動(dòng)脈溶栓治療急性腦梗死的研究進(jìn)展

徐玲玲

天津市第四醫(yī)院腦系科 天津 300457

急性腦梗死是最常見的腦血管病，發(fā)病率、病死率和致殘率均較高，50%～70%存活者遺留明顯后遺癥，給社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。腦梗死后治療關(guān)鍵是快速恢復(fù)缺血腦組織血流灌注，挽救缺血半暗帶區(qū)的腦細(xì)胞，超過時(shí)間窗，半暗帶的損害就不可逆轉(zhuǎn)。因此，抓住時(shí)間窗，盡早溶栓，縮短腦缺血的時(shí)間，越早溶栓，再通率越高，神經(jīng)功能恢復(fù)越好。過去20a，溶栓治療急性缺血性腦梗死取得顯著效果。1996年美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)使用重組組織型纖溶酶原 激 活 劑 （recombinant tissue plasminogen activator，rt－PA）靜脈溶栓治療急性缺血性腦梗死，標(biāo)志著第一個(gè)有科學(xué)依據(jù)的再灌注治療方法的誕生，也是目前為止唯一得到國際認(rèn)可的溶栓方法，但時(shí)間窗窄使其應(yīng)用受到限制。國內(nèi)外資料顯示，動(dòng)脈溶栓可以相對(duì)擴(kuò)大溶栓治療的時(shí)間窗到6h，甚至更長。這為更多可通過溶栓治療獲益的病人帶來希望。近年來，國內(nèi)外普遍開展了動(dòng)脈溶栓治療急性腦梗死的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明，及早使用動(dòng)脈溶栓療法可使血管再通，是急性腦梗死最有效的治療方法。現(xiàn)就急性腦梗死不同動(dòng)脈溶栓治療的最新進(jìn)展綜述如下。

1 單純動(dòng)脈溶栓

單純動(dòng)脈溶栓為直接將藥物注入動(dòng)脈，如頸內(nèi)動(dòng)脈、椎基底動(dòng)脈內(nèi)，采用經(jīng)皮穿刺借助導(dǎo)管將溶栓劑輸注至病變所在的大血管內(nèi)，由于溶栓藥物很少抵達(dá)血流緩慢或接近血流停止的閉塞血管，因此，能到達(dá)治療靶點(diǎn)的藥物濃度較小，僅適用于顱內(nèi)外大血管栓塞或血栓形成。急性腦梗死的動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療目前已經(jīng)普遍應(yīng)用于臨床。美國卒中學(xué)會(huì)推薦對(duì)發(fā)病6h內(nèi)的大腦中動(dòng)脈等大動(dòng)脈閉塞引起的嚴(yán)重卒中患者，可進(jìn)行動(dòng)脈溶栓治療。這一建議是建立在對(duì)急性腦梗死患者，包括基底動(dòng)脈閉塞患者應(yīng)用不同溶栓藥物（尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑）進(jìn)行的非對(duì)照的小型研究結(jié)果的基礎(chǔ)上。溶栓藥物主要有鏈激酶、尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑，目前多用重組組織型纖溶酶原激活劑。有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈溶栓可提高基底動(dòng)脈再通率，使病死率降低，從而改善患者預(yù)后。與靜脈溶栓治療相比較，動(dòng)脈溶栓治療明顯提高了血栓局部藥物濃度。對(duì)全身纖溶系統(tǒng)影響較小，能提高再通率及改善預(yù)后。國外以rt－PA為主，主要是發(fā)病后3h內(nèi)溶栓治療；超過3h，溶栓后再出血幾率高［1］。但Argyro等［2］報(bào)道應(yīng)用rt－PA發(fā)病6h內(nèi)進(jìn)行動(dòng)脈溶栓治療急性腦梗死，療效也較好。國內(nèi)以尿激酶為主，3h后也可進(jìn)行溶栓治療。有研究表明，只要嚴(yán)格控制溶栓時(shí)間、患者病情、rt－PA劑量等，rt－PA溶栓治療早期腦梗死可取得很好效果，rt－PA溶栓治療后仍有一部分患者病情改善不明顯，而且治療有效的患者也遺留神經(jīng)功能損害，這可能與少數(shù)患者存在藥物抵抗或阻塞動(dòng)脈遠(yuǎn)端未通有關(guān)，也可能與溶栓開始前患者已有部分腦細(xì)胞發(fā)生不可逆壞死有關(guān)［3］。另有研究動(dòng)脈溶栓后血管再通率高的病例遠(yuǎn)期神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸相對(duì)較好，似乎提示血管再通意味著遠(yuǎn)期預(yù)后良好，但實(shí)際上溶栓后血管再通并不一定都與預(yù)后呈正比。這是因?yàn)檠骰謴?fù)不代表功能恢復(fù)，反之，雖然溶栓后血管未能完全再通，但可能因溶栓后側(cè)支循環(huán)形成而臨床療效良好［4］。

2 動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓

動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓是指在靜脈溶栓的基礎(chǔ)上同時(shí)進(jìn)行全腦血管造影，如果造影中發(fā)現(xiàn)明確的血管閉塞，立即改為動(dòng)脈溶栓，這樣既可縮短發(fā)病到治療的時(shí)間，又能提高血管再通率，對(duì)改善預(yù)后有益。靜脈溶栓有其局限性，時(shí)間窗較短，血管再通率相對(duì)較低，治療過程缺乏血管影像的依據(jù)。有研究表明，先靜脈注入rt－PA，再DSA定位后局部動(dòng)脈給予rt－PA，存活者中患者3個(gè)月后轉(zhuǎn)歸良好。大腦中動(dòng)脈閉塞后對(duì)患者進(jìn)行動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療與單獨(dú)靜脈溶栓治療對(duì)照研究后發(fā)現(xiàn)，對(duì)患者行動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療能爭(zhēng)取時(shí)間窗，也能為靜脈溶栓失敗的患者及時(shí)提供進(jìn)一步的治療。動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療優(yōu)勢(shì)在于及時(shí)靜脈溶栓，縮短了給藥時(shí)間，聯(lián)合動(dòng)脈溶栓又提高了血管再通率，促進(jìn)臨床預(yù)后的改善。通過溶栓前后的腦血管造影能夠判斷患者是否存在顱內(nèi)、外血管的狹窄，有助于進(jìn)一步實(shí)施支架成形術(shù)消除血管狹窄，預(yù)防再次血栓栓塞［5］。

3 超選擇性動(dòng)脈內(nèi)接觸性溶栓

超選擇動(dòng)脈溶栓治療直接發(fā)現(xiàn)并作用于閉塞血管的血栓部位并通過直接給藥、機(jī)械溶栓或血管成形術(shù)等方式再通血管，可使閉塞的血管快速再通，恢復(fù)腦組織的血流，明顯改善預(yù)后。超選擇性動(dòng)脈溶栓通過介入設(shè)備在直視血管下進(jìn)行，定位準(zhǔn)確，并可用微導(dǎo)管接觸性溶栓。用微導(dǎo)絲反復(fù)通過血栓處，使血栓松動(dòng)，后將微導(dǎo)管前端置于血栓部位，減少溶栓藥物用量，減少溶栓時(shí)間或溶栓后再出血。該方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：直接將溶栓藥物注射在栓子部位，用藥量相對(duì)較小、局部藥物作用濃度高、溶栓效果好、出血風(fēng)險(xiǎn)減少、可有效提高閉塞血管再通率、對(duì)纖溶系統(tǒng)影響相對(duì)小，同時(shí)可明確顱內(nèi)血管情況，指導(dǎo)下一步治療。

超選擇性動(dòng)脈溶栓具有療效好、見效快和并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)［6］。研究中血栓內(nèi)接觸性溶栓療效明顯高于靜脈溶栓［7］。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于合并大動(dòng)脈閉塞的急性腦梗死患者，動(dòng)脈溶栓組與靜脈溶栓組的血管再通率相當(dāng)，但動(dòng)脈溶栓組的血管部分再通率高于靜脈溶栓組，對(duì)于合并大血管狹窄或閉塞的患者，動(dòng)脈溶栓可能比靜脈溶栓獲益更大［8］。經(jīng)微導(dǎo)絲引導(dǎo)將微導(dǎo)管直接插至血栓部位的超選擇性動(dòng)脈內(nèi)溶栓已成為一種趨勢(shì)。

4 溶栓＋支架置入術(shù)

動(dòng)脈溶栓治療后，仍有部分患者存在明顯的血管狹窄，導(dǎo)致繼發(fā)性血栓形成或血管再閉塞。針對(duì)溶栓治療后血管狹窄的病例，輔助血管內(nèi)支架置入術(shù)，理論上能提高血管完全再通率，改善患者的臨床轉(zhuǎn)歸。血管內(nèi)支架術(shù)所用支架可分為球囊擴(kuò)張式支架和自膨式支架。周瑜等［9］研究表明，動(dòng)脈溶栓后遺留明顯血管狹窄的患者，支架置入術(shù)治療后血管完全再通率提高，表明聯(lián)合支架置入可顯著提高急性腦梗死患者的血管再通率。支架置入治療的并發(fā)癥是過度灌注綜合征及血管再狹窄，再狹窄發(fā)生率較高，使用自膨式支架能明顯提高技術(shù)成功率和血管再通率，但再狹窄發(fā)生率高于球囊擴(kuò)張式支架。溶栓輔助支架置入術(shù)治療安全有效，可作為急性腦梗死溶栓治療的一種補(bǔ)充手段。在常規(guī)溶栓適應(yīng)證的基礎(chǔ)上，在進(jìn)行顱內(nèi)支架置入術(shù)前，必須排除血管壁易損的任何可能因素，豆紋動(dòng)脈缺血耐受性差，易出血，一旦血栓累及豆紋動(dòng)脈，則應(yīng)放棄支架置入術(shù)。動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓結(jié)合動(dòng)脈成形術(shù)及支架置入術(shù)，可在最短時(shí)間內(nèi)使血管再通，且再通率高，可明顯提高患者的早期和遠(yuǎn)期神經(jīng)功能，降低病死率，減少致殘率，而且腦出血的發(fā)生率很小，是治療急性腦梗死患者的安全有效方法［10］。

動(dòng)脈溶栓治療后血管再發(fā)生閉塞的機(jī)制目前仍不明確，可能與血管內(nèi)膜產(chǎn)生一定損傷，血栓被溶解后的血管內(nèi)膜仍凹凸不平、血管內(nèi)膜表面電荷的改變、膠原纖維的暴露等有關(guān)，另外，血栓溶解后破裂的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及殘存的血栓可引起血小板再聚集和纖維蛋白的再沉積。溶栓劑停用后可出現(xiàn)纖溶后高凝狀態(tài)都可能導(dǎo)致血管再閉塞［11－12］。動(dòng)脈溶栓治療后的血管再閉塞可能與凝血酶抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物增高有關(guān)［13］。

5 機(jī)械取栓術(shù)

為進(jìn)一步提高動(dòng)脈溶栓的成功率，開始采用機(jī)械碎栓及取栓方法，如微導(dǎo)絲、微導(dǎo)管碎栓、球囊支架成形及應(yīng)用取栓裝置等輔助措施提高閉塞血管的再通率。（1）機(jī)械碎栓方法直截了當(dāng)，直接開通血管，使缺血的閉塞遠(yuǎn)端更快擁有血液供應(yīng)，從而挽救更多的缺血半暗帶細(xì)胞，挽救瀕死的腦組織。（2）使局部動(dòng)脈內(nèi)藥物濃度高、用藥量大大減少，而提高再通率，縮短了溶栓時(shí)間。（3）與單純動(dòng)脈溶栓相比，機(jī)械碎栓使栓子與藥物有更大的接觸面積。研究［14］證明，采用超選擇性動(dòng)脈溶栓梗死側(cè)血管內(nèi)藥物濃度為靜脈給藥的9倍，且其再通率及預(yù)后優(yōu)于靜脈溶栓。機(jī)械碎栓聯(lián)合尿激酶動(dòng)脈溶栓風(fēng)險(xiǎn)小于單純尿激酶動(dòng)脈溶栓。超早期應(yīng)用動(dòng)脈內(nèi)機(jī)械碎栓聯(lián)合動(dòng)脈溶栓治療急性腦梗死的療效優(yōu)于單純動(dòng)脈溶栓［15］。單純機(jī)械取栓術(shù)治療急性腦梗死與動(dòng)脈溶栓復(fù)合其他方法比較，安全性接近；但由于單純機(jī)械取栓術(shù)的血管再通率高，短期效果可能略好于動(dòng)脈溶栓聯(lián)合機(jī)械方法，但需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)［16］。隨著近年來 MRI技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)腦梗死患者進(jìn)行灌注加權(quán)成像（PWI）和彌散加權(quán)成像（DWI）能夠幫助臨床有效發(fā)現(xiàn)和評(píng)估缺血半暗帶的大小。如果發(fā)病已經(jīng)超過6h，但MRI檢查顯示缺血半暗帶的存在，臨床上可以進(jìn)行溶栓治療［17］。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于起病已超過6h但仍然存在臨床－彌散加權(quán)不匹配的患者進(jìn)行動(dòng)脈溶栓效果依然顯著，療效確切。影像學(xué)指導(dǎo)下的急性大腦中動(dòng)脈閉塞溶栓治療有望將治療時(shí)間窗顯著延長［18］。

顱內(nèi)出血和急性腦水腫是溶栓后的主要并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生腦疝死亡。研究認(rèn)為，早期、足量、長效與短效脫水劑聯(lián)用，一旦發(fā)現(xiàn)意識(shí)障礙加重或頭部CT發(fā)現(xiàn)腦中線結(jié)構(gòu)移位，應(yīng)及時(shí)調(diào)整脫水劑的應(yīng)用，必要時(shí)開窗減壓［19］。腦梗死溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)換的機(jī)制：（1）缺血后血管壁的損傷；（2）缺血后繼發(fā)性纖溶及凝血障礙；（3）缺血后血腦屏障的通透性增加，致再灌注后出血。溶栓治療后腦出血與患者的年齡、治療的時(shí)間窗、溶栓藥物的類型及劑量、合并用藥、既往病史、凝血機(jī)制障礙等因素密切有關(guān)［20］。

綜上所述，盡管存在著腦內(nèi)出血、再灌注損傷、血管再閉塞等并發(fā)癥，動(dòng)脈溶栓治療是急性腦梗死最有效的治療方法，得到國內(nèi)外學(xué)者的肯定，是挽救缺血半暗帶最有效方法之一，但必須嚴(yán)格掌握動(dòng)脈溶栓的適應(yīng)證、用藥劑量、治療時(shí)機(jī)、合并用藥等情況，選擇合適的溶栓方法。新的影像學(xué)技術(shù)可能成為確定溶栓時(shí)間窗、病例篩選的主要方法，采用動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓、超選擇性動(dòng)脈內(nèi)接觸性溶栓、動(dòng)脈溶栓＋支架置入及機(jī)械取栓術(shù)等個(gè)體化方法可能獲得更理想的溶栓效果，但仍需多中心隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)。隨著藥物、材料、介入技術(shù)等研究的不斷深入發(fā)展，動(dòng)脈溶栓治療應(yīng)會(huì)更加有效和規(guī)范。

［1］于偉東，李杰，李東原，等.超選擇性動(dòng)脈內(nèi)接觸性溶栓治療急性腦梗死患者27例臨床分析［J］.中國老年學(xué)雜志，2010，30（7）：1 000－1 002.

［2］Argyro T，B joem A，K arin W，et al.Intra－arterial throm bolys is using rt－PA in patients with acute stroke due to vessel occlusion of anterior and／or posterior cerebral circulation［J］.Neuroradiology，2008，50（1）：75－83.

［3］金鳳艷，張哲成.60例急性腦梗死超早期的rt－PA溶栓治療及療效觀察［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2010，27（8）：745－746.

［4］周俊山，徐夢(mèng)怡.尿激酶動(dòng)脈溶栓與重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療急性缺血性卒中的療效比較［J］.國際腦血管病雜志，2010，18（10）：726－729.

［5］趙暉，陶慶玲，許敏.重組組織型纖溶酶原激活劑動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療急性腦梗死療效觀察［J］.中華老年心腦血管病雜志，2010，12（12）：1 108－1 110.

［6］馬瑞，張曉惠，徐亞輝.超選擇性動(dòng)脈溶栓與靜脈溶栓治療急性腦梗死臨床療效分析［J］.中國老年學(xué)雜志，2012，32（5）：919－920.

［7］姚紹鑫，張衛(wèi)濤，李藏妥，等.不同溶栓方法治療急性大腦中動(dòng)脈閉塞性腦梗死療效探討［J］.中華放射學(xué)雜志，2012，46（7）：636－639.

［8］黃翚，楊勇，潘小平，等.頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)超急性期腦梗死不同時(shí)間窗動(dòng)、靜脈溶栓的對(duì)比分析［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2010，9（7）：711－714.

［9］周瑜，王景周，張莉莉，等.動(dòng)脈溶栓輔助支架置入術(shù)治療急性腦梗死［J］.國際腦血管病雜志，2011，19（4）：245－249.

［10］周典貴，白秀梅，王君，等.動(dòng)靜脈溶栓聯(lián)合動(dòng)脈成形術(shù)治療老年急性腦梗死患者的臨床觀察［J］.中華老年心腦血管病雜志，2012（10）：902－904.

［11］李思睿，章軍建.時(shí)間窗超過3h急性缺血性卒中患者動(dòng)脈溶栓治療觀察［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，201l，10（5）：436－440.

［12］徐浩文，李明華，管生，等.超選擇動(dòng)脈溶栓治療80歲以上腦梗死的安全性及療效評(píng)估－兩中心研究［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，201l，l0（5）：441－444.

［13］李迪，高眾，楊秋吉，等.急性腦梗死動(dòng)脈溶栓治療的臨床研究［J］.中華老年心腦血管病雜志，2012，14（7）：765－766.

［14］Fisher M，Bastan B.Treating acute ischemic stroke［J］.Curr Opin Drug Discov Devel，2008，11（5）：626－632.

［15］齊立，李慎茂，俸軍林，等.動(dòng)脈溶栓與機(jī)械碎栓聯(lián)合動(dòng)脈溶栓的對(duì)比分析［J］.介入放射學(xué)雜志，2012，21（3）：180－184.

［16］姜長春，李月春，王寶軍，等.單純機(jī)械取栓術(shù)與動(dòng)脈內(nèi)復(fù)合方式治療急性腦梗死的對(duì)比［J］.中國腦血管病雜志，2012，9（9）：461－465.

［17］陳煥雄，夏鷹，李鋼，等.急性腦梗死不同方式動(dòng)脈溶栓的臨床研究［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10（9）：892－895.

［18］王棟，張新江，王葦.臨床－彌散加權(quán)成像不匹配在急性大腦中動(dòng)脈閉塞患者動(dòng)脈溶栓中的應(yīng)用［J］.中華神經(jīng)科雜志，2011，44（12）：836－840.

［19］田洪，宋川，范汝雄，等.動(dòng)脈溶栓后腦再灌注損傷的臨床救治探討［J］.介入放射學(xué)雜志，2011，20（8）：603－605.

［20］劉保茹，牛平，朱瑜齡，等，重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效觀察［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2011，24（3）：223－225.