癲癇的遺傳學研究進展

李 佳， 胡馨予綜述， 胡國華審校

癲癇是一種常見病，據(jù)世界各國流行病學調(diào)查，其年發(fā)病率約為35/10萬，患病率約為0.5%。全世界60億人口中每年新發(fā)癲癇患者約210萬，即每天有近6000例新的癲癇患者出現(xiàn)，而總的癲癇患者約3000萬。我國每年有45萬新癲癇患者出現(xiàn)，總數(shù)約為65萬。癲癇是由多種病因引起的慢性腦部疾患，以腦部神經(jīng)元過度發(fā)放所致的突然、反復和短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征。根據(jù)所侵犯神經(jīng)元的部位和發(fā)放擴散的范圍，功能失?？杀憩F(xiàn)為運動、感覺、意識、行為、自主神經(jīng)功能等不同障礙，或兼而有之。

1 發(fā)病機制

癲癇的發(fā)病機制是長期以來癲癇研究的重點，雖然至今尚未取得突破性進展，但已闡明了許多重要問題，包括生化、免疫、遺傳等變化。生化方面諸如引起神經(jīng)元去極化而發(fā)生興奮性突觸后電位的興奮性氨基酸;引起神經(jīng)元超極化而發(fā)生抑制性突觸后電位的抑制性氨基酸活力減弱或受體減少，也可使細胞興奮性增強;鈣通道開放致Ca2+異常內(nèi)流、細胞內(nèi)Ca2+積蓄，造成細胞壞死;免疫方面的異常如細胞免疫功能低下，體液免疫中IgA等缺乏均是癲癇發(fā)作的潛在原因;遺傳在癲癇發(fā)病中的重要性，已從家系分析及腦電圖研究中得到證實，癲癇的遺傳也需要同時有獲得性后天因素，現(xiàn)已證實癲癇的遺傳多態(tài)性。分子生物學技術的發(fā)展，使癲癇的研究從表型轉(zhuǎn)向基因型，導致神經(jīng)元同步異常發(fā)放的離子異常跨膜轉(zhuǎn)運就是由基因表達不正常所引起的。研究認為特發(fā)性癲癇的病因可能就是基因異常。癲癇發(fā)病機制方面雖有諸多發(fā)現(xiàn)，但沒有一個能解釋全部的癲癇發(fā)作，而多認為不同癲癇有不同的發(fā)病機制。

2 遺傳基礎

自1879年Grasset提出遺傳因素是特發(fā)性癲癇的主要原因以來，經(jīng)過70余年的爭論，直到1951年Lennox對4231例癲癇和2萬名親屬進行深入調(diào)查，發(fā)現(xiàn)不僅特發(fā)性癲癇家族發(fā)病率顯著高于普通人群，繼發(fā)性癲癇家族發(fā)病率也明顯高于普通人群;特發(fā)性癲癇家族發(fā)病率遠遠高于繼發(fā)性癲癇，且一級親屬顯著高于二、三級親屬。此調(diào)查結果明確了遺傳因素與癲癇發(fā)作有肯定的關系。之后的40余年里國內(nèi)外學者進行了大量的流行病學調(diào)查、家系研究、雙生子研究、生化和電生理研究，其結果與Lennox的發(fā)現(xiàn)基本一致。這些研究表明，特發(fā)性癲癇是具有家族遺傳傾向的全身發(fā)作性疾病，約占各種類型癲癇總數(shù)的30%。近些年來，隨著分子生物學技術的飛速發(fā)展和在醫(yī)學領域的應用，癲癇的遺傳學研究取得了本質(zhì)性的突破，特別是近幾年來癲癇的分子遺傳學發(fā)展迅速。現(xiàn)已明確至少有10余個引起特發(fā)性癲癇的獨特的染色體位點，相關基因經(jīng)連鎖分析后定位，幾種致病基因已被克隆，且均與電壓門控或配體門控離子通道亞單位有關［1］。

癲癇的遺傳方式有單基因遺傳和多基因遺傳兩種。癲癇發(fā)病既受遺傳因素影響，又受環(huán)境因素影響。目前，單基因?qū)е掳d癇的研究取得重大進展，許多致病基因及連鎖位點已被發(fā)現(xiàn)［2］。多基因?qū)е碌陌d癇研究則進展緩慢，主要是因為遺傳分析技術在研究多基因疾病發(fā)展過程中的應用問題尚未得到解決。

3 癲癇與致病基因

特發(fā)性癲癇的各種類型臨床表現(xiàn)均不同，通過對癲癇家系的遺傳學分析和分子遺傳學研究，現(xiàn)已克隆多個與癲癇相關的致病基因，同時也有學者在癲癇家系中發(fā)現(xiàn)致病基因位點，但這些位點處相應的致病基因未被發(fā)現(xiàn)。

3.1 良性家族性新生兒驚厥

良性家族性新生兒驚厥(benign familial neonatal seizures，BFNC)，是新生兒期發(fā)病的一種癲癇綜合征，按表型和基因型不同分為良性家族性新生兒驚厥I型(BFNC1)和良性家族性新生兒驚厥II型(BFNC2)。至今國外已報道至少50余個家系，估計患病率為1/10萬。BFNC1型臨床特征是新生兒在出生后2～3 d發(fā)病，表現(xiàn)為部分性或全身性陣攣性抽搐，常伴呼吸暫停，EEG無特征性改變。除10%左右患兒發(fā)展為成人癲癇外，大多數(shù)于生后6 w左右自發(fā)性終止發(fā)作，不遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和智力發(fā)育遲滯，預后良好。1989年Leppert對一BFNC家系進行基因連鎖分析，在20號染色體長臂(20q13.3)上發(fā)現(xiàn)兩個位點基因連鎖。由于離子通道型受體-煙堿樣乙酰膽堿受體α4型(CHRNA4)也定位在此區(qū)域，并且與神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關，Beck將其作為候選基因在一個與20q連鎖的癲癇家系中檢測到第5號外顯子C-G點突變，結果導致原來的絲氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻K止密碼子。這是在原發(fā)性癲癇中檢測到的第1個神經(jīng)元受體突變。近來研究發(fā)現(xiàn) KCNQ2 也定位在 20q13.3［3］。KCNQ2［4］是一個電壓門控性鉀通道基因，它編碼1個由844個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。KCNQ2主要在腦中表達，目前研究發(fā)現(xiàn)該基因有5種突變類型，包括1個缺失突變、1個插入突變、2個錯義突變、2個移碼突變和1個剪接位點突變。

BFNC2的受累患兒多在出生1 y內(nèi)癥狀完全自行緩解。1991年Ryan在其一家系中發(fā)現(xiàn)致病基因與8q24連鎖。Charliar等［5］研究發(fā)現(xiàn)另一電壓門控性鉀通道基因KCNQ3也定位在8q24，其cDNA編碼由6個跨膜疏水區(qū)段和1個活化門區(qū)電壓門控性鉀通道。通過檢測一個大的BFNC家系，發(fā)現(xiàn)在關鍵的活化門區(qū)有一個錯義突變，這一突變與BFNC存在表型共分離。

3.2 良性家族性嬰兒驚厥

良性家族性嬰兒驚厥(benign familial infantile convulsions，BFIC)，多在4～8 m發(fā)病，表現(xiàn)為行為發(fā)育停滯、紫紺及全身肌張力高，伴一側(cè)或兩側(cè)肢體震顫。發(fā)作期腦電圖示源自后1/4，繼而泛化的癇性放電，發(fā)作間期正常。無影像學異常。發(fā)作可自行停止，預后良好。最早由意大利學者報道，多名學者分別將其BFIC家系進行連鎖分析，致病基因分別定位于 19q12-13.1［6］、16p12-q12［7］、2q24［8］，說明 BFIC 存在遺傳異質(zhì)性。但是目前該病致病基因尚未被克隆［9］。

3.3 青少年肌陣攣性癲癇

青少年肌陣攣性癲癇(juvenile myoclonic epilepsy，JME)是一種青春期始發(fā)的全身性特發(fā)性癲癇，是特發(fā)性全身性癲癇中最常見的類型之一，在全部癲癇兒童中占5% ～10%，占特發(fā)性全面性癲癇的23.3%～26%。該病多在睡醒后起病，表現(xiàn)為清醒狀態(tài)下的肌陣攣、失神發(fā)作，可發(fā)展為全身性強直陣攣發(fā)作。發(fā)作時腦電圖呈4～6 Hz的多棘波和棘-慢復合波［10］。Greeberg［11］對洛杉磯的24個家系進行連鎖分析將本病基因定位在6p。Liu于1995年應用基因組掃描將一個JME家系連鎖分析后將其致病基因定位于6p21.2-6p11，Elmslie在其34個家系中將基因定位于15q14。而后相繼發(fā)現(xiàn)JME可能與 GABRA1(編碼 GABAA受體 α-1亞基)［12］、BRD2(編碼轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子)［13］、EFHC1(編碼一個鈣結合模體)［14］等基因突變有關。

3.4 進行性肌陣攣性癲癇

進行性肌陣攣性癲癇(progressive myoclonus epilepsy，PME)是一組少見的癲癇綜合征，呈常染色體隱性遺傳，發(fā)病比例約占癲癇患者的1%。主要包括以下幾種類型:(1)Lafora病:最早在1911年由西班牙神經(jīng)病學家Gonzalo Lafora［15］描述，主要表現(xiàn)為癲癇、肌陣攣和癡呆?；颊叱錾鷷r正常，多于8.5～18.5歲發(fā)病。首發(fā)癥狀多為強直陣攣發(fā)作，后期癲癇難以控制，呈現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。肌陣攣在病程初期不嚴重，隨病程進展而加重。同時伴有精神異常和進展迅速的癡呆。病程進展快，多在發(fā)病后10 y死亡。目前發(fā)現(xiàn)的兩個致病基因分別定位于染色體6q24(EPM2A、Laforin基因)［16］和6p22(EPM2B基因)［17］分別編碼酪氨酸磷酸酶和 F3泛素蛋白連接酶，參與調(diào)節(jié)糖代謝及神經(jīng)元突觸傳導。也有患者無以上兩個基因突變但表現(xiàn)為Lafora病的臨床特點，提示該病有其他基因突變可能。(2)Unverricht-Lundborg病:最早由Unverricht和Lundborg描述，是PME中最常見的一個類型。芬蘭的患病率為4/10萬，發(fā)病率為每年1∶20 000。世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和患病率尚無統(tǒng)計數(shù)據(jù)。該病多在5～15歲發(fā)病，首發(fā)癥狀多為刺激誘發(fā)的肌陣攣或強直陣攣發(fā)作。智力損傷較輕。致病基因在上世紀90年代被定位克隆，稱為EPM1或CSTB基因，該基因編碼一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，位于21q22.3。CSTB基因的啟動子區(qū)有一段不穩(wěn)定擴增的12核苷酸序列(5’-CCCCGCCCCGCG-3’)正常情況下重復2到3次，而在患者中至少重復30次以上(目前發(fā)現(xiàn)的最多的重復數(shù)為125次)［18］。這是CSTB基因最常見的突變類型，約90%的患者等位基因發(fā)生這一突變。(3)神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥(NCL):是一組以腦、視網(wǎng)膜萎縮，自體脂褐質(zhì)色素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官組織的沉積為特征的溶酶體貯積病。分為嬰兒型、青少年型及成年型。已報道的致病基因分別為 TPP1，定位于 11p15，編碼溶酶體酶(TTP1)［19］;CLNA3位于16號染色體短臂，該基因編碼一種有438個氨基酸的蛋白質(zhì)但其功能目前尚未明確［20］。(4)涎酸貯積癥，分兩型，I型又稱櫻桃紅斑肌陣攣綜合征，在青年或成年期起病，表現(xiàn)為單純的意向性或動作性肌陣攣。進展緩慢，特征是患者視力逐漸下降，眼底可見櫻桃紅斑，II型又稱半乳糖唾液酸苷貯積癥，發(fā)病年齡從嬰兒期至青少年期。除肌陣攣外，還常伴粗糙面容、角膜混濁和肝腫大等。該病致病基因位于6p21.3，稱為NEU1，編碼唾液酸酶或神經(jīng)氨酸酶，該酶缺失和功能異常可導致低聚糖在體內(nèi)細胞中貯積。

3.5 良性成人家族性肌陣攣癲癇

1991年Ysauda［21］報道了兩個日本家系，共同表現(xiàn)為具有常染色體顯性遺傳的四肢遠端震顫和偶發(fā)的癲癇強直-陣攣發(fā)作，從而首次提出了良性成人家族性肌陣攣癲癇(benign adult familial myoclonic epilepsy，BAFME)這一概念。主要臨床特點為:(1)成年起病，出現(xiàn)四肢遠端動作性肌陣攣或震顫，服用抗癲癇藥有效，有部分病例可同時出現(xiàn)全身性強直陣攣發(fā)作。(2)非進行性病程，不伴有共濟失調(diào)及癡呆。(3)常染色體顯性遺傳。(4)神經(jīng)電生理檢查提示肌陣攣或震顫來源于大腦皮質(zhì)，具有明顯的臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。1999年Mikami［22］使用連鎖分析的方法將其致病基因定位于8q23.3-24.1，歐洲家系的基因被定位于2p11-q12.2［23］。2006年，我國鄧飛燕等通過對一BFAME家系的遺傳學分析，將致病基因定位于10p15，對應短臂2-8M區(qū)段。2010年Depienne等［24］將一法國FCMTE家系通過基因連鎖分析定位于 5p15.31-p15。2012年 Yeetong等［25］對一泰國 BAFME家系定位在3q26.32-3q28。目前致病基因尚未被克隆。

3.6 伴發(fā)熱驚厥的全面性癲癇

伴發(fā)熱驚厥的全面性癲癇(generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+)是一種有多種發(fā)作形式的原發(fā)性癲癇，臨床特征為6歲前為典型的熱性驚厥，6歲后可伴無熱強直-陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作以及肌強直性發(fā)作等，常伴智能障礙，預后差。Wallace［26］應用連鎖分析技術，將該病致病基因定位于8q13-21 和 19q13.1，而 Baulac［27］將該基因定位在2q21-q33。Nakayama［28］對1個日本家系進行非參數(shù)分析和傳遞不平衡試驗，將疾病基因定位于5q14-15。

目前發(fā)現(xiàn)了4個與GEFS+相關的基因，分別編碼鈉離子通道 α1亞單位、α2亞單位和 β1亞單位的 SCN1A基因［29］、SCN2A 基因和 SCN1B 基因［30］及編碼 γ 氨基丁酸(GABA)A受體γ2亞單位的GABRG2基因。SCN1A是目前對GEFS+最重要的基因，SCN1A突變后電壓依賴性門控鈉離子通道發(fā)生改變從而致細胞興奮性增高，還有研究發(fā)現(xiàn)SCN1A的另外一種突變會使鈉通道失活減少。神經(jīng)元鈉通道包括一個大的α亞單位和兩個較小的β亞單位，單獨的α亞單位就具有正常通道活性功能，但鈉通道的失活需要β亞單位調(diào)節(jié)。SCN1B的突變使細胞外氨基末端基序結構改變，引起細胞外區(qū)域繼發(fā)性結構改變，導致該基因表達減弱，鈉通道失活及失活后恢復均減慢，引起持續(xù)的鈉內(nèi)流，神經(jīng)元興奮性增高而誘發(fā)癲癇。

3.7 青少年失神癲癇

青少年失神癲癇(juvenile absence epilepsy，JAE)發(fā)生于青春期，主要表現(xiàn)為失神和肌陣攣，家系研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)發(fā)作類型為肌陣攣或失神或兩者均有。家系遺傳學分析將其定位于3q26，Haug［31］發(fā)現(xiàn)在該家系中編碼電壓門控性氯離子通道的基因CLCN2存在雜合突變(G715E)。

3.8 兒童失神癲癇

兒童失神癲癇(childhood absence epilepsy，CAE)在少年期起病，以典型失神為主要發(fā)作類型的特發(fā)性全身性癲癇綜合征。16歲以下的兒童中，CAE的發(fā)病率為1.9～8/10萬左右，占所有兒童癲癇的8% ～15%。該病在6～7歲發(fā)生，發(fā)作時呈不同程度的持續(xù)性朦朧狀態(tài)或只有反應遲鈍，嚴重時可由緘默不語、少動、定向力喪失、認知障礙等。發(fā)作時腦電圖呈持續(xù)性雙側(cè)同步對稱的3 Hz棘慢波綜合(典型失神)或持續(xù)彌漫性高波幅1～4 Hz不規(guī)則棘慢波、多棘慢波或慢波(不典型失神)。近年的一些研究將位于8q24.3的JH8(jerky homologuea human on chromosome 8)列為CAE的候選基因。Liang［32］對中國漢族人口100個CAE患者和191個正常對照組的CACNA1H基因的6～12外顯子測序，支持CACNA1H可能是中國漢族人口中CAE的一個重要的易患基因。Fong［33］報道的兒童失神癲癇伴強直陣攣發(fā)作患者致病基因與染色體8q24連鎖，Everett［34］研究發(fā)現(xiàn)CLCN2可能是CAE的一個易感基因。

3.9 覺醒時全身強直陣攣型癲癇

覺醒時全身強直陣攣型癲癇(epilepsy with grand mal seizures on awakening，EGMA)，表現(xiàn)為睡醒時全面性強直-陣攣發(fā)作(GTCS)，白天發(fā)作時間并不固定。影響患者睡眠，導致患者睡眠減少、不穩(wěn)定和容易受到干擾。Haug等［35］在2個家系中將致病基因定位于3號染色體上的CLCN2，而CLCN2基因靠近剪切位點的第2個內(nèi)含子上出現(xiàn)11個堿基缺失。

3.10 常染色體顯性夜間發(fā)作性額葉癲癇

常染色體顯性夜間發(fā)作性額葉癲癇(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy，ADNFLE)，是1995 年由Scheffer首次報道，其特征是夜間短暫性反復發(fā)作的部分運動發(fā)作，多在淺睡眠時發(fā)生。發(fā)病年齡以兒童多見，但成人也可發(fā)病。常有發(fā)作先兆，出現(xiàn)喘息和發(fā)聲，發(fā)作時患者往往清醒，少數(shù)患者有感覺喪失。發(fā)作時腦電圖缺乏癲癇的典型特征。Philips［36］用連鎖分析檢測一個澳大利亞家系，將致病基因定位在20q13.3，通過分析發(fā)現(xiàn)神經(jīng)煙堿樣乙酰膽堿受體CHRNA4的點突變是導致ADNFLE的原因［37］，Scheffer通過PCRSSCP結合測序，在患者5號外顯子中檢測到C→T錯義突變，使248位絲氨酸轉(zhuǎn)為苯丙氨酸。此突變可能導致離子通道核心構象改變，降低鈉和鉀的電導。在一挪威家系發(fā)現(xiàn)插入突變，在776bp處插入密碼子GCT，引起亮氨酸插入，導致受體對鈣離子通透性下降。Scheffer［38］報道第2個ADNFLE基因位點，位于15q24，接近乙酰膽堿受體亞單位叢集區(qū)，這提示興奮性分子的遺傳缺陷與癲癇有關。Gam bardella［39］對1個意大利家系進行連鎖分析后將疾病基因定位于1p21-q24。煙堿樣乙酰膽堿受體B2亞單位基因(CHRNB2)位于該區(qū)域。Phillips［40］對一個蘇格蘭ENFL3家系進行測序分析，在CHRNB2基因M2區(qū)發(fā)現(xiàn)了1個G→A(G1025A)的堿基置換。

3.11 家族性外側(cè)顳葉癲癇與LGI1

家族性外側(cè)顳葉癲癇(Familial lateral temporal lobe epilepsy，F(xiàn)LTLE)的癥狀包括有聽覺和視覺幻覺的單純性部分發(fā)作。為常染色體顯性遺傳，發(fā)現(xiàn)一個致病基因為LGI1，定位于10q22-24［41］，該基因編碼的蛋白質(zhì)具有豐富的亮氨酸重復域。LG11是目前發(fā)現(xiàn)的第1個導致癲癇的非離子通道基因。

3.12 伴病灶變化的家族性部分性發(fā)作癲癇

伴病灶變化的家族性部分性發(fā)作癲癇(familiar partial epilepsy with variable foci，F(xiàn)PEVF)，臨床表現(xiàn)復雜，癲癇發(fā)作部位有變化，部分患者表現(xiàn)為夜間發(fā)作的額葉起源的癲癇，腦電圖偶見額-顳區(qū)棘波;部分患者表現(xiàn)為夜間或白天發(fā)作的顳葉起源的癲癇;而一些患者額葉顳葉發(fā)作并存。病情輕重也有改變，多數(shù)患者對治療反應較好，沒有腦結構損害和持續(xù)的神經(jīng)功能障礙，呈常染色體顯性遺傳。1998年Schdffer將致病基因位在2號染色體。而1999年Xiong［42］對兩個法國家系進行研究，候選位點定位于22q11-q12。突觸蛋白Ⅲ和酪氨酸/色氨酸單加氧酶激動蛋白基因位于該候選區(qū)域，突觸蛋白Ⅲ編碼的蛋白與突觸囊泡調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關，色氨酸單加氧酶激動蛋白基因編碼一種腦特殊蛋白質(zhì)，其作用是控制腦內(nèi)信號發(fā)送和遞質(zhì)釋放。故突觸蛋白Ⅲ和色氨酸單加氧酶激動蛋白基因可作為該病的候選基因。

綜上，遺傳因素是導致癲癇的重要原因，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十余個癲癇的致病基因。其中大部分編碼離子通道，包括:電壓門控性鉀離子通道KCNQ2和KCNQ3;鈉離子通道SCN1A、SCN2A和SCN1B;氯離子通道CLCN2;配體門控性離子通道CHRNA4、CHRNB2、CABRG2和 GABRA1。非離子通道基因也導致癲癇，包括G-蛋白偶聯(lián)受體及一些尚未明確蛋白質(zhì)功能的基因。但盡管目前在尋找導致癲癇致病基因方面取得了重大進展，但這些基因僅導致了一小部分遺傳性癲癇的發(fā)生。未來研究的重點仍放在繼續(xù)尋找和發(fā)現(xiàn)新的癲癇致病基因和突變位點及其突變功能特性的研究方面。

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