拉西地平聯(lián)合厄貝沙坦對老年單純收縮期高血壓患者的藥效分析

白海星 ,郭曉萍

(1.山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院藥理教研室,山西汾陽032200;2.山西省汾陽醫(yī)院心內(nèi)科)

隨著中國逐漸步入老齡社會,單純收縮期高血壓(isolated systolic hypertension,ISH)患病率逐年增加[1],＞60歲人群ISH患病率為10.2%[2],已成為老年高血壓的常見類型,表現(xiàn)為收縮壓(systolic blood pressure,SBP)升高,脈壓增大。在中國收縮期高血壓研究中顯示＞60歲人群的基線脈壓水平與全因死亡、心血管死亡、卒中和冠心病發(fā)病均呈顯著正相關(guān)[3]。老年人脈壓已成為比收縮壓和舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)更重要的危險因素[4],成為心血管事件重要的預(yù)測因子。在中國高血壓人群中,約91%男性和63%女性血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)高于10 μmol/L,平均水平為15 μmol/L(≥16 μmol/L 為高 Hcy血癥)[5],Hcy升高與心血管疾病關(guān)系密切,尤其合并高Hcy時危害更大[6]。此外尿酸(uric acid,UA)也會隨年齡增加而升高,高尿酸血癥作為獨立預(yù)測心血管危險事件和腎臟疾病的因子已得到越來越多的認可[7]。因此本研究對拉西地平聯(lián)合厄貝沙坦治療老年ISH患者臨床資料進行了回顧性分析,以探討其是否能降低脈壓保護腎臟,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇2012年2月～2013年1月在本院門診治療首次診斷為老年ISH的病例68例。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《中國高血壓防治指南(2010年)》[7]和《老年高血壓的診斷與治療中國專家共識(2011年)》[3]：年齡≥60歲、血壓持續(xù)或3次以上,非同日坐位收縮壓≥140 mmHg,舒張壓＜90 mmHg,則為老年單純收縮期高血壓。全部入選患者簽署知情同意書,排除繼發(fā)性高血壓、心肺肝腎功能不全、雙側(cè)腎動脈狹窄、糖尿病、腦卒中、高Hcy血癥、高尿酸血癥、腫瘤及近期使用利尿劑的患者。按照治療方法不同將68例患者分成兩組,其中觀察組34例,男性23例,平均年齡65.5±4.1歲,女性11例,平均年齡65.8±5.4歲。對照組34例,男性21例,平均年齡67.6±7.5歲,女性13例,平均年齡69.5±6.2歲。兩組患者在年齡、性別、病程、Hcy、UA、尿β2-MG、FBG水平等方面具有可比性(P＞0.05)。

1.2 方法

觀察組給予拉西地平(哈藥三精制藥公司生產(chǎn))4 mg/天,厄貝沙坦(賽諾菲公司生產(chǎn))150 mg/天,均在早餐后服用;對照組給予苯磺酸氨氯地平片(輝瑞制藥公司生產(chǎn))5 mg/天,早餐后服用,療程12周。治療期間均予低鹽、低脂、低嘌呤飲食并戒煙酒。按國際標(biāo)準(zhǔn)要求測右上臂肱動脈血壓,測量3次取其平均值記錄,并計算脈壓。檢測兩組在治療前后尿β2-MG、UA、Hcy和空腹血糖(fasting bloodglucose,FBG)的水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件對收集數(shù)據(jù)進行分析,計數(shù)資料采用χ2檢驗,計量資料采用±s,組間比較采用t檢驗,P＜0.05時認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組脈壓變化情況的比較

經(jīng)12周治療后,觀察組與對照組脈壓均明顯下降(P＜0.05);兩組治療后結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(表1)。

2.2 兩組尿β2-MG、UA、Hcy水平的比較

經(jīng)12周治療后,觀察組 β2-MG、UA、Hcy水平下降明顯(P＜0.05);對照組無明顯下降(P＞0.05);兩組治療后結(jié)果比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(表1)。

2.3 兩組FBG水平的比較

經(jīng)12周治療后,兩組治療前后FBG均無明顯變化(P＞0.05);兩組治療后結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

在12周治療期間,觀察組出現(xiàn)踝部水腫1例、頭痛1例可以耐受;對照組出現(xiàn)頭暈1例、便秘1例、面部潮紅1例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為2/34(5.8%),對照組為3/34(8.8%),兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討 論

ISH已成為老年高血壓的常見類型,嚴(yán)重威脅著著老年人的身體健康。隨著年齡增高,大動脈中層彈力纖維減少,膠原含量及鈣質(zhì)沉著增多,血管腔變窄、硬度增加、彈性下降。寬脈壓增加了動脈的牽拉,增大血管壁所受壓力,其彈性成分容易斷裂,造成內(nèi)膜損傷、大動脈彈性進一步減退,成為老年人ISH發(fā)病及引起靶器官功能損害的重要機制[8]。大量臨床研究也表明,脈壓增大(＞40 mmHg)是重要的心血管事件預(yù)測因子,是高血壓腎臟損害的獨立危險因子[1]。部分ISH患者伴有血漿Hcy升高,進一步促進鈣離子(Ca2+)在血管平滑肌細胞內(nèi)聚集,內(nèi)皮細胞合成內(nèi)皮素,抑制一氧化氮(nitric oxide,NO)的合成與降解,促進心血管細胞增殖,同時促進血管壁彈力纖維溶解和膠原纖維合成,彈性減退,導(dǎo)致患者收縮壓升高和脈壓增大,促進動脈粥樣硬化的發(fā)生,顯著增加心腦血管病事件的風(fēng)險、損害腎臟[9]。

本次研究觀察組選用的拉西地平穩(wěn)態(tài)時終末半衰期(t1/2)12～15 h,脂溶性遠高于其他鈣離子拮抗劑,在細胞膜的脂質(zhì)雙層中沉積,并在清除階段不斷釋放到結(jié)合部位[10],對血管具有高度的選擇性,通過阻滯電壓依賴性L-型鈣通道而減少跨膜Ca2+內(nèi)流,具有抗內(nèi)皮素作用,可能增加NO的釋放,產(chǎn)生持久的降壓作用和抗動脈粥樣硬化作用[11]。拉西地平還可降低血漿Hcy水平,穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能,可能與其抗動脈粥樣硬化有關(guān)。此藥起效緩慢,大部分在肝臟代謝,可明顯增加腎血流量,但不影響腎小球濾過率[12],代謝產(chǎn)物主要通過膽道從糞便排出,對腎臟具有一定的保護作用。

在高血壓狀態(tài)下腎臟出現(xiàn)微血管病變,缺氧引起的血乳酸水平增高使尿酸清除減少,增加了尿酸形成過程中的底物,出現(xiàn)尿酸潴留,促使血管平滑肌增殖,損傷內(nèi)膜,使NO生成減少,腎素水平上調(diào),激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS),使血壓進一步增高、損害腎臟[13]。尿酸濃度增高時,尿酸微結(jié)晶析出,沉積于血管壁,引起局部炎癥反應(yīng),直接損傷血管內(nèi)膜,誘發(fā)和加重動脈粥樣硬化[14]。尿酸的升高與心血管疾病有顯著相關(guān)性,已成為心血管死亡或不良心血管事件的獨立危險因素[15]。通過測定尿β2-MG水平可以早期發(fā)現(xiàn)對腎臟的損害。

聯(lián)用的厄貝沙坦是長效血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)受體拮抗藥(半衰期12～20 h)可通過選擇性地阻斷AngⅡ與血管緊張素受體亞型1(angiotensin receptor,AT1)的結(jié)合,抑制血管收縮和醛固酮釋放,激活激肽—一氧化氮—環(huán)磷酸鳥苷(激肽-nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate,激肽-NO-CGMP)系統(tǒng),舒張血管,改善血管內(nèi)皮功能,抑制心血管細胞的增殖肥大。通過降低腎小球毛細血管內(nèi)壓,激活纖溶酶原激活物,促進細胞外基質(zhì)降解,減少內(nèi)皮素過度分泌,抑制其介導(dǎo)的促系膜細胞生長作用,有利于腎臟的保護[16]。此外厄貝沙坦還可以緩解鈣離子拮抗劑擴血管作用引起的外周水腫和RAS系統(tǒng)的激活,降低不良反應(yīng)的發(fā)生。因此二者聯(lián)用可以協(xié)同干預(yù)升壓機制,增強降壓效應(yīng),延長作用時間,改善血管內(nèi)皮功能,抑制AngⅡ、醛固酮和內(nèi)皮素介導(dǎo)的促細胞生長作用,減少和促進尿酸的排泄,延緩心腎損害。

本次研究數(shù)據(jù)顯示二者聯(lián)用后在降低脈壓、尿β2-MG、UA、Hcy水平方面短期內(nèi)優(yōu)于苯磺酸氨氯地平(P＜0.05),用藥期間兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,舒張壓平均高于65 mmHg,對FBG無明顯影響(P＞0.05),不良反應(yīng)發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。二者聯(lián)用可協(xié)同平穩(wěn)地降低脈壓,延緩腎臟損害,降低心腦血管事件的風(fēng)險,對老年ISH患者是安全有效的。由于樣本例數(shù)少,觀察時間短,對于患者出現(xiàn)血漿Hcy水平下降的機制及脈壓與遠期預(yù)后的關(guān)系,還需進一步觀察和研究。

在老年人群用藥時要考慮藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)會隨著年齡的增大出現(xiàn)改變,藥物吸收速度減慢、時間延長,生物利用度無明顯變化,藥理作用增強[17]。在用藥期間要注意：①舒張壓不宜 ＜65 mmHg,避免低灌注對老年人造成損害;②情緒、季節(jié)和體位的變化出現(xiàn)明顯的血壓波動及餐后低血壓、診室高血壓;③注意測量立位血壓;④改善生活方式。因此在強調(diào)用藥個體化、耐受降壓治療的前提下,應(yīng)平穩(wěn)降壓達標(biāo),以減少藥物相互作用帶來的影響。

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