老年人心力衰竭的病理生理機(jī)制探索新動(dòng)向

蘇冠華，盧永昕

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老年人心力衰竭的病理生理機(jī)制探索新動(dòng)向

蘇冠華，盧永昕*

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心血管病研究所，心內(nèi)科, 武漢 430022）

心力衰竭（簡稱心衰）是老年人群中最常見的心血管疾病之一。本文綜述了老年人心衰病理生理機(jī)制的特點(diǎn)；評價(jià)了交感神經(jīng)過度激活、能量代謝重構(gòu)在心衰中的作用及腎臟去神經(jīng)術(shù)或曲美他嗪、輔酶Q10等藥物治療措施的療效；同時(shí)介紹了肺動(dòng)脈高壓、心室-動(dòng)脈偶聯(lián)僵硬、系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)等機(jī)制在射血分?jǐn)?shù)保留心衰發(fā)生發(fā)展中的作用。

心力衰竭；交感神經(jīng)激活；腎臟去神經(jīng)術(shù)；能量代謝重構(gòu)；高血壓，肺性；心室動(dòng)脈偶聯(lián)

心力衰竭（簡稱心衰）是老年人群中最常見的心血管疾病之一，其發(fā)病率和患病率隨著年齡增長而顯著升高。在Framingham心臟研究中，＜65歲人群心衰發(fā)病率是2‰～3‰，而≥65歲老年人群則提高到9‰～12‰。我國的一項(xiàng)大樣本流行病學(xué)調(diào)查顯示，35～44歲、45～54歲、55～64歲、65～74歲年齡組的心衰患病率分別為0.4%，1.0%，1.3%和1.3%；隨著年齡增高，心衰的患病率顯著上升[1]。因此，對老年人心衰病理生理機(jī)制的深入研究和探索將有助于發(fā)現(xiàn)治療心衰的新靶點(diǎn)和新手段，改善心衰患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

1 老年人心衰病理生理機(jī)制的特點(diǎn)

老年人與年輕人心衰的特征有所不同，具有相對獨(dú)特的病理生理機(jī)制，這與心血管的代償能力隨著正常老齡化而下降有關(guān)。年齡相關(guān)的其他器官系統(tǒng)的改變會妨礙年長患者對心衰的代償能力以及對藥物的反應(yīng)。在老年人中，以缺血性心臟病為病因的射血分?jǐn)?shù)下降心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者比年輕人更常見。老年人比年輕人具有更大的全身血管阻力、更高的去甲腎上腺素濃度和更低的腎小球?yàn)V過率。因此，HFrEF的老年人對循環(huán)去甲腎上腺素的反應(yīng)表現(xiàn)為更強(qiáng)的血管收縮和遲鈍的心率反應(yīng)。在與年齡相關(guān)的血管、心肌、自律性以及整體狀態(tài)的改變使得老年人更容易發(fā)生心臟泵血能力下降、心血管負(fù)擔(dān)加重、重要器官灌注不足[2]。年齡相關(guān)的變時(shí)性功能不全導(dǎo)致心輸出量代償增加的能力下降。老年人骨骼肌的萎縮和異常包括骨骼肌纖維的分布改變和毛細(xì)血管-肌纖維比值的下降，可導(dǎo)致峰值氧耗量下降，更易發(fā)生心衰[3]。

在老年人中HFrEF和射血分?jǐn)?shù)保留心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）均很常見，但HFpEF的出現(xiàn)與年齡的增長關(guān)系尤其密切，特別在女性人群中。隨著年齡增長導(dǎo)致的動(dòng)脈和心肌僵硬度增高使得老年人更易發(fā)生HFpEF[2]。高血壓、糖尿病、慢性腎臟病、房顫和肥胖都是老年HFpEF患者常見的合并癥，均可能促進(jìn)舒張功能減退、心室?血管偶聯(lián)改變以及心房心室的重構(gòu)。心衰的死亡率隨著年齡增加而增加。老年人心衰患者死亡率的預(yù)測因子包括年齡、男性、糖尿病、左室擴(kuò)張、收縮功能不全、既往心肌梗死病史、腎功能不全、低鈉血癥、峰值耗氧量減少等。

2 心衰與交感神經(jīng)過度激活

心衰時(shí)，壓力感受器和機(jī)械感受器抑制性輸入信號的減弱和興奮性輸入信號的增強(qiáng)，這種自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡的凈效應(yīng)是交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，迷走神經(jīng)沖動(dòng)減弱。交感神經(jīng)過度激活，去甲腎上腺素、腎上腺素釋放增多，通過腎上腺素能受體介導(dǎo)增強(qiáng)心肌收縮和松弛的同時(shí)，也增加心肌能量的消耗，加重心肌缺血和心室重構(gòu)，可觸發(fā)心律失?；蜮?。因此，交感神經(jīng)的激活對心衰的作用是短期起到支撐作用，長期則引起惡性循環(huán)。交感神經(jīng)系統(tǒng)慢性激活與心衰的進(jìn)展和預(yù)后不良密切相關(guān)。目前臨床上廣泛應(yīng)用的β受體阻滯劑能夠降低心衰患者的交感神經(jīng)-腎上腺素系統(tǒng)活性，改善心衰預(yù)后。SENIORS研究表明，在老年心衰患者中使用β受體阻滯劑奈必洛爾（nebivolol）與安慰劑相比，全因死亡率或因心血管事件住院率的主要終點(diǎn)均顯著下降。

近年來，通過腎臟去神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）、迷走神經(jīng)刺激、頸動(dòng)脈壓力感受器刺激、脊髓刺激等器械治療手段調(diào)節(jié)自主神經(jīng)張力被初步探索用于治療心衰。在一部分高血壓合并HFpEF的患者中，通過組織多普勒檢測發(fā)現(xiàn)RDN能夠降低這些患者的左室質(zhì)量，改善舒張功能。1項(xiàng)先導(dǎo)性研究納入了7例慢性收縮性心衰患者，受試者平均射血分?jǐn)?shù)為43%±15%[4]。研究發(fā)現(xiàn)，盡管受試者基線血壓水平偏低，但在RDN治療后并沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)尤其是血壓的顯著下降，腎功能也沒有明顯惡化。在隨訪6個(gè)月后，患者的癥狀和運(yùn)動(dòng)耐量均有明顯改善，但左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和心臟結(jié)構(gòu)功能的參數(shù)無明顯變化[4]。目前正在進(jìn)行中的Symplicity-HF研究、REACH研究、DIASTOLE研究、RDT-PEP研究等將在更大規(guī)模的心衰人群中評估RDN的安全性和有效性。

3 心衰的能量代謝重構(gòu)

正常的心臟能量代謝是保持心臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和組織結(jié)構(gòu)不斷更新的物質(zhì)基礎(chǔ)，對維持心臟功能具有重要意義。近年在心衰的病理生理機(jī)制研究領(lǐng)域，能量代謝和線粒體功能障礙的作用受到廣泛關(guān)注[5]。在心衰發(fā)生發(fā)展的過程中，肥厚和衰竭的心肌往往發(fā)生了能量和底物代謝的改變，包括高能磷酸鍵含量、線粒體功能的改變和底物利用向葡萄糖轉(zhuǎn)化增加等，即能量代謝重構(gòu)（metabolic remodeling）。研究表明，使用脂肪酸β氧化抑制劑曲美他嗪（trimetazidine）能改善心衰患者的心功能分級、運(yùn)動(dòng)耐量、生活質(zhì)量和射血分?jǐn)?shù)。1項(xiàng)國際多中心回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在已接受最優(yōu)化心衰治療的慢性心衰患者中加用曲美他嗪能降低全因死亡率11.3%（＝0.015），減少心血管死亡約8.5%（＝0.050）[6]。在給予曲美他嗪治療5年后，因心血管原因住院率下降了10.4%（＜0.0005）[6]。

輔酶Q10作為呼吸鏈的重要組成部分，直接參與ATP生成過程，調(diào)節(jié)線粒體氧化應(yīng)激，中和能量代謝過程中產(chǎn)生的氧自由基，可起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。Q-SYMBIO研究隨訪2年的中期結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)心衰治療的基礎(chǔ)上，輔酶Q10進(jìn)一步降低主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)44%（＝0.003），全因死亡率47%（＝0.01）[7]。目前，針對能量代謝重構(gòu)這一靶點(diǎn)應(yīng)用肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ（CPT-1）抑制劑、曲美他嗪、輔酶Q10、左卡尼?。╨evocarnitine）、磷酸肌酸鈉等藥物均取得了一些令人鼓舞的研究結(jié)果，但總體證據(jù)不強(qiáng)，有待大樣本量前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 射血分?jǐn)?shù)保留心衰的發(fā)病機(jī)制的探索與困惑

老年人更易在左室收縮功能保留或正常射血分?jǐn)?shù)的情況下發(fā)生心衰。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，≥50%老年心衰患者LVEF正常，且隨年齡增長該比例增加。HFpEF的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，很多因素相互影響。在器官水平，心室肥厚、心肌舒張不協(xié)調(diào)、心室負(fù)荷異常（后負(fù)荷增加）、心包限制等因素均影響到血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)并最終引起心室舒張和充盈異常。在組織水平，心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的異常以及心肌局部神經(jīng)內(nèi)分泌的失衡構(gòu)成了心肌僵硬度增強(qiáng)的內(nèi)在機(jī)制。心室?血管偶聯(lián)受損、變時(shí)性功能不全、內(nèi)皮功能障礙、肺動(dòng)脈高壓、炎癥都可能參與HFpEF的發(fā)病。HFpEF可以被認(rèn)為是心血管儲備障礙（舒張、收縮、變時(shí)性、血管）的復(fù)雜疾病。

心室和血管的僵硬度隨著年老或合并高血壓、糖尿病逐漸增高，在HFpEF的患者中升高尤為明顯。HFpEF患者中動(dòng)脈順應(yīng)性的下降與運(yùn)動(dòng)耐量的下降明顯相關(guān)。Kawaguchi等的研究顯示，動(dòng)脈彈回率和心室收縮末期彈回率在HFpEF中成串聯(lián)式增高，這就解釋了為何在HFpEF患者中血壓波動(dòng)較大[8]。心室?動(dòng)脈僵硬的偶聯(lián)使得血壓更加不穩(wěn)定，任何前負(fù)荷或后負(fù)荷改變引起的血壓改變均可能被放大。在心室?動(dòng)脈僵硬偶聯(lián)的情況下，急性后負(fù)荷增加可導(dǎo)致血壓的升高，后者又反饋引起進(jìn)一步的舒張期舒張受損，最終導(dǎo)致應(yīng)激時(shí)充盈壓的顯著增加。最近的研究也強(qiáng)調(diào)了HFpEF運(yùn)動(dòng)時(shí)心室?動(dòng)脈偶聯(lián)異常的重要性。針對心室?動(dòng)脈僵硬偶聯(lián)的治療將可能改善老年高血壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量，成為治療HFpEF的有效手段。

在射血分?jǐn)?shù)正常的老年肺動(dòng)脈高壓患者中，HFpEF可能是最常見的病因之一[9]。肺動(dòng)脈壓隨年齡增加，且與體循環(huán)血管僵硬度相關(guān)，兩者均是HFpEF的常見危險(xiǎn)因素[10]。HFpEF肺動(dòng)脈高壓可能與左心壓力以及肺血管阻力的增加有關(guān)，后者可能繼發(fā)于前者。肺動(dòng)脈壓升高預(yù)示著HFpEF的死亡率升高，也提示降低肺動(dòng)脈壓可能是HFpEF治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。Guazzi等[11]評估了磷酸二酯酶抑制劑西地那非（sildenafil）在HFpEF合并肺動(dòng)脈高壓患者中的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，研究共納入44例心衰患者，隨訪12個(gè)月。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，西地那非組平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）、平均右房壓（mean right atrial pressure，mRAP）、毛細(xì)血管楔壓、心臟指數(shù)和右室功能均明顯改善。同時(shí)，接受西地那非治療的患者呼吸困難和乏力等癥狀明顯改善。此外，有研究表明，新型鈣增敏劑左西孟旦（levosimendan）不僅具有正性肌力作用，還能擴(kuò)張血管顯著降低肺血管阻力、mPAP、mRAP，改善右心功能[12]。Ebade等[13]在50例進(jìn)行心臟外科手術(shù)的患兒中研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦降低mPAP的效果顯著優(yōu)于多巴酚丁胺。然而也有少數(shù)個(gè)案報(bào)道左西孟旦無法降低特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的mPAP，甚至可能導(dǎo)致mPAP升高[14]。因此，左西孟旦能否有效降低肺動(dòng)脈壓改善心功能仍有待大規(guī)模的前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。

一種新假說強(qiáng)調(diào)了合并癥在HFpEF發(fā)病機(jī)制中的重要地位。該學(xué)說認(rèn)為，在HFpEF患者中，合并癥如肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、高血壓的患病率很高，能夠誘發(fā)系統(tǒng)性促炎癥狀態(tài)。系統(tǒng)性促炎癥狀態(tài)能引起冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥、生成活性氧簇，進(jìn)而降低相鄰心肌細(xì)胞的一氧化氮生物利用度、環(huán)磷鳥苷含量和蛋白激酶G活性；低蛋白激酶G活性可能促進(jìn)心肌肥厚的發(fā)展，同時(shí)由于肌聯(lián)蛋白（titin，即connectin）低磷酸化增加靜息張力；最終導(dǎo)致僵硬的心肌細(xì)胞和間充質(zhì)纖維化，促進(jìn)了舒張性左室僵硬和心衰的發(fā)展[15]。

5 結(jié)語與展望

總之，老年人心衰具有相對獨(dú)特的病理生理機(jī)制和臨床特點(diǎn)，我們對其認(rèn)識在不斷深入，從早期血流動(dòng)力學(xué)紊亂到神經(jīng)激素細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡，再到“能量饑餓”學(xué)說、炎癥免疫機(jī)制、心臟?血管偶聯(lián)受損、生物學(xué)缺陷機(jī)制等等。每一次對病理生理機(jī)制認(rèn)識的升華，都可能伴隨治療學(xué)的進(jìn)步和創(chuàng)新，為老年心衰患者的防治帶來福音和希望。

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（編輯: 周宇紅）

New trends of pathophysiological mechanism of heart failure in the elderly

SU Guan-Hua, LU Yong-Xin*

(Institute of Cardiovascular Diseases, Department of Cardiology, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, China)

Heart failure (HF) is one of the most common cardiovascular diseases in the elderly. The article reviewed the pathophysiological mechanisms of HF in the elderly, revealed the roles of excessive sympathetic activation and energy metabolic remodeling in the development of HF, and evaluated the efficacy of renal denervation, and drugs such as trimetazidine and coenzyme Q10. Meanwhile, we also introduced the roles of pulmonary artery hypertension, ventricular-arterial coupling stiffness and systemic inflammation in the development and progress of HF with preserved ejection fraction.

heart failure; sympathetic activation; renal denervation; energy metabolic remodeling; hypertension, pulmonary; ventricular-arterial coupling

(2014QN057).

R541.6

A

10.3724/SP.J.1264.2014.000150

2014?07?04;

2014?08?01

中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助華中科技大學(xué)自主創(chuàng)新研究基金項(xiàng)目（2014QN057）

盧永昕, E-mail: yongxin_lu6@aliyun.com