生物醫(yī)用無機納米顆粒的表面修飾研究進(jìn)展

楊冬

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生物醫(yī)用無機納米顆粒的表面修飾研究進(jìn)展

楊冬

710021 西安，未央大學(xué)園區(qū)陜西科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，Email：sea-echo@163.com

納米材料由于其極小的尺寸，擁有許多常規(guī)材料所不具備的優(yōu)良特性，如光學(xué)性能、電磁學(xué)性能、熱力學(xué)性能、量子力學(xué)性能等，使其在諸多領(lǐng)域尤其是在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。生物醫(yī)用無機納米顆粒是指納米級的無機納米核分散于溶劑中所形成的膠體分散系統(tǒng)。無機核的組成包括貴金屬（如 Au、Ag、Pt、Pb 等），半導(dǎo)體材料（如 CdSe、CdS、ZnS、TiO2、PbS 等），磁性材料（如Fe2O3或 Co 納米顆粒）以及復(fù)合材料（如 FePt、CoPt 等）。依據(jù)其組成材料的不同，納米顆?？删哂幸幌盗歇毺匦再|(zhì)，諸如高電子密度、強光學(xué)吸收性質(zhì)、磷光或熒光性質(zhì)及具有磁矩等。

無機納米顆粒在生物醫(yī)用方面具有廣泛的應(yīng)用，包括基因載體[1]、示蹤及標(biāo)記因子[2]、治療載體[3]及核磁共振對比劑[4]等。由于納米顆粒過剩的表面自由能，在溶液中極易形成團聚體，失去納米特性，因此適用于生物醫(yī)用的無機納米顆粒需要如下特性：生物相容性、單分散性及有效的表面功能化。對于體內(nèi)應(yīng)用，如蛋白熒光染色劑或透射電鏡（TEM）成像，無機納米顆粒除需具備超出傳統(tǒng)系統(tǒng)的優(yōu)點外，還需要具有最小的毒性[5]。而體外應(yīng)用時，無機納米顆粒常與血液蛋白發(fā)生非特異相互作用，并且無論逃避還是促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收，都需要依據(jù)無機納米的應(yīng)用目的，進(jìn)行有效的表面修飾及功能化，使其有效達(dá)到目標(biāo)靶位[6]。對于生物醫(yī)用無機納米顆粒而言，其表面組成決定了顆粒與周圍介質(zhì)的相互作用，且最終將影響到膠體顆粒的穩(wěn)定性。能否可以在生理條件下或較寬 pH 值范圍內(nèi)保持穩(wěn)定性，顆粒表面是否攜有功能性分子來有效防止提前釋放，同時增加其特異性輸送至靶點位置等，這些應(yīng)用的實現(xiàn)都需要無機納米顆粒具有合適的表面特性，因而其表面修飾及功能化是必不可少的前提和步驟[7]。

1 無機納米顆粒的制備

針對無機納米顆粒的制備，國內(nèi)外研究學(xué)者進(jìn)行了大量卓有成效的工作，各種具有不同粒徑、形狀、組成及物化特性的無機納米顆粒已經(jīng)被合成出來，包括 Au[8]、Ag[9-10]、Pt[11]、Fe3O4[12]、Fe2O3[13]、SiO2[14]和 CdTe[15]等。按照制備過程中涉及到的溶劑體系，無機納米顆粒的制備方法大體上可以分為水相合成、有機相合成及其他方法。

水相合成出來的材料具有良好的生物相容性，可直接生物醫(yī)用。因為顆粒的生長速率、晶格結(jié)構(gòu)及生長終止等都與溶液環(huán)境有關(guān)[16]，因而水相中粒徑控制往往比較困難，尤其是無法得到具有較窄粒徑分布的顆粒[17]。有機相合成方法得到的顆粒雖然生物相容性不好，但這種方法的優(yōu)勢在于可以得到粒徑較為均勻的顆粒，可以滿足生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用對粒徑較為苛刻的要求[18]。綜合兩者的優(yōu)勢，許多方法是先在有機相中合成無機納米顆粒，繼而將納米粒由有機相轉(zhuǎn)移至水相，甚至在相轉(zhuǎn)移的過程中賦予材料各種新的表面特性。在相轉(zhuǎn)移技術(shù)中采用的相轉(zhuǎn)移劑往往是各類表面活性劑[19]及配體小分子[20]。這些分子結(jié)合于顆粒表面，可以防止顆粒表面直接與溶劑或其他顆粒發(fā)生作用，以免顆粒融合而發(fā)生團聚，也提供一定斥力，繼而可用于調(diào)控顆粒生長速率以及最終顆粒形狀、尺寸等參數(shù)[21]。然而，無論是表面活性劑類如脂肪酸，還是配體小分子如巰基烷酸類都使得顆粒表面傾向于疏水。

除了上述方法外，顆粒還可以通過其他方法合成，包括凝膠模板法[22]以及無溶劑法，諸如化學(xué)氣相沉積[23]、電極迸射法[24]和機械研磨法[25]等。凝膠模板法是指金屬鹽離子在凝膠基質(zhì)孔隙中被還原的方法，其優(yōu)點在于利用模板的空間限域和調(diào)控作用可以控制合成材料的大小、形貌、結(jié)構(gòu)等性質(zhì)，技術(shù)關(guān)鍵在于凝膠的選擇。機械研磨法在合成材料中常常用到，是利用磨介運動的能量對粉狀物料加以沖擊、摩擦、剪切等物料粉碎的辦法。化學(xué)氣相沉積法需要反應(yīng)物質(zhì)在氣態(tài)條件下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，合成的顆粒更常用于均質(zhì)催化，磁數(shù)據(jù)存儲乃至納米電器件。上述方法制備得到的顆粒相對較大，而且粒徑控制較難，因而在制備生物醫(yī)用無機納米顆粒中較少用到。

2 顆粒穩(wěn)定性機制

穩(wěn)定的生物醫(yī)用無機納米顆粒是指顆?？梢苑稚⒂谒芤褐?，具有良好的物理、化學(xué)膠體穩(wěn)定性，且不會產(chǎn)生團聚，不會從溶液中析出，更不會與溶液中的離子或氣體發(fā)生反應(yīng)。由于其極小的尺寸，使得納米顆粒比表面原子數(shù)目多，而表面原子處的晶體環(huán)境有別于內(nèi)部原子，且表面缺陷如孿晶、位錯、層錯等的大量存在，導(dǎo)致了顆粒表面活性顯著增大，易與其他原子結(jié)合而趨于能量更低的穩(wěn)定狀態(tài)，導(dǎo)致了顆粒融合或團聚的發(fā)生。因此，往往需要對無機納米顆粒進(jìn)行表面改性來增強顆粒間的斥力，以得到生理條件下具有良好分散穩(wěn)定性的納米粒。按其穩(wěn)定原理的不同，將顆粒穩(wěn)定機制分為離子穩(wěn)定機制（靜電斥力）、空間位阻效應(yīng)以及溶劑化作用（在顆粒表面形成溶劑化外殼）。

在水溶液中，各顆粒表面因吸附離子或結(jié)合穩(wěn)定劑，使顆粒表面帶有等量同種電荷，其表面電位值較大，使靜電斥力占據(jù)主導(dǎo)地位，從而達(dá)到了穩(wěn)定狀態(tài)，我們常稱其為離子穩(wěn)定性。這種離子穩(wěn)定性往往是由結(jié)合于顆粒表面的配體分子的端基提供的，因而這種由靜電斥力提供的穩(wěn)定性是相對的。一旦處于高鹽環(huán)境中（通常離子強度 I > 100 mmol/L），鹽離子造成的屏蔽作用足夠大，顆粒間斥力減少，得以相互靠近，直至吸引力占據(jù)主要地位，導(dǎo)致顆粒沉淀或“鹽析”。當(dāng)溶液的 pH 值發(fā)生改變時，顆粒表面的表面電位值也會發(fā)生變化，出現(xiàn)“等電位點”，此時顆粒也會團聚。這一臨界點的 pH 值常出現(xiàn)在表面功能基團 pKa 值附近。因此，往往酸性配體（如磷酸、檸檬酸根）適用于堿性至弱酸性條件[26]，而陽離子配體（如烷基銨鹽等）在酸性至弱堿性條件下可以為顆粒提供穩(wěn)定性[27]。

配體分子在顆粒表面作用力的強弱，會導(dǎo)致配體層出現(xiàn)致密或松散的區(qū)別。通常，強結(jié)合力的分子會形成致密層以穩(wěn)定顆粒，而弱結(jié)合分子形成松散層。因此，多次清洗或當(dāng)與顆粒表面有更強親和性的配體出現(xiàn)時，這些配體分子會脫落，從而導(dǎo)致穩(wěn)定性下降，甚至最終團聚并沉淀下來。另外，由于表面電位受分散介質(zhì)影響巨大，由配體提供的系統(tǒng)穩(wěn)定性應(yīng)當(dāng)針對一系列電解質(zhì)溶液，在多個 pH 值點上進(jìn)行各個時間點的穩(wěn)定性測試，以此驗證由配體提供的穩(wěn)定性的有效性。

除了離子穩(wěn)定性，空間位阻效應(yīng)可提供物理阻力以防止顆粒團聚，且空間位阻對高鹽的耐受要遠(yuǎn)高于由靜電斥力提供的顆粒穩(wěn)定性。這種穩(wěn)定機制可由顆粒外包裹的配體殼/無機殼或者聚合物殼得到，由高分子聚合物提供的穩(wěn)定機制往往是離子穩(wěn)定和空間位阻效應(yīng)的集合。高分子聚合物包裹于顆粒外形成連續(xù)殼層，提供良好的物理阻礙以防止顆粒相互接觸而發(fā)生團聚。通過聚合物的選擇，還可以為后續(xù)的生物功能化提供便于連接的基團或位點。

值得注意的是小分子配體也可提供一定的空間阻力，雖然這些阻力小于聚合物殼層提供的，但不會使水合半徑增大過多，這對體內(nèi)應(yīng)用是非常有利的[28]。然而，需要注意的是配體分子層不能過薄，否則會導(dǎo)致空間阻力過小，顆粒穩(wěn)定性下降從而聚沉[29]。適用于顆粒水溶液中保持穩(wěn)定的這些小分子配體的選擇，也趨于選擇具有功能化基團，為顆粒的穩(wěn)定提供離子穩(wěn)定性的同時，也為后續(xù)（生物）化學(xué)修飾提供了相應(yīng)的位點，如常用的聚乙二醇（PEG）的小分子形式是 ω-巰基化烷鏈羧酸，常用于金納米粒的表面修飾[30]。乙二醇鏈的末端還可進(jìn)行修飾以提供化學(xué)功能性或離子穩(wěn)定性[31]。

通過改變顆粒表面對溶劑的潤濕性能，使溶劑化殼層增厚，增加溶劑化排斥作用，從而獲得顆粒穩(wěn)定性。

3 表面修飾

為了得到分散穩(wěn)定性良好的無機納米顆粒，改善顆粒的表面特性、賦予材料新功能及滿足生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的要求，表面修飾成為了繼材料制備之后的又一重要內(nèi)容。

3.1 配體分子

配體小分子結(jié)合于顆粒表面，賦予顆粒一定的親水性，將配體分子的選擇融入材料的合成過程中時，配體分子可以用以控制顆粒生長，防止顆粒的團聚，因此，配體的選擇至關(guān)重要，需要依據(jù)顆粒的組成、分散介質(zhì)的種類來綜合考慮。配體分子必須與顆粒表面具有一定的吸引作用，無論是化學(xué)吸附、靜電作用還是疏水作用，目的都是使配體分子結(jié)合于顆粒表面，具有一定的穩(wěn)定性。最典型的配體與顆粒表面親和性的例子是巰基與金的作用，而配體分子另一端的基團可以提供顆粒穩(wěn)定需要的作用力，配體分子往往為顆粒提供離子穩(wěn)定性。

在許多材料制備過程中，結(jié)合于顆粒表面的配體分子也與分散介質(zhì)相互作用，這種作用一般符合相似相溶原理，當(dāng)巰基與金納米粒結(jié)合，配體另一端是碳?xì)滏湑r，如巰基化 PEG 與納米金結(jié)合后，僅在有機溶劑中具有良好的分散性及穩(wěn)定性，而當(dāng) PEG 另一端進(jìn)行羥基化或羧基化后，這時納米金即具有了一定的相容性。

然而，配體分子穩(wěn)定的納米顆粒與離子的相互作用在生理條件下對配體層及顆粒都會產(chǎn)生巨大的影響。體內(nèi)應(yīng)用中，正電荷在血液中易引起毒性，易被清除，最終在肝及脾中富集，而負(fù)電荷的顆粒在血液循環(huán)中循環(huán)周期更長[32]。中性配體往往因為缺少庫侖斥力，導(dǎo)致顆粒較大的水合半徑和更差的調(diào)理作用。此外，配體在顆粒表面分布的不均勻性，以及環(huán)境變化時配體在表面的吸附的調(diào)整都會對其重復(fù)性及長期穩(wěn)定性產(chǎn)生不利的影響。配體分子在顆粒表面不均勻的分布會導(dǎo)致顆粒表面疏水區(qū)域的存在，或者在外界因素發(fā)生變化時，配體層也會發(fā)生形變，而且，二價或多價反離子或聚電解質(zhì)可通過靜電作用引起顆粒的橋連，也會導(dǎo)致顆粒團聚。

3.2 配體交換

為了提高納米粒的穩(wěn)定性，納米粒表面的配體分子可以被其他的能提供新功能或更好穩(wěn)定性的分子所替代。大多數(shù)情況下，后面引入的配體分子與顆粒表面的結(jié)合作用更強。一個典型的例子就是檸檬酸還原法制備得到的金納米粒，其表面吸附有檸檬酸離子而帶有負(fù)電荷，通過靜電斥力保持穩(wěn)定，在合成的溶液中，這種金納米粒可以穩(wěn)定數(shù)年，但這種金納米粒不能離心濃縮，否則就會產(chǎn)生不可逆的團聚。而在鹽存在時，檸檬酸層可以被具有更強結(jié)合作用的配體取代，如巰基烷酸 MAA、MPA 或 MUA。這種技術(shù)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于將巰基 DNA 偶聯(lián)納米粒子的表面制備 DNA 探針[33]。而且如果顆粒表面沒有完全被新的配體分子飽和，保留的原有的配體分子也可以繼續(xù)為納米顆粒提供穩(wěn)定作用。

在有機溶劑中，金納米粒通常由四辛基溴化銨（TOAB）及二硫蘇糖醇（DDT）作為穩(wěn)定劑并用以調(diào)控納米顆粒的大小。在季銨鹽離子存在時，這些顆粒表面也可以通過配體交換引入巰基配體。將無機納米顆粒的合成及配體的引入合二為一，且 DDT 也可用多種分子替代，以此得到多種表面性能及功能化的顆粒。

巰基對貴金屬顆粒表面表現(xiàn)出的高親和性，特別是金（其結(jié)合能約為 200 kJ/mol）[34]，常被稱為“化學(xué)吸附”，有時也被稱為共價結(jié)合，其確切的過程及微觀特性仍處于研究及討論中。與光滑晶面形成自組裝單層（SAMs）的情況不同，納米粒表面不僅包括一系列不同的晶面，且有大量的諸如邊緣、臺階、頂點等缺陷[35]，導(dǎo)致配體分子與不同點的結(jié)合作用力不同。除此之外，結(jié)合于表面的配體分子表現(xiàn)出在表面上的移動性，如配體分子也可從表面脫附再進(jìn)入水溶液中[35]。在液相中，交換上去的配體分子也可再被具有更強親和性的配體取代，使得顆粒更加穩(wěn)定，如兩種巰基配體分子的使用已見于報道中[36]。

配體交換法還用樹狀高分子[37]及包含有巰基的多肽作配體與金進(jìn)行作用[38]，甚至以蛋白質(zhì)替代量子點表面的巰基烷酸 MAA[39]。同樣的原理也被應(yīng)用于金納米棒，將雙層十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）以巰基 PEG 取代已多被報道[40]。

對于配體交換，這表明新的配體分子對無機顆粒的親和性強到足以快速而有效地取代原本的表面活性劑分子。除此之外，相對于顆粒粒徑、配體分子的幾何構(gòu)型是一個可以影響到配體分子在顆粒表面排列密度的參數(shù)，這又會影響到顆粒的穩(wěn)定性。

3.3 配體添加

配體添加是指顆粒-配體殼的外部修飾，不用去除任何已存在的配體，包括在已制備的無配體分子的顆粒表面上添加配體；在顆粒面上沉積一層無機材料，如介孔及多孔的 SiO2、Au、Fe2O3及 C 等，后續(xù)再通過離子作用或其他非特異性作用吸附配體分子在顆粒表面上；讓已存在的配體分子和后續(xù)引入的配體間形成共價鍵。

3.4 高分子聚合物

聚合物是較理想的配體之一，具有良好的親水性，種類多，含有大量的功能性基團，以聚合物做為穩(wěn)定劑時，不但可提供空間位阻，也可以提供離子穩(wěn)定機制，類似于小分子穩(wěn)定劑，聚合物穩(wěn)定劑也可用于控制顆粒的形態(tài)[41]，聚合方法及反應(yīng)條件的控制可用于調(diào)控多種顆粒結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)包括單個微球中可以含多個顆粒核[42]，單個的核-殼結(jié)構(gòu)[43]以及以聚合物為模板制備得到的籠狀結(jié)構(gòu)[44]。

常用于無機納米顆粒穩(wěn)定作用的高分子聚合物包括聚二烯丙基二甲基氯化銨（PDDA）[45]、聚（N,N-二甲基乙胺基）磷腈（PDMAEA）[46]、聚丙烯酸（PAA）[47]、聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）[48]、聚苯乙烯磺酸鈉（PSS）[49]、聚乙烯亞胺（PEI）[50]以及嵌段共聚物[51]等。以 PEG 及其衍生物[51-52]和碳水化合物如淀粉[43]、葡聚糖[53]以及殼聚糖[54]最為常用。PEG 對需要血液長時循環(huán)的顆粒是很適合的配體，因為不但降低了調(diào)理作用水平[55]，而且在高鹽濃度下和極端 pH 下都可以保持長時穩(wěn)定[56]。在 PEG 的末端交聯(lián)及替換得到的 PEG 衍生物不僅可選擇性吸附于顆粒表面，而且為后續(xù)的生物功能化也提供了便利。

除了選用已有的高分子聚合物對顆粒進(jìn)行表面改性外，還可以將聚合物的單體偶聯(lián)至顆粒表面，在引發(fā)劑作用下直接從無機粒子表面開始聚合，誘發(fā)聚合物的生長，從而在顆粒表面得到聚合物殼層，大大提高顆粒在分散介質(zhì)中的分散性，且可以制備得到聚合物在表面均勻分布的納米顆粒。

值得注意的是聚合物層在為顆粒提供了更好的分散穩(wěn)定性的同時，也會增加顆粒的水合半徑[57]，雖然這對體外應(yīng)用所需的長時循環(huán)是有利的，但是如需快速擴散至血管外空間是不利的。

3.5 核-殼結(jié)構(gòu)

配體-顆粒的親和性依賴于顆粒表面及配體頭基。許多情況下，可以根據(jù)需要的物理性能，如電學(xué)、光學(xué)或磁學(xué)性能來選擇核顆粒材料，但這種顆粒材料可能不適合進(jìn)行后續(xù)的生物功能化，此時，在其表面上包裹一層其他材料，這種材料只要與顆粒表面的配體有高度親和性即可[58]。顆粒的殼層可以為核顆粒提供保護(hù)，增加功能化的方法或者引入不同的化學(xué)基團以利于后續(xù)應(yīng)用，適用于制備具有復(fù)合特性的顆粒材料。然而，需要引起注意的是核顆粒材料的物理性能，包括飽和磁化強度等會隨著殼厚度的增加而減少[59]，而ZnS 用作殼層時可以起到提升半導(dǎo)體的作用，如 ZnS 對 CdSe 性能的提升[60]。

4 結(jié)語

納米材料的制備、改性是以為提升其應(yīng)用所做的努力，而在此基礎(chǔ)上，如何從熱力學(xué)和動力學(xué)角度更深入地探索材料表面特性對其與生物分子，包括蛋白、核酸、肽等的相互作用產(chǎn)生影響，發(fā)展和完善顆粒表面修飾的方法及形式，深入分析顆粒表面結(jié)合生物分子后對其功能的影響，進(jìn)一步研究材料表面特性對材料應(yīng)用的貢獻(xiàn)，以期將表面改性技術(shù)與生物分子功能化有機結(jié)合起來，最終達(dá)到材料與生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用更好結(jié)合起來的目的。

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陜西省自然基金面上項目（2012JM2003）

2014-04-02

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.05.012