獨(dú)作用即可達(dá)到癌癥免疫療法的治療效果。注射治療抗體后，嗜中性粒細(xì)胞與抗體接觸并被激活，而后獲得殺死腫瘤細(xì)胞的能力。研究人員觀察到，對患有嗜中性粒細(xì)胞減少癥的小鼠采用免疫療法無法取得治療效果。同樣，沒有與抗體接觸的嗜中性粒細(xì)胞也不能消滅腫瘤。研究人員為有缺陷的小鼠注入采自正常小鼠的嗜中性粒細(xì)胞后，免疫治療的抗腫瘤效果得到恢復(fù)。其后，研究人員在皮膚癌的有關(guān)實(shí)驗(yàn)中再次印證了以上觀察，這表明嗜中性粒細(xì)胞在多種癌癥的免疫治療中扮演了重要角色。這一發(fā)現(xiàn)對免疫治療癌癥的發(fā)展和進(jìn)一步優(yōu)化提供了重要基礎(chǔ)，設(shè)法提高嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量和活性或?qū)⒊蔀榘┌Y免疫治療研究的一個(gè)重點(diǎn)，相關(guān)論文發(fā)表在《血液》雜志上[3]。

英國科學(xué)家對microRNA 調(diào)控免疫系統(tǒng)抗擊乳腺癌進(jìn)行了研究，microRNA 對不同的乳腺癌亞型影響是不一樣的，microRNA 在調(diào)控免疫反應(yīng)過程中不僅起著“開關(guān)”的作用，還能夠?qū)?xì)胞行為進(jìn)行更加微妙的調(diào)節(jié)。研究人員指出，microRNA 是近年來癌癥研究的熱點(diǎn)，但很多方面并未被科學(xué)家了解，新的研究發(fā)現(xiàn)對于未來乳腺癌的治療具有重要的作用。論文發(fā)表在《自然》雜志上[4]。

美國科研人員用納米粒子增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能進(jìn)而對抗癌癥。他們使用納米粒子來對免疫細(xì)胞進(jìn)行重新編程，使其能識別并攻擊癌癥。在實(shí)驗(yàn)中，研究人員將一個(gè)培養(yǎng)皿中的癌細(xì)胞暴露在專門設(shè)計(jì)的納米粒子下，這些納米粒子進(jìn)入癌細(xì)胞并到達(dá)線粒體內(nèi)。接著，研究人員將癌細(xì)胞放在長波長的激光下，激活癌細(xì)胞內(nèi)的納米粒子。而一旦這些納米粒子被激活，它們就會破壞癌細(xì)胞的正常發(fā)育。

隨后，研究人員將這些癌細(xì)胞收集起來并放在人體免疫系統(tǒng)的樹突細(xì)胞下。結(jié)果樹突細(xì)胞產(chǎn)生了一些高濃度的γ 干擾素，γ 干擾素會刺激免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞。不過，這種方法目前僅針對特定形式的乳腺癌起作用，但是，如果能對這一方法進(jìn)行完善，有望成為癌癥新疫苗的研究基礎(chǔ)。如果這一過程能成為一種療法，醫(yī)生們有望借用納米粒子來殺死癌細(xì)胞。研究論文發(fā)表在美國化學(xué)學(xué)會出版的《納米》雜志上[5]。

2 癌癥的基礎(chǔ)研究日新月異

美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種名為 BubRl 的蛋白有防癌和延緩衰老的功效。研究人員改變小鼠的遺傳基因使其產(chǎn)生額外的 BubRl 蛋白后，這些小鼠不易患上癌癥。將正常小鼠和具有 BubR1 蛋白的小鼠放在可導(dǎo)致肺癌和皮膚癌的化學(xué)物質(zhì)中，所有正常小鼠都患上癌癥，而擁有 BubRl 的小鼠只有 33% 患上癌癥，且晚于正常小鼠，在約 2 年后，只有 15% 改變遺傳基因的小鼠死于癌癥。與對照組相比，帶有 BubRl 蛋白的小鼠壽命也延長 15%。專家表示，這可能在尋找預(yù)防癌癥和抗衰老新的方法上邁出了第一步。相關(guān)論文發(fā)表在《自然-細(xì)胞生物學(xué)》雜志上[6]。

專家認(rèn)為遺傳因素對腫瘤產(chǎn)生起重要作用。研究人員發(fā)現(xiàn)了促使睪丸腫瘤形成的5種基因突變，或許將來有助于睪丸癌的預(yù)防和治療。論文發(fā)表在《自然-遺傳學(xué)》雜志上[7]。

澳大利亞的科研人員發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-11 在癌細(xì)胞生長擴(kuò)散中發(fā)揮著重要作用。在腫瘤處于發(fā)展過程中，病灶周圍的正常組織出現(xiàn)炎癥，產(chǎn)生白介素-11 和白介素-6，它們是同一家族，以前總認(rèn)為在癌細(xì)胞生長擴(kuò)散中是白介素-6 起作用，白介素-11 作用小，最新研究發(fā)現(xiàn)這兩種分子在癌細(xì)胞生長擴(kuò)散中都發(fā)揮重要作用，有可能對腸癌、胃癌在內(nèi)的多種癌癥帶來新的治療方法。相關(guān)論文發(fā)表在《癌細(xì)胞》雜志上[8]。

意大利科研人員通過基因技術(shù)重組出一種專門殺死惡性腫瘤細(xì)胞而不傷害健康細(xì)胞的皰疹病毒。這種皰疹病毒經(jīng)過基因重組后，可辨認(rèn)惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)一種致癌基因（HER-2），并能直接定位在這個(gè)致癌基因上將腫瘤細(xì)胞殺死，而不損害健康細(xì)胞。研究人員通過動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這種病毒的作用。研究成果發(fā)表在《科學(xué)公共圖書館病原菌卷》雜志上[9]。

美國科學(xué)家已經(jīng)弄清楚細(xì)胞是如何修復(fù)雙鏈斷裂的 DNA 損傷。這種獨(dú)特的修復(fù)方式，或?qū)⒖梢栽谶z傳學(xué)研究中對基因突變進(jìn)行新的多方面的解釋。一直以來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)由于氧化、電離輻射、復(fù)制錯(cuò)誤和某些代謝產(chǎn)物使得染色體上的 DNA 分子斷裂時(shí)。細(xì)胞會利用 DNA 復(fù)制方式中的一種特殊的結(jié)構(gòu)來使細(xì)胞繼續(xù)生存下去。關(guān)于 DNA 復(fù)制，1953 年科學(xué)家就提出了“半保留復(fù)制”。到了 1958 年被Franklin和Nelson 通過實(shí)驗(yàn)獲得證實(shí)。他們發(fā)現(xiàn)，兩條新的 DNA 雙螺旋分子都分別由一條 DNA 單鏈生成，而每個(gè)新的 DNA 雙螺旋分子都包含一條 DNA 原始鏈和一條新鏈。如今，美國科學(xué)家 Lobachev 及其研究團(tuán)隊(duì)對酵母細(xì)胞中斷裂的 DNA 修復(fù)過程進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，這種修復(fù)方式不是傳統(tǒng)的方法，而是一種新的氣泡狀的結(jié)構(gòu)。這種修復(fù)方式出現(xiàn)的突變率比正常的 DNA 修復(fù)方式高1000 倍。這種修復(fù)方式產(chǎn)生的高突變率必然導(dǎo)致癌癥發(fā)生。研究論文發(fā)表在《自然》雜志上[10]。

美國科研人員發(fā)現(xiàn)了一種能抑制腫瘤生長的新機(jī)制。目前人們知道的腫瘤抑制劑，如 P53 或 Rb，主要是抑制細(xì)胞周期發(fā)展或刺激細(xì)胞死亡或凋亡。而新發(fā)現(xiàn)的 STAT5A 信號蛋白卻可以抑制癌細(xì)胞基因表達(dá)，專家表示，據(jù)此可能會開發(fā)出新的副作用小的抗癌藥物。論文發(fā)表在《美國科學(xué)院院報(bào)》上[11]。

自 1997 年蛋白激酶 IKK 被克隆后，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的專家提出一個(gè)理論：即蛋白激酶 IKK 通過激活NF-κB細(xì)胞因子抑制細(xì)胞凋亡，從而控制著機(jī)體內(nèi)許多重要的生理、病理過程。但是，以此理論研發(fā)出的治療腫瘤的藥物副作用大。而中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究發(fā)現(xiàn)，蛋白激酶 IKK 除了激活NF-κB細(xì)胞因子外，還需要抑制促凋亡因子才能抑制細(xì)胞凋亡。通過小鼠實(shí)驗(yàn)研究顯示，腫瘤壞死因子 TNF 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡需要抑制促凋亡因子（BAD）參與。從而說明腫瘤壞死因子（TNF）不僅能激活細(xì)胞膜受體的凋亡通道，還能激活線粒體的凋亡通道。根據(jù)這一新的研究理論，科研人員對治療腫瘤藥物的開發(fā)，要從激活NF-κB和BAD兩方面去著手，才能研發(fā)出副作用相對較小的藥物。這一新發(fā)現(xiàn)將為對腫瘤及其他一些重大疾病的治療找到新的方法。研究論文發(fā)表在美國《細(xì)胞》雜志上[12]。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)院與美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院合作，在腫瘤代謝機(jī)制研究中證實(shí) p73 蛋白能使腫瘤細(xì)胞快速增多，其原因是 p73 蛋白可以使腫瘤細(xì)胞中的磷酸戊糖代謝活化。這一新發(fā)現(xiàn)將為腫瘤治療開辟新途徑。文章發(fā)表在《自然-細(xì)胞生物學(xué)》雜志上[13]。

美國研究人員通過實(shí)驗(yàn)鼠和人體試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn) PKCzeta 酶能夠抑制前列腺腫瘤的形成。其原因就是PKCzeta 能阻止 c-Myc 的基因表達(dá)。因?yàn)?c-Myc 基因能促進(jìn)前列腺腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。研究人員表示：如果通過基因療法激活前列腺癌中的 PKCzeta 酶，可以控制前列腺癌；另一種辦法可研發(fā)出一種在 PKCzeta 酶缺失的時(shí)候抑制 c-Myc 活性的藥物來治療前列腺癌。文章發(fā)表在《美國科學(xué)院院報(bào)》上[14]。

加拿大 Princess Margaret 癌癥中心的臨床研究人員找出了多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)的根本原因。研究發(fā)現(xiàn)，使用蛋白酶抑制劑“Proteasome”可殺死骨髓瘤大多數(shù)腫瘤的漿細(xì)胞，但是沒有殺死祖細(xì)胞。祖細(xì)胞增殖并成熟后，即便是在病情似乎已得到完全緩解的情況下也會使疾病復(fù)發(fā)。Margaret 醫(yī)院血液學(xué)家、多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授 Tiedemann 博士稱，此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為治愈多發(fā)性骨髓瘤指明了一條新道路，那就是同時(shí)將祖細(xì)胞和漿細(xì)胞作為治療靶標(biāo)。了解了祖細(xì)胞的耐藥性是導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤“愈后”復(fù)發(fā)的主因，醫(yī)生在臨床實(shí)踐中就可測出患者體內(nèi)的“殘存”病情，開發(fā)新藥或利用現(xiàn)有藥物進(jìn)行針對性治療。研究人員對 7500 個(gè)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞進(jìn)行高通量篩選試驗(yàn)，并觀察其藥物反應(yīng)效果，然后對患者進(jìn)行骨髓活檢以進(jìn)一步確定藥效。試驗(yàn)最終發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)基因（IRE1 和 Xbp1）可調(diào)整對酶抑制劑“Proteasome”的反應(yīng)，從而明確了治療多發(fā)性骨髓瘤耐藥的原因。研究論文發(fā)表在《癌細(xì)胞》雜志網(wǎng)絡(luò)版上[15]。

日本研究人員發(fā)現(xiàn)，在遭受核輻射和大劑量放射線治療后，有些人經(jīng)過很長時(shí)間才會出現(xiàn)白血病和骨髓增生異常綜合征（MDS）。廣島和長崎原子彈爆炸親歷者中就有很多這樣的患者。其原因可能是患者的 7 號染色體異常，并鎖定7 號染色體上負(fù)責(zé)調(diào)整細(xì)胞分裂的一對“SAMD9L”基因。研究人員通過基因操作獲得這種基因異常的實(shí)驗(yàn)鼠，并與正常實(shí)驗(yàn)鼠進(jìn)行對比研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健康的實(shí)驗(yàn)鼠在出生 25 個(gè)月后，因白血病和 MDS 而死亡的比率只有約7%，而缺乏一個(gè)“SAMD9L”基因和缺乏一對該基因的實(shí)驗(yàn)鼠，這一數(shù)字則分別是 53%和 60%。這項(xiàng)研究成果已發(fā)表在美國《癌細(xì)胞》雜志[16]。

日本東京大學(xué)的研究人員研發(fā)出一種內(nèi)部裝有化療藥物的微小高分子膠囊，可有效抑制惡性膠質(zhì)瘤的增殖，為治療這種常見的惡性腦腫瘤開辟新徑。腦腫瘤非常難治，原因在于，腦血管細(xì)胞結(jié)合非常緊密，血液中的物質(zhì)不容易滲透到外面，即使向血液中注射藥物，也很難到達(dá)血管外的腫瘤。日本科研人員開發(fā)出了一種直徑 30 nm的膠囊，這種膠囊只與腫瘤和腫瘤外部血管細(xì)胞表面的一種特定分子吸附在一起。研究人員給膠囊裝進(jìn)化療藥物，然后注射到在頭部移植了人類惡性膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)鼠靜脈內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膠囊吸附在腫瘤血管壁上后，穿透血管壁到達(dá)血管外，然后進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，釋放出化療藥物，阻止了癌細(xì)胞的增殖。和單純注射化療藥物相比，這種方法的治療效果大大提高。相關(guān)論文發(fā)表在美國化學(xué)學(xué)會出版的《納米》雜志上[17]。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的科研人員研究發(fā)現(xiàn)，長片段非編碼 RNA 通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞瓦伯格效應(yīng)促進(jìn)腫瘤生長的機(jī)制。腫瘤細(xì)胞即使在有氧狀態(tài)下也優(yōu)先進(jìn)行糖酵解，而不是通過產(chǎn)能效率更高的氧化磷酸化途徑為細(xì)胞生長提供能量，這就是瓦伯格效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)叫 lincRNA-p21 的長片段非編碼RNA 分子可以被低氧誘導(dǎo)因子 HIF-1α（一種重要的調(diào)控腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展的蛋白分子）誘導(dǎo)表達(dá)。正常情況下，HIF-1α 和蛋白分子 VHL 結(jié)合，并被后者降解，使 HIF-1α 在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平不至于太高，從而抑制腫瘤的過快生長和轉(zhuǎn)移。但在低氧情況下，被誘導(dǎo)表達(dá)的 lincRNA-p21 分子通過分別結(jié)合 HIF-1α 和 VHL來阻止 HIF-1α-VHL 復(fù)合物的形成，導(dǎo)致 HIF-1α 蛋白水平提高，最終形成一個(gè)正反饋循環(huán)，促進(jìn)瓦伯格效應(yīng)，使腫瘤發(fā)生惡變。研究人員通過小鼠實(shí)驗(yàn)證明了這一觀點(diǎn)，表明lincRNA-p21 作為一個(gè)癌基因，在體內(nèi)發(fā)揮功能。這一研究結(jié)果首次闡明了長片段非編碼RNA 在調(diào)控腫瘤細(xì)胞瓦伯格效應(yīng)中的重要作用，也說明 lincRNA-p21 可以作為腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。相關(guān)研究發(fā)表在《分子細(xì)胞》雜志上[18]。

日本研究人員發(fā)現(xiàn)，90%的胰腺癌和約 40%的大腸癌都由于 Ras 蛋白質(zhì)的活化引起的，白血病和肺癌等也與其有關(guān)。這種蛋白質(zhì)變異并激活后，就會促使細(xì)胞異常增殖，引發(fā)癌癥。直接以 Ras 蛋白質(zhì)為目標(biāo)開發(fā)的藥物會同時(shí)攻擊體內(nèi)其他相似的蛋白質(zhì)，產(chǎn)生的副作用很大而沒法應(yīng)用。京都大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，Ras 蛋白質(zhì)要想被激活，必須經(jīng)過另一種蛋白質(zhì) Rce1 的剪切加工，才能引發(fā)癌癥。研究人員利用新開發(fā)的技術(shù)，成功弄清了 Rce1 的立體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其分子上存在著特定的凹陷部位，能把 Ras 蛋白質(zhì)拉過來進(jìn)行剪切。研究人員認(rèn)為，能和這一凹陷部位優(yōu)先結(jié)合的化合物，可以阻礙 Ras 蛋白質(zhì)被加工并激活，避免它引發(fā)癌細(xì)胞的增殖。找到這樣的化合物將幫助研發(fā)出能治療多種癌癥的新藥。論文發(fā)表在《自然》雜志網(wǎng)絡(luò)版上[19]。

我國科研人員和美國科研人員合作研究發(fā)現(xiàn)，NCOA5 基因缺陷能夠同時(shí)誘發(fā)肝癌和糖尿病。通過某種藥物可以改變這種基因的表達(dá)或者誘導(dǎo)其功能，將為肝癌和糖尿病患者帶來新的防治方法。研究成果發(fā)表在《癌細(xì)胞》雜志上[20]。

3 癌癥的臨床研究緊鑼密鼓

英國帝國理工學(xué)院的科研人員發(fā)明了一種“智能”手術(shù)刀。它好像個(gè)“魔術(shù)棒”，當(dāng)它一接觸到組織，可瞬間識別癌癥組織。讓醫(yī)生在手術(shù)操作中能達(dá)到前所未有的精確度。這將使癌癥患者接受更少的手術(shù)，手術(shù)留下的創(chuàng)口也更小，能減少癌癥復(fù)發(fā)率和提高患者的存活率。據(jù)《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志報(bào)道，在一項(xiàng)涉及 91 臺癌癥手術(shù)的調(diào)查中，其準(zhǔn)確率達(dá)到了 100%。這種“魔術(shù)棒”將掀起癌癥手術(shù)革命?，F(xiàn)在已在倫敦三家醫(yī)院開始使用這一設(shè)備。如果這種“儀器”獲得預(yù)期的成功，那么，它將在未來兩三年內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。

該院的研究人員還開發(fā)出一種通過尿液檢查即可判斷患胃癌、食管癌風(fēng)險(xiǎn)的方法，這將有助于早期診斷。研究人員選取了 3 組志愿受試者，一組為 17 名胃癌、食管癌患者，一組為 13 名健康者，一組為 14 名非癌類上消化道疾病患者，并對比了每組受試者的 10 ml 尿液樣本。研究人員用質(zhì)譜儀對樣本的揮發(fā)物進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，乙醛、硫化氫和乙酸等 7 種化合物在癌癥患者尿液樣本中的含量與另外兩組樣本有明顯不同。通過其中 6 種化合物濃度的綜合檢測結(jié)果，可明確判斷受試者的胃癌風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究發(fā)表在美國《化學(xué)和工程新聞》雜志上。

英國劍橋大學(xué)發(fā)現(xiàn) LIN28 蛋白在惡性生殖細(xì)胞腫瘤的形成過程中起著重要作用，是促發(fā)癌癥的關(guān)鍵“開關(guān)”。研究人員表示，所有的惡性生殖細(xì)胞腫瘤中都含有大量的 LIN28 蛋白，該蛋白增多會降低 Let-7 調(diào)節(jié)分子的水平，而 Let-7 調(diào)節(jié)分子水平降低，也會增加細(xì)胞中多種促癌蛋白的含量。這是一個(gè)惡性循環(huán)，而通過降低細(xì)胞內(nèi) LIN28 蛋白含量或直接增加 Let-7 分子水平是可以逆轉(zhuǎn)這種惡性循環(huán)的。這兩種方法都可以降低促癌蛋白的水平，抑制癌細(xì)胞生長。據(jù)此開發(fā)出的新療法可有效減少化療的毒性作用，提高患者的生存率。文章發(fā)表在《癌癥研究》雜志上[21]。

英國政府 2013 年 8 月 1 日宣布，將投資 2.5 億英鎊，用于發(fā)展最新的放療手段——質(zhì)子束療法（PBT），以盡快為英國癌癥患者提供這種先進(jìn)治療手段。質(zhì)子束療法是一種精確的放射治療形式，該療法使用帶電粒子代替 X 射線，比傳統(tǒng)放射治療更精確，對腫瘤周圍組織所造成的損傷更小，術(shù)后副作用也更小。越來越多的證據(jù)顯示，使用質(zhì)子束療法可有效治療一些癌癥，特別是對于兒童腦腫瘤來說，質(zhì)子束療法可大大減少如造成生長畸形、聽力喪失和智商降低等副作用。

熒光肽可檢測早期食道癌。美國一項(xiàng)新研究顯示，一種利用熒光肽的新成像技術(shù)，或可用于檢測早期食道癌，從而有助于早診斷和早治療。美國密歇根大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員在 2013 年 5 月 8 日的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上報(bào)告說，他們對 25 名患者的食道組織中懷疑有病變區(qū)域噴灑熒光肽，然后用內(nèi)窺鏡對這些區(qū)域進(jìn)行成像。結(jié)果表明，熒光肽可讓癌前病變組織變亮，而正常組織仍保持黑暗。研究人員表示，他們開發(fā)的是一種用熒光標(biāo)記過的合成肽，可特異性地與癌前病變及癌變食道組織結(jié)合，可以及早查出食道癌。

癌癥化療藥敏試驗(yàn)有新法。傳統(tǒng)的癌癥化療藥物試驗(yàn)（即療效試驗(yàn)）是通過人工方式，對癌細(xì)胞進(jìn)行一對一的細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)，費(fèi)時(shí)費(fèi)力且成本高。德國科研人員研究成功一種高效的體外試驗(yàn)法，可大大提高試驗(yàn)效率，為癌癥患者帶來福音。他們開發(fā)的“個(gè)性自動化療藥敏試驗(yàn)新型診斷系統(tǒng)”的藥敏試驗(yàn)法是將一些帶有磁性微粒的抗體識別癌細(xì)胞放在診斷系統(tǒng)上，然后用磁篩選法使癌細(xì)胞從組織樣本分離出來，這樣能分離出的癌細(xì)胞比常規(guī)方法明顯增加。分離出的癌細(xì)胞放在增殖抑制劑中培育。然后，研究人員再使用 ATP 熒光檢測法評估這些含有細(xì)胞增殖抑制劑的化療藥物是否成功殺死了癌細(xì)胞。ATP 是細(xì)胞的能量源，細(xì)胞新陳代謝速度越快，ATP 濃度就越高。由于癌細(xì)胞新陳代謝比正常細(xì)胞快，ATP 濃度高就表示癌細(xì)胞多，反之，ATP 濃度低則表示癌細(xì)胞少，說明化療藥物有效。研究人員在樣本中加入熒光染料，讓它們附著在 ATP 上，就可以顯示 ATP 的濃度，進(jìn)而了解癌細(xì)胞的數(shù)量和藥物的療效。這一試驗(yàn)可以自動進(jìn)行，相比傳統(tǒng)的人工試驗(yàn)，大大提高了試驗(yàn)的效果和穩(wěn)定性，從而降低治療成本，對于同樣的病癥，藥物療效與患者個(gè)人情況密切相關(guān)，可針對不同患者尋找療效最佳的藥物組合，即所謂“個(gè)性化治療”。

奧地利科研人員用栓劑治療早期宮頸癌。宮頸癌是由于人乳頭狀病毒感染發(fā)生的，通常傳統(tǒng)治療方法是切除宮頸組織，這樣會造成出血、感染，孕婦還可能出現(xiàn)早產(chǎn)等現(xiàn)象。奧地利研究人員利用含免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)（咪喹莫特）的栓劑來治療早期宮頸癌，在臨床試驗(yàn)中取得較好的療效。研究人員表示，人乳頭瘤病毒引起的病變部分能被免疫系統(tǒng)識別，引起宮頸上皮瘤變，然而咪喹莫特可激活人體免疫系統(tǒng)，識別人乳頭瘤病毒并對其進(jìn)行防御。

卵巢癌疫苗試驗(yàn)有效率超六成。美國賓夕法尼亞大學(xué)研究人員報(bào)告稱，對 31 名晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌進(jìn)行卵巢癌疫苗 I 期臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)結(jié)果表明，接種疫苗對約 61% 的患者有效，而結(jié)合過繼 T 細(xì)胞療法，這一比例可上升到約75%。研究人員說，上述療法還需要與抑制腫瘤血管生成的藥物（貝伐單抗）聯(lián)合使用，他們將繼續(xù)研究提高疫苗的療效。

我國解放軍 307 醫(yī)院全軍血液病及放射病研究所的研究人員采用“微移植”治療白血病，患者 6 年生存率達(dá) 80% 以上，這一結(jié)果明顯高于傳統(tǒng)移植?！拔⒁浦病奔染邆鋫鹘y(tǒng)移植抗白血病作用強(qiáng)、造血恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)，又避免了“移植物抗宿主病”等傳統(tǒng)移植的難題。傳統(tǒng)移植要在術(shù)前對患者進(jìn)行大劑量“致死性”的預(yù)處理。微移植不用預(yù)處理。在化療后輸入激活的健康供者造血干細(xì)胞，這既能不斷清除體內(nèi)殘留的白血病細(xì)胞又能激活患者自身的免疫系統(tǒng)。論文發(fā)表在美國《臨床腫瘤學(xué)雜志》上[22]。

清華大學(xué)研發(fā)新試劑，用來檢測和監(jiān)測肺癌患者病情，并評價(jià)治療效果。該校生命學(xué)院羅永章教授研究組在國際上首次發(fā)現(xiàn)全新的腫瘤標(biāo)志物——熱休克蛋白 90α（Hsp90α），其自主研發(fā)的 Hsp90α 定量檢測試劑盒已通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，獲得了國家第三類（最高類別）醫(yī)療器械證書，并通過歐盟認(rèn)證，獲準(zhǔn)進(jìn)入中國和歐盟市場。這是人 Hsp90α 被發(fā)現(xiàn) 24 年來，全球首個(gè)將其用于臨床的產(chǎn)品，對于提高腫瘤患者的病情監(jiān)測和療效評價(jià)水平、實(shí)現(xiàn)腫瘤個(gè)體化治療具有重要推動作用。同時(shí)，Hsp90α 腫瘤標(biāo)志物具有廣譜特性，用于肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌等其他多個(gè)瘤種的臨床試驗(yàn)也將在近期完成。

宮頸涂片篩查是目前最常用的宮頸癌篩查方法。而歐洲一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行針對人乳頭瘤病毒（HPV）的早期篩查可以更加高效地幫助篩查宮頸癌。英國已經(jīng)有部分地區(qū)開始推行針對 HPV 的宮頸癌早期篩查，檢測出 HPV 的女性再接受陰道鏡等進(jìn)一步檢查，這一手段取得了良好效果。意大利等國研究人員在新一期英國《柳葉刀》雜志上介紹說，近年來關(guān)于 HPV 病毒與宮頸癌關(guān)系的研究越來越多。從 HPV 病毒入手幫助篩查宮頸癌效率更高且持續(xù)性更好。他們對英國、意大利、荷蘭和瑞典的 17.5 萬名婦女的醫(yī)療記錄進(jìn)行了長達(dá) 6 年半的跟蹤研究，重點(diǎn)對比了采用這兩種篩查方法的女性罹患宮頸癌的比例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HPV 篩查效率更高，尤其是對于浸潤性宮頸癌來說，與宮頸涂片篩查相比，HPV 篩查效率可提高 60% ~ 70%。此外，研究人員認(rèn)為，就篩查周期而言，傳統(tǒng)篩查3 年一查，而 HPV 篩查可延長至 5 年以上。

4 防治癌癥的新藥研究與日俱增

格列衛(wèi)是治療慢性粒細(xì)胞白血病非常有效的藥物，治愈率可達(dá) 90%，且副作用小。格列衛(wèi)研究成功證明“靶向治療”用于癌癥治療完全可行、有效。目前，“靶向治療”通過“關(guān)閉”致癌蛋白質(zhì)的信號傳導(dǎo)通路來有效治療癌癥這一方法已被成功應(yīng)用到治療其他疾病研究上。2013 年1 月 29 日，全美癌癥研究基金會宣布將第八屆圣捷爾吉獎(jiǎng)授予亞歷克斯·馬特，馬特通過研究腫瘤細(xì)胞的分子構(gòu)造來尋找具有高度特異性的抗癌藥物，在靶向藥物格列衛(wèi)的研究中起了關(guān)鍵作用。所以，人們稱他為“癌癥靶向療法之父”。

瑞典科研人員開發(fā)出防止化療副作用的新藥，不但能防止化療產(chǎn)生的毒副作用，還能在一定程度上強(qiáng)化腫瘤的治療效果。新研究是從一種被稱為錳福地吡（mangafodipir）的藥物開始，這種藥物通常作為核磁共振檢查的造影劑。偶然機(jī)會，研究人員發(fā)現(xiàn)錳福地吡能夠在癌癥中保護(hù)健康細(xì)胞，研究人員用患癌小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療藥在抑制腫瘤的同時(shí)并未傷害白細(xì)胞，但是，使用這種藥可使錳在小鼠體內(nèi)大量釋放，大劑量的錳同樣有毒。研究人員用鈣對錳福地吡中的錳進(jìn)行替換，所生成的鈣錳福地吡（calmangafodipir）抑制癌細(xì)胞更加穩(wěn)定安全，新藥有望 1 ~ 2 年上市。相關(guān)研究發(fā)表在《轉(zhuǎn)化腫瘤學(xué)》雜志上。

澳大利亞科學(xué)家專門設(shè)計(jì)出一種叫做 WEHI-539 的藥物。這種藥物能與 BCL-XL 蛋白質(zhì)結(jié)合。因?yàn)锽CL-XL 蛋白質(zhì)會促進(jìn)癌細(xì)胞生存，讓許多抗癌措施失效。專家表示，開發(fā)出這種藥可能對多種癌癥治療有效。相關(guān)論文發(fā)表在《自然-化學(xué)生物》雜志上[23]。

日本研究人員發(fā)現(xiàn)一種名為 S-1 的口服抗癌藥物可大幅提高胰腺癌患者術(shù)后的生存率。胰腺癌難以早期確診，可通過手術(shù)切除的患者只有20% ~30%。目前，在使用吉西他濱化療后，胰腺癌患者術(shù)后 5 年的生存率僅約為 20%。研究人員發(fā)現(xiàn)，與使用吉西他濱化療相比，手術(shù)后服用 S-1 的胰腺癌患者，兩年后生存率由 53% 提高到 70%。此外，副作用也比吉西他濱小。

由葛蘭素史克公司生產(chǎn)的抗癌藥物帕唑帕尼可延緩卵巢癌復(fù)發(fā)，美國臨床治療學(xué)會報(bào)告稱，大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示，帕唑帕尼可延緩卵巢癌復(fù)發(fā)的藥物原理是通過預(yù)防腫瘤內(nèi)血管生長來抑制腫瘤生長。此前，美國食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)該藥用于腎癌和軟組織內(nèi)瘤。

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趙貴英，Email：guiying_zhao@163.com

2014-04-01

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.05.018