白三烯與過敏性紫癜

李海英魏志平

·綜述·

白三烯與過敏性紫癜

李海英1魏志平2?

在過敏性炎癥遲發(fā)相階段，白三烯與其它花生四烯酸代謝產(chǎn)物大量釋放，在包括過敏性紫癜在內(nèi)的許多炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。本文簡(jiǎn)要介紹白三烯及其在過敏性紫癜發(fā)病中的作用。

白三烯； 過敏性紫癜； 白三烯受體拮抗劑

過敏性紫癜(Anaphylactoid purpura)，又名亨－舒紫癜(Henoch－Sch?nlein purpura，HSP)，是兒童最常見的以全身小血管炎為主要病變的系統(tǒng)性血管炎。其主要病理變化以小血管周圍嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征，為廣泛的白細(xì)胞破裂性小血管炎，以微小血管炎為主，可波及小靜脈和小動(dòng)脈。目前，越來越多的研究認(rèn)為HSP的發(fā)病機(jī)制是一系列復(fù)雜免疫和炎癥反應(yīng)的結(jié)果，多為IgA循環(huán)免疫復(fù)合物(特別是IgA1免疫復(fù)合物)沉積相關(guān)的小血管及毛細(xì)血管損害。1另外，血清IgG、IgM、補(bǔ)體、IgA自身抗體以及白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、內(nèi)皮素－1、脂氧素A4等多種細(xì)胞因子在其發(fā)病機(jī)制中的作用引人關(guān)注。2近幾年國內(nèi)外已有大量報(bào)道，白三烯(Leukotrienes，LTs)與HSP關(guān)系密切，在HSP發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。3探討白三烯在免疫反應(yīng)過程中導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和血管炎的機(jī)制，并采取措施防治或減輕過敏性紫癜及紫癜性腎炎是目前研究的熱點(diǎn)。

1 白三烯

1.1 白三烯的代謝 白三烯主要由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，它是由分布廣泛、有高度生物活性的炎癥介質(zhì)組成的一個(gè)家族，是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物。LTs有許多亞型，包括白三烯B4(LTB4)和半胱氨酸白三烯(Cys LTs)即LTC4、LTD4和LTE4。它們是花生四烯酸經(jīng)5－脂氧合酶途徑代謝的一系列產(chǎn)物。LTs家族中，半胱氨酸白三烯是主要致病亞型。當(dāng)細(xì)胞膜受到刺激被激活后，胞膜內(nèi)的磷脂酶A2裂解膜磷脂為花生四烯酸，后者結(jié)合到5－脂氧合酶活化蛋白，再遞呈給已轉(zhuǎn)移到核膜上的5－脂氧合酶，被5－脂氧合酶氧化為5－羥過氧化二十碳四烯酸(5－HPETE)，然后在5－脂氧合酶作用下進(jìn)一步氧化為環(huán)化物白三烯A4(LTA4)；LTA4很不穩(wěn)定，在LTC4合成酶的作用下與谷胱甘肽結(jié)合形成LTC4；LTC4由γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶趨化，脫去一分子谷氨酸形成LTD4；后者在脫氫肽酶的作用下，進(jìn)一步代謝為半胱氨酸衍生物L(fēng)TE4，隨尿液排出。4LTE4以占體內(nèi)Cys LTs 4%～7%的比例相對(duì)恒定地從尿中排泄。因此測(cè)定血漿中LTB4或尿液中LTE4的水平均可以反映外周血中LTs水平。

1.2 白三烯的生物活性 在過敏性炎癥遲發(fā)相階段，白三烯大量釋放，成為重要的炎癥介質(zhì)，參與全身過敏反應(yīng)，影響血管通透性，并參與白細(xì)胞的黏附和聚集，使其釋放蛋白酶和自由基等，加速了花生四烯酸的“瀑布反應(yīng)”、氧自由基及脂質(zhì)過氧化物的形成。

LTB4是目前已知最強(qiáng)的中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞趨化因子和活化因子之一，主要由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，是重要的炎性因子。它對(duì)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板、嗜酸粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞具有趨化作用，使其在炎癥區(qū)域募集和激活。中性粒細(xì)胞的募集和激活，有利于清除微生物和其他有害物質(zhì)，同時(shí)亦產(chǎn)生更多的LTB4，引起更多的細(xì)胞游走，這種介質(zhì)的自身放大效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致多種炎性疾病的病理表現(xiàn)。5嗜酸粒細(xì)胞在炎癥部位的募集和激活，產(chǎn)生大量的IL－5，引起更多的嗜酸粒細(xì)胞滲出、浸潤(rùn)，并合成白三烯，導(dǎo)致自身放大效應(yīng)。一方面，白三烯使白細(xì)胞合成和釋放白介素，LTB4可促進(jìn)單核細(xì)胞和T細(xì)胞合成IL－1、IL－5、IL－6和IL－8；6另一方面，白介素可促進(jìn)白細(xì)胞合成白三烯，二者互為因果，使炎性反應(yīng)放大?？傊琇Ts是作用很強(qiáng)的趨化因子，可以激活并聚集許多炎性和免疫效應(yīng)細(xì)胞，尤其對(duì)中性粒細(xì)胞有強(qiáng)烈的趨化作用，可使白細(xì)胞向炎癥部位聚集與其他促炎癥因子相互作用，促進(jìn)血管通透性增高、纖溶酶原激活，通過對(duì)中性粒細(xì)胞黏附和促進(jìn)白細(xì)胞通過血管內(nèi)皮細(xì)胞，加速炎癥細(xì)胞游走、血漿滲出，加重血管內(nèi)皮損傷和加劇血管炎癥反應(yīng)。

1.3 白三烯在過敏性紫癜中的作用 白三烯主要使毛細(xì)血管和微靜脈通透性增加，造成局部水腫，最終可導(dǎo)致微血管的壞死性炎癥反應(yīng)。目前國內(nèi)外大量文獻(xiàn)已明確白三烯在哮喘中的發(fā)病機(jī)制。7白三烯除了在哮喘等氣道慢性炎癥中發(fā)揮作用，在機(jī)體其他器官組織炎癥中的含量也顯著高于正常。目前國內(nèi)外已有較多文獻(xiàn)報(bào)道白三烯存在于HSP的病理生理過程中，3在HSP發(fā)病過程中，患者血清白三烯水平顯著升高，推測(cè)白三烯參與了HSP的發(fā)病過程。研究表明，HSP患兒血清白三烯B4水平在急性期上升，而在恢復(fù)期下降。2HSP患兒血漿LTB4、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)和P－選擇素水平均顯著升高，提示HSP患兒存在血管內(nèi)皮損傷及血小板活化；同時(shí)發(fā)現(xiàn)血漿LTB4與TM水平呈正相關(guān)，TM與P－選擇素水平呈正相關(guān)，進(jìn)一步說明血管內(nèi)皮損傷與血小板活化在HSP發(fā)病機(jī)制中起重要作用。8也有研究報(bào)道，HSP患兒尿液中LTE4水平明顯高于正常兒童，紫癜性腎炎(HSPN)患兒尿液中LTE4異常表達(dá)，且LTE4水平與尿蛋白嚴(yán)重程度相關(guān)。9腎血管炎性損害是HSPN最為常見的病理表現(xiàn)，血管損傷與腎臟病理損害密切相關(guān)。HSP患者血清IL－3水平升高，可刺激嗜堿粒細(xì)胞釋放半胱氨酸白三烯(Cys LTs)，提示LTs參與了HSP的發(fā)病過程。3，9在HSP急性期，LTB4與IL－5二者互為因果，直接引起多種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，刺激多種致炎因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致微血管的壞死性炎癥，引起臨床癥狀。2研究發(fā)現(xiàn)，多種腎臟損害存在LTs異常，LTs刺激腎小球血管平滑肌和系膜細(xì)胞收縮，改變血管通透性，引起腎小球?yàn)V過率減少和腎供血不足；加大內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞與白細(xì)胞的親和力，誘導(dǎo)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞增殖。10Cys LTs還具有刺激腎小球系膜細(xì)胞增殖的作用。Cys LTs在多種腎臟疾病中存在異常表達(dá)，且促進(jìn)了多種腎臟疾病的進(jìn)展。10，11Cys LTs參與了小血管炎疾病的發(fā)病過程，但在HSP腎臟未受累的情況下表達(dá)水平較低，而HSP一旦發(fā)展為紫癜性腎炎表達(dá)則明顯增加。由此可見，Cys LT在HSPN中起著重要的作用。其機(jī)制可能是LTC4和LTD4具有刺激系膜細(xì)胞增殖的作用，10能引起系膜細(xì)胞的收縮，進(jìn)而改變血管的通透性，LTC4還可以引起腎血流量、腎小球超濾系數(shù)和腎小球?yàn)V過率(GFR)的顯著減少。12目前，半胱氨酸白三烯作為一種重要的前炎癥介質(zhì)正日益受到人們的關(guān)注，研究顯示Cys LT參與并促進(jìn)了兒童HSPN的發(fā)生發(fā)展，其在腎臟的表達(dá)水平與HSPN病理分級(jí)及尿蛋白排泄密切相關(guān)。13

2 白三烯受體拮抗劑治療過敏性紫癜及紫癜性腎炎

HSP的血管炎性反應(yīng)，易使腎臟受累而出現(xiàn)HSPN。HSPN是常見的繼發(fā)性腎小球疾病之一，大約50%HSP合并HSPN。盡管HSPN患者大多預(yù)后良好，但遷延不愈、發(fā)展成腎衰竭的也為數(shù)不少。感染以及過敏因素被認(rèn)為是過敏性紫癜常見的原因，目前該病的臨床治療多以抗感染以及抗過敏治療為主。常規(guī)抗感染、抗過敏治療不能控制皮疹反復(fù)出現(xiàn)，而糖皮質(zhì)激素的治療不僅不能降低復(fù)發(fā)率，反而降低患者抵抗力，增加二次感染的機(jī)會(huì)，且長(zhǎng)期服用不良反應(yīng)明顯。

白三烯作為重要的炎癥介質(zhì)參與HSP的發(fā)病，國外實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物腎病的治療已顯示白三烯受體拮抗劑有良好的保護(hù)腎臟功能的作用。11白三烯受體拮抗劑對(duì)Cys LT1受體有高度的親和性和選擇性(與其它有藥理學(xué)重要意義的氣道受體如類前列腺素、膽堿能和β－腎上腺能受體相比)，能有效地抑制LTC4、LTE4與Cys LT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無任何受體激動(dòng)活性。14孟魯司特是最強(qiáng)效的特異性Cys LTs受體拮抗劑，它不僅能阻斷Cys LTs與白三烯受體結(jié)合，使其不能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，而且能抑制肽素生長(zhǎng)因子對(duì)嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞的促成熟作用，從而減少嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，減輕小血管的炎癥反應(yīng)。

孟魯司特鈉最初用于治療哮喘及季節(jié)性過敏性鼻炎的成年患者，之后有報(bào)道用于治療兒童哮喘患者，并且取得了良好的效果。15近幾年，孟魯司特鈉的治療范圍擴(kuò)大，有許多報(bào)道用于治療過敏性紫癜及紫癜性腎炎。16岳艷玲等17報(bào)道，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加口服孟魯司特片，＜6歲，每次4 mg；≥6歲，每次5mg，每晚1次，連用1個(gè)月，結(jié)果顯示，HSP早期在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用孟魯司特片口服后療效明顯提高，7天內(nèi)臨床癥狀緩解率更高，住院時(shí)間縮短，白三烯水平下降更明顯，說明孟魯司特與糖皮質(zhì)激素早期聯(lián)合使用有協(xié)同作用，抗炎作用增強(qiáng)，能快速緩解癥狀，還可以減少糖皮質(zhì)激素用量并降低糖皮質(zhì)激素的毒副作用；癥狀控制后1周，白三烯水平已明顯下降但仍高于正常，說明恢復(fù)早期血管炎癥尚未完全恢復(fù)，停藥過早可能導(dǎo)致病情反復(fù)，需繼續(xù)鞏固治療；癥狀控制后2周患者尿液中LTE4水平基本接近正常，因此抗炎治療至少維持2周。呂廣秀等16研究表明，在綜合治療紫癜性腎炎基礎(chǔ)上加用Cys LTs拮抗劑孟魯司特，治療后治療組患者血漿中LTB4、尿液中LTE4的水平均較對(duì)照組明顯降低；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在治療組內(nèi)，治療后患者血、尿中LTs的水平也較治療前有明顯的降低；治療組較對(duì)照組LTs水平下降明顯，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。再次提示LTs參與HSPN的發(fā)病過程。李建新等18研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特治療HSP的患兒隨訪2個(gè)月以上，孟魯司特維持治療組與糖皮質(zhì)激素維持治療組比較發(fā)現(xiàn)，腎臟損害發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明孟魯司特同樣可以減少HSP腎臟病變的發(fā)生率，對(duì)HSP預(yù)后起到重要作用。戴方娣19應(yīng)用孟魯司特治療兒童過敏性紫癜，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示孟魯司特能對(duì)患兒血清中IL－6、IL－8、IL－12和IL－18的表達(dá)有明顯的降低作用。由于上述四種白介素是重要的促炎介質(zhì)，且其參與免疫介導(dǎo)的反應(yīng)，提示孟魯司特在此過程中，通過調(diào)節(jié)促炎介質(zhì)，進(jìn)而有效地調(diào)節(jié)機(jī)體血管的通透性，減輕黏膜的水腫。因此孟魯司特在微環(huán)境水平中可以有效地下調(diào)炎性環(huán)境，并能對(duì)免疫反應(yīng)有明顯的抑制作用。

綜上所述，應(yīng)用孟魯司特治療過敏性紫癜，不僅可以減少糖皮質(zhì)激素的用量，而且對(duì)患者的遠(yuǎn)期療效及機(jī)體的恢復(fù)有重要價(jià)值。但是孟魯司特在應(yīng)用中，并不能完全替代糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑。因此，臨床中要辨證應(yīng)用綜合治療。

3 結(jié)語

過敏性紫癜的病因、病機(jī)十分復(fù)雜，白三烯(LTs)作為重要的炎癥介質(zhì)，參與了過敏性紫癜的發(fā)病過程并在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。進(jìn)一步研究白三烯及其它細(xì)胞因子在過敏性紫癜發(fā)病機(jī)制中的相互關(guān)系，深入研究白三烯受體拮抗劑在過敏性紫癜及紫癜性腎炎臨床治療中的遠(yuǎn)期效果均具有重要的臨床意義。

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(收稿:2013－11－09)

Leukotrienes and Henoch－Sch?n lein purpura

LIHai-ying，WEIZhi-ping.Department of Dermatology，NO.6 Hospital of Xuzhou Jiangsu，221006

In the late phase of allergic inflammation，leukotriene and lots of other arachidonic acid metabolites are released and play an important role in many inflammatory processes including Henoch－Sch?nlein purpura(HSP).This paper summarizes the role of leukotriene in the onset of HSP.

leukotrienes；anaphylactoid purpura；leukotriene receptor antagonist

1徐州市第六人民醫(yī)院，江蘇徐州，221006

2徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，江蘇徐州，221002

?通信作者