2013年歐洲泌尿科學(xué)會(huì)男性不育指南介紹

王萬(wàn)榮 譚 艷謝 勝 謝子平 王澍弘

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院男科（十堰 442000）

·國(guó)際會(huì)議綜述·

2013年歐洲泌尿科學(xué)會(huì)男性不育指南介紹

王萬(wàn)榮 譚 艷*謝 勝 謝子平 王澍弘

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院男科（十堰 442000）

2013年歐洲泌尿科學(xué)會(huì)（EAU）男性不育指南介紹如下。

一、不育癥

WHO將不育癥定義為夫妻同居有正常的性生活，未避孕超過(guò)1年，女方仍未能自然懷孕。在1年內(nèi)約15%夫婦有不育并尋求治療。生育第一胎有1/8婦夫不育，生育第二胎有1/6夫婦不育。有生育力的女方可能彌補(bǔ)男性生育問(wèn)題。30%～40% 男性不育患者找不到相關(guān)不育因素稱特發(fā)性男性不育癥。少精癥、弱精癥、畸精癥常常共存，稱少、弱、畸精癥（OAT）。男性不育的預(yù)后因素有：不育持續(xù)時(shí)間、原發(fā)或繼發(fā)性不育、精液分析結(jié)果以及女方年齡和生育狀況。少精子癥不育夫婦2年隨訪累積懷孕率是27%。女方年齡是影響輔助生殖結(jié)果最重要的單變量。與25歲女性相比，35歲女性生育力下降到50%，38歲女性下降到25%，40歲以上女性下降到不足5%。

二、精液分析

如果精液分析結(jié)果按照WHO標(biāo)準(zhǔn)是正常的，檢查一次就足夠了。如果精液分析結(jié)果有異常，則至少檢查兩次，并進(jìn)行全面的男科學(xué)檢查。極度少精子癥（精子密度＜1×106/ml）患者的生殖道梗阻及遺傳異常發(fā)生率升高。

三、睪丸功能不全（Testicular deficiency）（原發(fā)性生精障礙，Primary Spermatogenic Failure）

睪丸功能不全是指除外下丘腦-垂體疾病和生殖道梗阻引起的原發(fā)性生精障礙，是導(dǎo)致男性生育力下降的最常見(jiàn)形式。臨床上可見(jiàn)的睪丸功能不全是嚴(yán)重OAT或非梗阻性無(wú)精子癥（NOA）。睪丸功能不全常規(guī)檢查包括精液分析和性激素測(cè)定。睪丸功能不全患者通常伴高促性腺激素性腺功能減退癥，濾泡刺激激素（FSH）和黃體生成素（LH）水平升高，睪酮有時(shí)降低。40%原發(fā)性精子發(fā)生障礙患者的FSH正常。一般來(lái)說(shuō)，F(xiàn)SH的水平和精原細(xì)胞數(shù)量有關(guān)：當(dāng)精原細(xì)胞缺乏或顯著減少時(shí)，F(xiàn)SH值常常升高；當(dāng)精原細(xì)胞數(shù)正常，但精母細(xì)胞及精子細(xì)胞成熟停止時(shí)，F(xiàn)SH值在正常范圍。精子發(fā)生受損經(jīng)常和FSH濃度升高相關(guān)。對(duì)于個(gè)體患者來(lái)說(shuō)，F(xiàn)SH水平不能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)精子發(fā)生狀態(tài)。大約50%NOA患者能找到精子并用來(lái)做卵泡漿內(nèi)單精子注射（ICSI）。精子發(fā)生或許是局灶性的，推薦進(jìn)行多處睪丸活檢取樣。為了增加NOA患者精子提取陽(yáng)性率，應(yīng)使用睪丸精子抽吸術(shù)（TESE）（單處、多處或顯微手術(shù)），而不是經(jīng)皮附睪精子抽吸術(shù)（PESA）。FSH、抑制素B和睪丸體積等與成功獲得精子之間沒(méi)有相關(guān)性。抑制素B對(duì)正常精子發(fā)生可能有一個(gè)較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。與傳統(tǒng)TESE相比，顯微TESE能夠增加精子提取率，切開(kāi)睪丸以后，用顯微剪或鑷子切除增大的小管。與顯微TESE比較，PESA抽吸率較低，不能發(fā)現(xiàn)原位癌和睪丸惡性腫瘤。與TESE相比，PESA也能造成更多的小管和血管損傷。與使用射出精液中的精子和梗阻性無(wú)精子癥（OA）精子相比，NOA患者抽吸精子做ICSI結(jié)果較差。NOA子代出生率比OA更低（19%：28%），NOA流產(chǎn)率較OA明顯高（11.5%:2.5%）。睪丸活檢發(fā)現(xiàn)精子時(shí)，30%～50%NOA夫婦能夠懷孕并生下孩子。OA患者用睪丸精子和附睪精子做ICSI無(wú)明顯差異。用新鮮精子和冷凍-解凍精子做ICSI也沒(méi)有明顯差異。

四、不育的遺傳疾病

男性不育患者染色體異常發(fā)生率是5.8%，其中性染色體異常占4.2%，常染色體異常占1.5%。無(wú)精子癥、少精子癥（精子密度＜10×106/ml）要做核型分析。如果有反復(fù)自然流產(chǎn)、畸形和精神發(fā)育遲滯的家族史時(shí)，不管精子密度如何，均要做核型分析。使用多色的熒光原位雜交（FISH）能夠檢測(cè)精子染色體正常核型及異常。精子FISH分析仍是一種研究性檢查。Yq 微缺失臨床意義如下：精子正常男性沒(méi)有發(fā)現(xiàn)缺失。無(wú)精子癥中Y缺失頻率最高（8%～12%），其次是少精子癥（3%～7%）。精子密度＞5×106/ml時(shí)，缺失極其罕見(jiàn)（大約0.7%）。AZFc 缺失最常見(jiàn)（65%～70%），其次是AZFb、AZFb+c或AZFa+b+c 區(qū)域（25%～30%）。AZFa區(qū)域缺失少見(jiàn)（5%）。AZFa區(qū)域完全缺失和嚴(yán)重睪丸表型（唯支持細(xì)胞綜合征）相關(guān)，AZFb區(qū)域完全缺失和精子發(fā)生停滯相關(guān)。AZFc區(qū)域完全缺失可導(dǎo)致從無(wú)精子癥到少精子癥的可變表型。AZF缺失的篩選指征以精子數(shù)為基礎(chǔ)，包括無(wú)精子癥和嚴(yán)重少精子癥（精子密度＜ 5×106/mL）。大約4%少精子癥患者有AZFc區(qū)域的gr/gr 缺失。在下一代，AZFc部分缺失（gr/gr、b2/b3）可誘發(fā)AZFc完全缺失。FSH正常的OA患者由于精子發(fā)生是正常的，所以做ICSI不必進(jìn)行微缺失檢測(cè)。如果發(fā)現(xiàn)AZFa 或 AZFb完全缺失時(shí)，不必做顯微睪丸取精（micro-TESE）。精子發(fā)生嚴(yán)重受損（精子密度＜5×106/ml）者，為了診斷和預(yù)后目的，建議Yq 缺失檢測(cè)。囊性纖維化（Cystic fibrosis，CF）是致死性常染色體隱性遺傳疾病。囊性纖維化（Cystic fibrosis，CF）是白種人最常見(jiàn)的遺傳疾病。先天性雙側(cè)輸精管缺如（CBAVD）和CF跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白基因(CFTR)突變有關(guān)。輸精管缺如容易漏診，對(duì)所有無(wú)精子癥患者都應(yīng)當(dāng)仔細(xì)檢查，以排除CBAVD，尤其是那些精液體積＜1.5 ml、 pH 小于 7.0患者。單側(cè)輸精管缺如常和同側(cè)腎臟缺如相關(guān)。單側(cè)或雙側(cè)輸精管缺如患者要做腹部超聲，可發(fā)現(xiàn)腎異常。ICSI嬰兒新形成性染色體異常癥的風(fēng)險(xiǎn)較高（和自然受孕相比，大約增加3倍）。輔助生殖技術(shù)治療和心血管、肌肉骨骼、泌尿生殖、胃腸道缺陷以及腦癱風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。少精子癥患者精子DNA損傷增加。DNA損傷增加和自然受孕機(jī)會(huì)減少以及早期流產(chǎn)相關(guān)。

五、梗阻性無(wú)精子癥（OA）

OA是指由于雙側(cè)精道（seminal ducts）梗阻，精液及射精后尿液中沒(méi)有精子和生精細(xì)胞。OA沒(méi)有非梗阻性無(wú)精子癥（NOA）常見(jiàn)，無(wú)精子癥中OA發(fā)生率是15%～20%。附睪梗阻或分離是OA最常見(jiàn)原因，占FSH小于正常值上限2倍的無(wú)精子癥患者30%～67%。睪丸內(nèi)梗阻占OA15%。輸精管梗阻可造成生殖細(xì)胞損害和纖維化。大約1%～3%OA病人有射精管梗阻，將其分為囊腫性梗阻或炎性梗阻。局部的神經(jīng)病變可能造成遠(yuǎn)端精道功能性梗阻。OA患者FSH正常、睪丸大小正常、附睪增大。間隔2～3個(gè)月，至少進(jìn)行2次精液分析檢查。如果精液量小于1.5 mL、pH呈酸性和果糖水平低，則考慮射精管梗阻或CBAVD。當(dāng)精液量少時(shí)，一定要檢查射精后尿液中有無(wú)精子。陰囊超聲有助于發(fā)現(xiàn)梗阻、睪丸發(fā)育不全征象以及和睪丸原位癌相關(guān)征象。對(duì)精液量少并懷疑有遠(yuǎn)端梗阻的病人要進(jìn)行經(jīng)直腸超聲（TRUS）檢查。睪丸內(nèi)梗阻推薦TESE。CBAVD患者可進(jìn)行顯微附睪精子抽吸術(shù)（MESA）和PESA。對(duì)于后天性附睪梗阻的無(wú)精子癥患者，推薦顯微外科輸精管附睪端-端或端-側(cè)吻合術(shù)，首選的顯微技術(shù)是套疊輸精管附睪吻合術(shù)。術(shù)后可能需要3～18月才能達(dá)到解剖上的再通。通暢率為60%～87%，累積懷孕率為10%～43%。術(shù)中發(fā)現(xiàn)輸精管液中無(wú)精子可能提示繼發(fā)性附睪梗阻的存在，特別是近端輸精管液呈稠密的牙膏樣，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行顯微輸精管小管吻合術(shù)（Microsurgical tubulovasostomy）。幼童時(shí)期疝氣手術(shù)或以前的睪丸固定術(shù)時(shí)無(wú)意中切除輸精管，由于這樣大的雙側(cè)輸精管缺陷通常不可能糾正，因此可行近端輸精管精子抽吸或TESE/MESA。大的炎癥后射精管梗阻以及單側(cè)或雙側(cè)射精管與前列腺內(nèi)正中囊腫相通時(shí)可行經(jīng)尿道射精管切除術(shù)（TURED）。中線前列腺內(nèi)囊腫所致梗阻者，可行囊腫切除或去頂術(shù)。TURED的替代治療有MESA、 TESE、近端輸精管精子抽吸術(shù)、超聲引導(dǎo)下精囊抽吸和直接囊腫抽吸。對(duì)于功能性遠(yuǎn)端精道梗阻患者，通過(guò)順行精道沖洗能夠抽吸精子。伴睪丸大小正常、內(nèi)分泌參數(shù)正常的無(wú)精子癥或嚴(yán)重少精子癥患者要懷疑有精道的梗阻損害。附睪梗阻所致的無(wú)精子癥，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)有輸精管輸精管吻合術(shù)和輸精管小管吻合術(shù)，也可使用MESA、TESE和PESA等精子抽吸技術(shù)。進(jìn)行精道修復(fù)時(shí)一定要考慮遠(yuǎn)端輸精管長(zhǎng)期梗阻引起的附睪梗阻。

六、精索靜脈曲張

成年男性精索靜脈曲張發(fā)病率是11.7%，而在精液分析異常者中發(fā)病率是25.4%。精索靜脈曲張和精子DNA損害增加有關(guān)。精索靜脈曲張介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致精子DNA損害增加。精索靜脈曲張手術(shù)能逆轉(zhuǎn)精子DNA損害。手術(shù)后精液質(zhì)量常常改善。不育持續(xù)時(shí)間也很重要：與非治療組相比，超過(guò)2年不育的治療組有明顯較高的懷孕率。有研究顯示亞臨床型精索靜脈曲張手術(shù)是無(wú)效的。與觀察組比較，伴精液分析正常的精索靜脈曲張的治療也沒(méi)有顯示患者受益?？蓲屑暗木黛o脈曲張、少精子癥、不育至少2年以及其他原因不能解釋的不育夫婦要考慮進(jìn)行精索靜脈曲張手術(shù)。青少年精索靜脈曲張患者有漸進(jìn)的睪丸發(fā)育障礙者推薦治療。

七、性腺功能減退

（一）性腺功能減退癥

性腺功能減退癥以睪丸功能受損[即影響精子發(fā)生和（或）睪酮合成]為特征，有3個(gè)主要類型：睪丸衰竭所致的原發(fā)性（促性腺激素過(guò)多的）性腺功能減退、促性腺激素釋放激素（GnRH）和（或）促性腺激素（FSH, LH）分泌不足所致的繼發(fā)性（促性腺激素分泌不足的）性腺功能減退和雄激素不敏感。

（二）促性腺激素分泌不足的性腺功能減退

特發(fā)性促性腺激素分泌不足性腺功能減退（IHH）以下丘腦-垂體-性腺軸解剖缺乏或功能異常所致促性腺激素、性激素低下為特征。IHH可能為孤立的情況或者和嗅覺(jué)喪失癥/嗅覺(jué)減退（卡爾曼綜合征）有關(guān)。刺激精子產(chǎn)生需要人絨毛膜促性腺激素（hCG）與重組FSH或尿FSH或人絕經(jīng)促性腺素（HMG）聯(lián)用。在青春期前形成性腺功能減退且沒(méi)有用促性腺素或GnRH治療的患者，為了獲得精子產(chǎn)生，可能需要1～2年治療。

（三）促性腺激素過(guò)多的性腺功能減退

不育男性有Leydig 細(xì)胞功能不斷受損的較高風(fēng)險(xiǎn)。在TESE/ICSI背景下，廣泛的睪丸活檢之后血睪酮濃度減少。促性腺激素過(guò)多的性腺功能減退的實(shí)驗(yàn)室診斷以高水平FSH、血清睪酮減低和LH水平增加為基礎(chǔ)。對(duì)男性不育治療來(lái)說(shuō)嚴(yán)禁睪酮替代。

八、隱睪

隱睪可能是睪丸發(fā)育不全綜合征（testicular dysgenesis syndrome，TDS）的一部分。隱睪患者1歲以后生殖細(xì)胞退化明顯，退化程度取決于睪丸位置。2歲時(shí)生殖細(xì)胞數(shù)目減少。10%～45%隱睪患者生殖細(xì)胞完全缺失。單側(cè)隱睪患者有親生后代的幾率幾乎和那些沒(méi)有隱睪的人相等。雙側(cè)隱睪病例，有親生后代的幾率僅為35%～53%。單側(cè)隱睪病史有生育力下降可能性，需要較長(zhǎng)時(shí)間才能獲得懷孕。在雙側(cè)隱睪男性中，31%為少精子癥，42%為無(wú)精子癥。過(guò)去廣泛使用hCG或GnRH治療隱睪。雖然在激素治療期間有15%～20%隱睪下降，但這些隱睪在以后還會(huì)再上升。用hCG 治療通過(guò)生殖細(xì)胞凋亡增加可能損害未來(lái)的精子發(fā)生?，F(xiàn)在不再推薦激素治療。手術(shù)治療是將睪丸降入陰囊最有效和可靠的方法。早期睪丸固定術(shù)（6～12個(gè)月）對(duì)成人期睪丸發(fā)育可能有益。如果成人期隱睪沒(méi)有糾正，不要切除隱睪，因?yàn)槠溥€能產(chǎn)生睪酮。無(wú)精子癥男性在成年期進(jìn)行雙側(cè)隱睪糾正可能導(dǎo)致精子生成。推薦在成人期睪丸固定術(shù)同時(shí)行睪丸活檢。

九、特發(fā)性男性不育癥

至少有44%男性不育查不到原因。雄激素類、hCG/HMG、溴隱亭、α-受體阻滯劑、全身皮質(zhì)類固醇和補(bǔ)充鎂對(duì)OAT 綜合征無(wú)效。建議對(duì)正處輔助生殖技術(shù)（ART）周期的夫婦，低生育力男性補(bǔ)充抗氧化劑可能改善出生率和懷孕率結(jié)果。沒(méi)有研究報(bào)告抗氧化治療有有害副作用。

十、男性避孕

輸精管結(jié)扎術(shù)后附睪管損害常見(jiàn)，與后來(lái)精子肉芽腫的進(jìn)展、時(shí)間相關(guān)的繼發(fā)性附睪梗阻有關(guān)。輸精管結(jié)扎術(shù)后繼發(fā)附睪梗阻隨時(shí)間而增加，間隔10年后有25%男性有附睪梗阻。

十一、男性附屬性腺感染和不育

WHO將尿道炎、前列腺炎、睪丸炎和附睪炎稱作男性附屬性腺感染（male accessory gland infections，MAGIs）。沒(méi)有證據(jù)表明MAGIs對(duì)精子質(zhì)量和男性生育有負(fù)面影響。雖然MAGI抗生素能改善精子質(zhì)量，但是沒(méi)有證據(jù)表明能增加受孕可能性。白細(xì)胞精子癥（leukocytospermia）是一種炎癥征象，但其不是必需和細(xì)菌或病毒感染相關(guān)。精液中白細(xì)胞增多病例，建議精液培養(yǎng)或生化感染標(biāo)記物檢測(cè)。

十二、生殖細(xì)胞惡性腫瘤和睪丸微鈣化

睪丸生殖細(xì)胞腫瘤（TGCT）甚至在診斷癌之前就有精液質(zhì)量下降。隱睪、尿道下裂和睪丸癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。發(fā)育不全睪丸在成人期發(fā)展為睪丸癌風(fēng)險(xiǎn)增加。0.6%～9%做睪丸超聲的男性可發(fā)現(xiàn)睪丸實(shí)質(zhì)里的微鈣化。超聲發(fā)現(xiàn)睪丸微石癥（TM）在TGCT、隱睪、睪丸發(fā)育不全、不育、睪丸扭轉(zhuǎn)及萎縮、克氏綜合征、性腺功能減退、男性假兩性畸形、精索靜脈曲張、附睪囊腫、肺微石癥和非霍奇金淋巴瘤患者中常見(jiàn)。TM和不育之間的關(guān)系尚不清楚，但是可能和睪丸發(fā)育不全有關(guān)，梗阻的生精小管里退化細(xì)胞脫落、支持細(xì)胞吞噬碎片障礙，隨后鈣化發(fā)生。TGCT患者的TM發(fā)生率是 6%～46%，TM病人的睪丸活檢原位癌發(fā)生率較高，特別是在那些雙側(cè)微石癥病人。有TM且有下列高危險(xiǎn)者（不育、雙側(cè)TM、睪丸萎縮、隱睪、有TGCT病史或?qū)?cè)TM）要行睪丸活檢。對(duì)那些沒(méi)有相關(guān)危險(xiǎn)因素（如不育、隱睪、睪丸癌、睪丸萎縮）的孤立TM患者來(lái)說(shuō)，睪丸活檢、隨訪的陰囊超聲、日常使用的生化腫瘤標(biāo)記物、腹部CT或骨盆CT等不能算是合理檢查。

十三、射精障礙

射精障礙是男性不育不常見(jiàn)的但是重要的原因。治療通常包括為ART提取精子。射精障礙患者在收集精子和 ART之前要進(jìn)行病因治療。要治療泌尿生殖器感染，糾正任何基礎(chǔ)的尿道病狀或糖尿病等。射精痛患者在抗抑郁藥治療期間可同時(shí)服用坦洛新。射精障礙的對(duì)癥治療包括：用局部麻醉劑軟膏或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）治療早泄；逆行射精患者可用藥物誘導(dǎo)順行射精，也可從尿液收集精子；不射精癥及脊髓損傷男性首選震動(dòng)刺激，其次是電射精法提取精子。逆行射精或不射精癥患者也可考慮睪丸、附睪或輸精管精子抽吸技術(shù)做輔助生殖。

十四、精子低溫保存

低溫保存是指將生物材料保存在零下溫度（如-80℃或 -196℃），在此溫度下細(xì)胞新陳代謝的生化過(guò)程變慢或中止。在-196℃，導(dǎo)致細(xì)胞死亡的生化反應(yīng)停止。人類精子低溫保存時(shí)間可達(dá)10年。在低溫保存和延長(zhǎng)保存過(guò)程中發(fā)生對(duì)細(xì)胞的損害。大多數(shù)損害發(fā)生在凍融過(guò)程中。反復(fù)凍融可使精子存活可能性減少。低溫保存誘導(dǎo)精液質(zhì)量下降，增加對(duì)精子DNA損害。標(biāo)本被微生物和高水平超氧化物自由基污染能造成進(jìn)一步損害。精子洗滌技術(shù)約有5%失敗率。標(biāo)本融化后，運(yùn)動(dòng)性和形態(tài)更差，包括線粒體的頂體和精子尾部損害。精子冷凍使運(yùn)動(dòng)性減少31%，線粒體活性減少36%， 37%精子有形態(tài)破壞。運(yùn)動(dòng)性和融化標(biāo)本的IVF 能力最相關(guān)。為了改善IVF 能力，要選擇最好運(yùn)動(dòng)性和DNA完整性的精子亞群以及在精漿中冷凍這些精子。精原干細(xì)胞（SSC）的保存和移植可作為正面對(duì)SSC 喪失的年輕男孩保存生育力的策略。

不育, 男性; 指南; 歐洲

（2013-11-11收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.01.019

R 698.2

*通訊作者, E-mail: coolingtan@yahoo.com.cn