中醫(yī)藥治療白血病研究概況

蔡恩照 陳 玉 李琳潔 浙江省麗水市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 麗水 323000

·綜 述·

中醫(yī)藥治療白血病研究概況

蔡恩照 陳 玉 李琳潔 浙江省麗水市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 麗水 323000

白血??；中醫(yī)藥；治療

白血病是造血系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤，臨床上有急、慢性之分，其病情復(fù)雜，治療難度大，預(yù)后欠佳。中醫(yī)藥不僅可以減輕化療的毒副作用，而且具有延長或阻止白血病復(fù)發(fā)，逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥和預(yù)防白血病相關(guān)并發(fā)癥的優(yōu)勢[1]。

1 傳統(tǒng)單味中藥治療白血病

1.1 白花蛇舌草 白花蛇舌草為茜草科一年生草本植物白花蛇舌草的全草，在我國主要分布于南方各省區(qū)，味微苦、微甘，性涼；入心、肝、肺經(jīng)。具有清熱、解毒、利濕、抗癌等功效[2]。白花蛇舌草醇提取物對白血病K562細胞的作用是誘導(dǎo)細胞進入凋亡程序[2]，與抗氧化損傷有關(guān)[3]，具有顯著抑制其生長作用。陳秀珍等[4]研究證實，白花蛇舌草也能顯著抑制白血病CEM細胞生長及誘導(dǎo)其凋亡。劉丹丹等[5]研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草有抗腫瘤成分，可增強人體免疫，有抗白血病、抗化學(xué)誘變作用，對腫瘤細胞有抑制作用，且安全無毒副作用。陳小紅等[6]研究發(fā)現(xiàn)，白花蛇舌草注射液抑制白血病HL-60細胞增殖的作用機制可能與抑制抗凋亡相關(guān)基因和蛋白表達，觸發(fā)線粒體凋亡途徑有關(guān)。

1.2 斑 蝥 斑蝥為芫青科昆蟲干燥體，味辛、性溫、有毒；入大腸、小腸、肝、腎經(jīng)。具有攻毒蝕瘡、逐瘀散結(jié)之效。徐瑞榮等[7]發(fā)現(xiàn)斑蝥素抑制白血病HL60細胞株增殖的作用與其下調(diào)Htert、mRNA表達有關(guān)，且具有明顯的時間和劑量效應(yīng)。孫震曉等[8]研究發(fā)現(xiàn)斑蝥素及去甲斑蝥素能夠誘導(dǎo)K562細胞凋亡，凋亡大部分發(fā)生在細胞周期的M期，也有少量發(fā)生在間期，為多點啟動。黃雪強等[9]研究表明，一定劑量范圍內(nèi)的去甲斑蝥素可在直接殺傷作用較小的情況下明顯誘導(dǎo)人T淋巴細胞白血病細胞（6T-CEM）凋亡，不會因細胞壞死而引起炎癥反應(yīng)。郭建芬等[10]研究發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素對人早幼拉白血病HL-60細胞株DNA和蛋白質(zhì)合成有抑制作用，對RNA合成未見明顯影響；對正常人骨髓細胞DNA合成無抑制，相反有一定促進作用。

1.3 蟾 蜍 蟾蜍性味辛、涼，有毒；入心、肝、脾、肺經(jīng)。功效破癥結(jié)，行水濕，化毒，殺蟲，定痛。用于治療疔瘡、陰疽瘰疬、惡瘡等。含蟾蜍毒素、華蟾蜍素、蟾蜍堿等化學(xué)成分[11]。金波等[12-13]通過研究發(fā)現(xiàn)蟾蜍皮脂腺分泌物的部分純化物可能通過誘導(dǎo)不伴有細胞周期阻滯的凋亡抑制白血病細胞增殖。徐瑞晨等[14]研究表明，蟾蜍靈對白血病細胞有極強的誘導(dǎo)凋亡作用，主要作用于S期細胞，該作用不受蛋白質(zhì)合成抑制劑的影響。賈彩云等[15]發(fā)現(xiàn)蟾蜍靈處理K562細胞生長明顯受到抑制，形態(tài)學(xué)呈現(xiàn)典型的凋亡特征性改變，即核染色質(zhì)凝集、碎裂,沿核周邊分布，胞膜內(nèi)陷將變性的細胞內(nèi)容物包裹成凋亡小體?？梢婓蛤莒`能有效誘導(dǎo)白血病K562細胞凋亡。趙建斌等[16]發(fā)現(xiàn)蟾毒靈對HL-60細胞有很強的細胞毒作用，在體外作用18h即可誘導(dǎo)細胞凋亡。楊敏[17]研究發(fā)現(xiàn)蟾蜍靈可抑制HL-60細胞的增殖，在γ-IFN聯(lián)合作用下其作用增強。朱大誠等[18-19]發(fā)現(xiàn)蟾酥對白血病CEM細胞的生長具有極強的抑制作用，能抑制L615白血病細胞對免疫系統(tǒng)的浸潤，誘導(dǎo)白血病細胞凋亡。

1.4 蜂 房 蜂房為胡蜂科昆蟲果馬蜂的巢，性平味甘，歸胃經(jīng)。具有祛風(fēng)、攻毒、殺蟲、止痛之功效。用于瘡瘍腫毒、乳癰、瘰疬、皮膚頑癬等。多位學(xué)者[20-22]發(fā)現(xiàn)露蜂房蛋白成分有明顯抑制HL-60細胞、K562細胞增殖的作用，其作用機制可能是通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)信號傳導(dǎo)因子NF-κBp65、β-catenin及iNOS的表達，從而誘導(dǎo)白血病細胞凋亡。蘆志紅等[23]研究表明中藥蜂房醇提取物可明顯抑制K562細胞增殖，其作用機制可能是通過Bcl-2、Bax的表達，從而誘導(dǎo)白血病細胞凋亡。

1.5 砒 霜 砒霜性辛、酸、熱，有毒；歸脾、肺、胃、大腸經(jīng)。功能：劫痰、蝕瘡去腐、截瘧、蝕腐、殺蟲。主治：寒痰哮喘、瘧疾、休息痢、痔瘡、瘰疬、走馬牙疳、癬瘡、癰疽惡瘡。我國學(xué)者張亭棟、陳竺等[24]應(yīng)用“砒霜”（三氧化二砷）治療白血病取得顯著療效，得到國際醫(yī)學(xué)界的承認。中國和美國資料顯示，砒霜治療后患者的臨床緩解率87%，分子生物學(xué)緩解率83%，兩年無復(fù)發(fā)率49%和總存活率63%[25]；砒霜治療血液病具有可靠的臨床療效，其毒副作用小且均為可逆性，常規(guī)治療劑量不會導(dǎo)致慢性砷中毒，而且與維甲酸無交叉耐藥，療效確切。其可通過抑制疏基酶活性，影響APL（急性早幼粒細胞白血?。┑募毎芷冢{(diào)控APL相關(guān)基因的表達[26]，從而達到抑制白血病的目的。肖冬梅等[27]發(fā)現(xiàn)砒霜的提取物亞砷酸注射液能使K562細胞內(nèi)酪氨酸磷酸減少，進而降低酪氨酸激酶的活性，同時也降低BCR-ABL融合蛋白，使細胞凋亡。砒霜還可以影響各種抑癌基因和原癌基因的表達：如p53的激活，下調(diào)bcl-22的表達，增強c-fos，c-myc mRNA表達，通過干擾白血病細胞的核酸代謝，抑制白血病細胞端粒酶的活性，能強有力地破壞白血病患者細胞膜，干擾DNA及RNA的合成和克隆、增殖能力，從而誘導(dǎo)白血病細胞產(chǎn)生凋亡[28]。

1.6 雄 黃 雄黃性辛溫，有毒；歸肝、大腸經(jīng)。具有解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧作用。用于癰腫疔瘡、蛇蟲咬傷、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾。研究[29]表明，雄黃通過影響白血病細胞bcl-2蛋白的表達，從而導(dǎo)致白血病細胞發(fā)生凋亡。研究[30]發(fā)現(xiàn)，雄黃對白血病細胞具有選擇性細胞毒作用、抑制DNA、RNA的合成、誘導(dǎo)凋亡作用?，F(xiàn)已明確雄黃治療白血病的作用機制主要是使凋亡調(diào)控基因Bc1-2的表達下降、下調(diào)凋亡抑制蛋白（survivin）的表達和增加促凋亡基因Bax蛋白的表達而促進腫瘤細胞凋亡，雄黃對不同白血病亞型的白血病細胞的作用有細微差別[31]。

1.7 全 蝎 全蝎性辛、平，有毒；歸肝經(jīng)。功專息風(fēng)鎮(zhèn)痙，攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛。研究表明，蝎毒能誘導(dǎo)人白血病K562細胞、HL-60細胞、Raji細胞凋亡[32]，其作用機制可能與提高P53基因，降低Bcl-2基因表達有關(guān)[33-34]。蝎毒及其分離組分能夠增強白血病細胞之間的黏附，維持細胞間連接，使白血病細胞不容易從骨髓中逸出，減少白血病細胞從骨髓中釋放的機會,從而降低白血病細胞向髓外播散浸潤[35]。同時蝎毒組分具有改善骨髓造血抑制，恢復(fù)免疫功能的作用[32]。楊文華等[36-37]研究發(fā)現(xiàn)，全蝎水煎液可提高IFN-γ、IL-2分泌水平，增強巨噬細胞、NK細胞及CTL細胞殺傷白血病細胞的能力，抑制白血病細胞的增殖和生長；并能減輕浸潤癥狀的發(fā)生，提高白血病患者的化療緩解率。

2 中藥復(fù)方合劑治療白血病

陳艷鑫等[38]研究發(fā)現(xiàn)全蝎解毒湯聯(lián)合羥基脲、干擾素是治療慢性粒細胞白血?。–ML）的有效方法，是提高CML血液學(xué)緩解及維持CML長期血液學(xué)緩解的優(yōu)化方案。全蝎復(fù)方[39]（全蝎（炙）、蜈蚣、僵蠶、土鱉蟲各6g，蜂蜜500mL）治療29例白血病，緩解率25%～64.71%，食欲不振、臨床癥狀及血象改善率65%～80%。研究發(fā)現(xiàn)六神丸具有誘導(dǎo)白血病細胞株HL-60細胞凋亡的作用[40]，其主要作用于細胞的DNA合成后期以及有絲分裂期，抑制白血病細胞的生長代謝[41]。史哲新[42]研究發(fā)現(xiàn)大黃蟅蟲丸治療慢性粒細胞白血病，降低血液、骨髓中幼稚細胞有客觀療效，還發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰方及全蝎解毒湯能提高難治性白血病的臨床療效[43]。孫鋒等[44]應(yīng)用復(fù)方黃黛片治療急性早幼粒細胞白血病204例，治療效果好，毒性低，療程中與藥物相關(guān)的死亡率為零。馬志忠[45]應(yīng)用參芪殺白湯治療白血病40例，總有效率達75%。

3 展望

白血病屬頑疾，古代醫(yī)家認為對頑病痼疾當“以毒攻毒”。現(xiàn)代臨床以全蝎、蟾蜍、雄黃、斑蝥、蜂房、砒霜等治病符合“以毒攻毒”原則。藥理研究表明，中藥抗化療毒副反應(yīng)、減毒增效、提高機體免疫力等方面具有獨特的優(yōu)勢。未來如何應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)手段研究中藥，以及如何破解中藥的多重靶向作用，篩選出上述“毒”藥中的有效成分，從而攻克白血病，是我們目前研究的重點。

［1］黃衍強.治療白血病中藥不是“預(yù)備役”［J］.家庭中醫(yī)藥，2006，13（10）：24-25.

［2］朱大誠，趙志冬，高永濤，等.白花蛇舌草醇提取物對K562細胞的生長抑制及誘導(dǎo)其凋亡的研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2011，22（3）：587-589.

［3］石娜娜，虞榮喜.白花蛇舌草醇提物對白血病K562/ADM細胞增殖的影響［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，18（11）：687-688.

［4］陳秀珍，朱大誠，王艷輝，等.白花蛇舌草對白血病CEM細胞的抑制作用及誘導(dǎo)其凋亡的研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2009，20（10）：2461-2463.

［5］劉丹丹，戴娜，范婧瑩.白花蛇舌草抗腫瘤藥理研究［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，15（9）：64-67.

［6］陳小紅，高瑞蘭，陳益民，等.白花蛇舌草注射液對HL-60細胞凋亡相關(guān)基因和蛋白表達的影響［J］.中國中醫(yī)藥科技，2012，19（3）：226-228.

［7］徐瑞榮，崔思遠，王琰.斑蝥素對白血病HL60細胞株hTERT、mRNA表達及啟動子甲基化的影響［J］.山東中醫(yī)雜志，2011，30（5）：331-334.

［8］孫震曉，魏育林，趙天德，等.斑蝥素及去甲斑蝥素誘導(dǎo)人紅白血病K562細胞凋亡的細胞學(xué)研究［J］.解剖學(xué)報，2000，31（1）：56-60.

［9］黃雪強，凌昌全，張登海，等.去甲斑蝥素誘導(dǎo)人T淋巴細胞白血病細胞株凋亡［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2002，22（1）：36-39.

［10］郭建芬，李廣元，翁其亮，等.去甲斑鰲素在體外對白血病細胞核酸和蛋白質(zhì)合成的影響［J］.西安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1994，15（3）：227-230.

［11］尹小明，朱大誠.蟾蜍治療白血病成活31年1例［J］.實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2005，5（1）：41，47.

［12］金波，孫林，劉云鵬，等.蟾蜍毒素的部分分離純化及其抗白血病作用［J］.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2004，33（6）：517-519.

［13］金波，劉云鵬，朱志圖，等.蟾蜍毒素的部分分離純化及其抗白血病作用［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006，14（11）：1354-1357.

［14］徐瑞成，陳小義，陳莉，等.蟾蜍靈對HL-60細胞的生長抑制及凋亡誘導(dǎo)作用［J］.中華血液學(xué)雜志，2000，21（7）：359-361.

［15］賈彩云，呼文亮，徐瑞成，等.蟾蜍靈對K562細胞生長抑制及凋亡誘導(dǎo)作用［J］.武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2003，12（4）：265-267.

［16］趙建斌，崔勤，王文亮，等.蟾毒靈誘導(dǎo)人急性早幼粒細胞性白血病細胞凋亡的實驗觀察［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報，2004，20（3）：161-163.

［17］楊敏.γ-IFN、蟾蜍靈單用與聯(lián)用抑制HL-60細胞的作用［J］.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2004，22（3）：208-210.

［18］朱大誠，尹小明，黃學(xué)明，等.蟾酥對白血病CEM細胞的抑制作用及誘導(dǎo)其凋亡的研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2007，18（10）：2398-2400.

［19］朱大誠，尹小明，陳秀珍，等.蟾酥對可移植性小鼠淋巴細胞白血病療效的研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2007，18（11）：2645-2647.

［20］辛先貴，劉軍，時彥，等.露蜂房蛋白對白血病HL-60細胞影響的實驗研究［J］.山東中醫(yī)雜志，2007，26（3）：181-184.

［21］辛先貴，張圣明，時彥，等.中藥露蜂房蛋白對人紅白血病K562細胞增殖的影響［J］.解剖學(xué)報，2006，37（1）:74-78.

［22］荊旭波，辛先貴.中藥露蜂房蛋白對人紅白血病細胞株K562細胞影響的實驗研究［J］.實用臨床醫(yī)學(xué)，2005，6（12）：6-9.

［23］蘆志紅，張圣明，李香群，等.中藥露蜂房醇提取物對人紅白血病K562細胞的生長抑制及凋亡誘導(dǎo)作用［J］.解剖學(xué)雜志，2004，27（1）：18-22.

［24］曾兆麟.從“砒霜“治療白血病引發(fā)的反思［J］.上海中醫(yī)藥雜志，1998，（10）：2-3.

［25］Dombret H，F(xiàn)enaux P，Soignet S L，et al.Established practice in the treatment of patients with acute promyleocytic leukemia and the introduction of arsenic trioxide as a novel therapy［J］.Sem inHematol，2002，39（2 Supp11）：8-13.

［26］曹榮月，錢之玉，劉景晶.治療白血病的“另類”奇葩--小劑量砒霜治療APL［J］.中國處方藥，2003，6（6）：72-73.

［27］肖冬梅，孫關(guān)林，蘇卉，等.As2O3對K562細胞BCR-ABL蛋白酪氨酸磷酸化的影響［J］.中華血液學(xué)雜志，1999，20（12）：637-640.

［28］王曉玲，李江濤.砒霜治療白血病的研究概況［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2008，10（6）：75.

［29］陳建霞，黃望香，陳倫華，等.雄黃誘導(dǎo)白血病細胞凋亡的研究［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2001，20（11）：678-679.

［30］顧春紅，歐陽仁榮.雄黃在血液病中的應(yīng)用概況［J］.上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報.2002，20（1）：92-94.

［31］羅雅琴，徐瑞榮.雄黃治療白血病機制研究進展［J］.吉林中醫(yī)藥，2011，31（7）：703-706.

［32］陳曉燕，沈建平，莊海峰，等.蝎毒治療白血病作用機制的研究進展［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2012，1：114-116.

［33］湯毅，楊文華，史哲新，等.全蝎解毒液治療急性早幼粒細胞白血病機制初探［J］.中草藥，2003，34（13）：1125-1127.

［34］莊海峰，姚芳，王偉濤，等.全蝎對人白血病HL-60細胞作用的研究［J］.天津中醫(yī)藥，2005，44（7）：65-67.

［35］楊文華，呂俊秀，楊向東，等.蝎毒多肽提取物對白血病小鼠E-鈣黏蛋白、CD49d和CXCR4表達的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2010，21（2）：259-261.

［36］楊文華，王興麗.全蝎水煎液聯(lián)合化療干預(yù)急性白血病髓外浸潤療效觀察及機制研究［J］.中國中醫(yī)急癥，2008，17（1）：4-5、12.

［37］楊文華，郝征，楊向東，等.蝎毒多肽提取物對白血病NOD/SCID小鼠MMP2、MMP9表達的影響［J］.天津醫(yī)藥，2009，37（10）：856-858.

［38］陳艷鑫，楊文華，楊向東.全蝎解毒湯對慢性粒細胞白血病血液學(xué)影響的臨床研究［J］.云南中醫(yī)中藥雜志，2012，33（3）：12-14.

［39］姚芳，楊文華.中藥全蝎治療白血病研究進展［J］.中國中醫(yī)急癥，2008，17（5）：679-680.

［40］劉海濤，戴錫孟，郭義.六神丸誘導(dǎo)白血病細胞株HL-60細胞凋亡的實驗研究［J］.天津中醫(yī)藥，2002，19（2）：34-37.

［41］于志峰，戴錫珍，戴錫孟.六神丸治療微小殘留白血病凋亡機制的實驗研究［J］.中醫(yī)研究，2000，13（5）：18-20.

［42］史哲新.大黃蟅蟲丸古今研究及在慢性粒細胞白血病中的運用［J］.中醫(yī)藥學(xué)報，2005，33（6）：5.

［43］史哲新，楊文華，高宏，等.中西醫(yī)結(jié)合治療難治性白血病臨床觀察［J］.新中醫(yī)，2011，43（1）：95-96.

［44］孫鋒，陳楠楠，成玉斌.復(fù)方黃黛片治療急性早幼粒細胞白血病204例經(jīng)驗總結(jié)［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2008，6（6）：639-642.

［45］馬志忠.參芪殺白湯治療白血病40例［J］.湖南中醫(yī)雜志，2006，22（2）：37，44.

2014-07-09

修回日期：2014-08-20

浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目（No.2010ZA120）

李琳潔，Tel：15005788173；E-mail：lilinjie0394@163.com