高同型半胱氨酸血癥與高血壓病相關(guān)性研究進(jìn)展

馬 玥，梁慶成

同型半胱氨酸（Hcy）是體內(nèi)甲硫氨酸循環(huán)代謝過(guò)程中產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，是能量代謝和需甲基化反應(yīng)的重要中間產(chǎn)物。正常血Hcy在細(xì)胞內(nèi)合成和分解途徑處于動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)各種原因引起其代謝異常，使血清Hcy水平高于10μmol／L，即稱(chēng)為高同型半胱氨酸血癥（HHcy）。它與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，是心腦血管疾病的預(yù)測(cè)因素，而高血壓病是心腦血管疾病傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，二者不僅相互獨(dú)立，更具有協(xié)同作用，增加發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此胡大一等提出了將合并有Hcy升高的原發(fā)性高血壓定義為H 型高血壓［1］。

1 高同型半胱氨酸血癥

Hcy是蛋氨酸在ATP 酶作用下轉(zhuǎn)化為S－腺苷蛋氨酸（SAM），后者在甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)化為S－腺苷Hcy（SAH），再去腺苷而生成。通過(guò)甲基化、轉(zhuǎn)硫化或直接釋放至細(xì)胞外三種途徑在體內(nèi)循環(huán)［2］?；蛉毕荨⑦z傳代謝障礙是導(dǎo)致HHcy的主要原因，5－10亞基四氫葉酸還原酶（MTHFR），胱硫醚－β－合成酶，γ胱硫醚酶是Hcy代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，其中MTHFR 677C－T 基因變異是最常見(jiàn)的引起高Hcy的原因［3］。其他如營(yíng)養(yǎng)狀況、生活習(xí)慣、免疫、腎臟疾病，惡性貧血、腫瘤、炎性疾病可導(dǎo)致HHcy。藥物、年齡、性別及心理精神因素都會(huì)影響Hcy水平。HHcy除為腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素外，還與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)聯(lián)，如血管性癡呆、阿爾茨海默病、抑郁或精神異常等。

2 高血壓病

根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南》，將高血壓定義為在未用抗高血壓情況下，收縮壓≥140mmHg（1mmHg＝0.13kPa）或舒張壓≥90mmHg［4］。高血壓病是一種多基因遺傳病，由環(huán)境及遺傳因素共同作用，基因多態(tài)性研究，候選基因主要集中于水鹽代謝，腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)，離子通道，G－蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)［5］。除應(yīng)用降壓藥及改變生活方式等方法外，正義插入使血管舒張的基因和反義抑制使血管收縮基因的基因治療方法，針對(duì)AngⅡ的病毒樣疫苗CYT006－AngQb的高血壓疫苗治療方法［6］、腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)、及頸動(dòng)脈刺激器等手術(shù)、輔助儀器治療都已不同程度應(yīng)用。

3 高血壓病與HHcy協(xié)同作用

Hcy水平與心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。Hcy每升高5 mol／L，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加33%，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%。Thom 等［7］發(fā)現(xiàn)Hcy超過(guò)18μmol／L，高血壓的風(fēng)險(xiǎn)性增加3倍，Hcy增高5μmol／L，收縮壓和舒張壓分別增長(zhǎng)0.5 mmHg和0.7mmHg。Graham 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素中，HHcy僅與吸煙、高血壓在致血管疾病風(fēng)險(xiǎn)上具有協(xié)同作用，中國(guó)腦血管病防治指南（2010版）亦增加了Hcy的檢測(cè)［4］。高血壓病與高Hcy協(xié)同，因此H 型高血壓應(yīng)尤為受到重視。其不僅與疾病發(fā)生有關(guān)，與嚴(yán)重程度及預(yù)后復(fù)發(fā)均相關(guān)。這可能與Hcy促進(jìn)血清hsCRP、IL－1β、TNF－α等炎癥因子的表達(dá)，加重繼發(fā)性腦損傷有關(guān)。兩者之間的作用機(jī)制尚未完全明確，目前研究主要包括：Hcy通過(guò)氧化應(yīng)激引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使舒張血管的物質(zhì)生成減少，血管擴(kuò)張性降低，引起血壓增高［9］；Hcy具有細(xì)胞毒性作用，可產(chǎn)生大量SAH，干擾甲基化，引起內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能改變；HHcy通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激加速動(dòng)脈粥樣硬化，產(chǎn)生炎性介質(zhì)［10］啟動(dòng)一系列炎性通路，加速細(xì)胞與組織的損傷；HHcy導(dǎo)致動(dòng)脈壁中的彈性纖維成分被膠原纖維取代，使血管平滑肌細(xì)胞明顯增殖，正常血管的微纖維缺失或聚集紊亂，血管結(jié)構(gòu)破壞，體循環(huán)血管阻力增加［11］。HHcy破壞正常的凝血機(jī)制，加速血凝塊形成；導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能受損，減少腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流灌注，增加水鈉潴留，使血壓增高。高血壓與血管緊張素Ⅱ有關(guān)，通過(guò)NADPH 導(dǎo)致血管平滑肌超氧化物的產(chǎn)生。血管緊張素Ⅱ刺激單核細(xì)胞趨化蛋白－1（MCP－1）和血管細(xì)胞黏附分子（VCAM－1）表達(dá)，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中增加LOX－1 表達(dá)。而Hcy增加 了MCP－1，VCAM－1，LOX－1 的 表 達(dá)。HHcy 可 以 通過(guò)類(lèi)似于血管緊張Ⅱ素機(jī)制而導(dǎo)致高血［12］。Wu等［13］指出過(guò)量的煙酰胺抑制兒茶酚胺類(lèi)的甲基化調(diào)節(jié)過(guò)程而在高血壓與HHcy中發(fā)揮作用。

4 治 療

4.1 藥物治療

4.1.1 B族維生素治療

4.1.1.1 葉酸（FA） 葉酸缺乏導(dǎo)致蛋氨酸生成受阻，MTHFR活性降低，Hcy水平升高。葉酸是治療Hcy導(dǎo)致的血管疾病安全有效的藥物。鄭大煒等［14］研究發(fā)現(xiàn)葉酸治療后H 型高血壓患者的內(nèi)生肌酐清除率明顯改善，葉酸對(duì)由于長(zhǎng)期高血壓造成的腎臟損害有所改善。但有研究發(fā)現(xiàn)，Hcy初始和FA 治療后水平以及治療效果受MTHFR 基因型影響［15］。由于葉酸通過(guò)MTHFR 發(fā)揮藥理作用，葉酸防治HHcy誘發(fā)的血管病，需明確HHcy的類(lèi)型，若亞甲基四氧葉酸還原酶純合子突變，酶活力降低或失活，葉酸則不能充分發(fā)揮作用。葉酸通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激，降低Hcy而對(duì)血壓產(chǎn)生益處。H 型高血壓強(qiáng)調(diào)了雙重危害，因此治療也需雙管齊下。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）降壓藥物和補(bǔ)充葉酸在降低心腦血管事件發(fā)生上有協(xié)同作用，而其他藥物無(wú)類(lèi)似作用。北京大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究，對(duì)患者采用依那普利和葉酸聯(lián)合方式治療8周，根據(jù)聯(lián)合方式不同分為自由聯(lián)合和固定復(fù)方2種方案，結(jié)果使用固定復(fù)方制劑依那普利葉酸片較自由聯(lián)合用藥具有更好療效，其降低Hcy相對(duì)有效率提高10%，降壓或降低Hcy相對(duì)有效率提高22%，說(shuō)明固定復(fù)方制劑依那普利葉酸片是降低H 型高血壓患者血漿Hcy水平的最佳方案［16］。

4.1.1.2 維生素B6、B12與葉酸聯(lián)合應(yīng)用可降低Hcy B族維生素主要針對(duì)飲食及不良習(xí)慣導(dǎo)致的HHcy的治療，而對(duì)由遺傳因素引起的HHcy治療效果不明顯。B族維生素雖降低Hcy水平，但對(duì)已發(fā)生嚴(yán)重病理變化的則難以逆轉(zhuǎn)，一些研究發(fā)現(xiàn)其并不能減少腦血管病的發(fā)生率。這可能與葉酸參與胸腺嘌呤核苷酸合成而使細(xì)胞增殖加速，甲基化增強(qiáng)導(dǎo)致基因表達(dá)改變，或增加不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸水平抑制NO 活性，抵消了降低Hcy所產(chǎn)生的積極作用，還可能與其他相關(guān)的代謝物有關(guān)，但機(jī)制并不完全清楚。

4.1.2 甜菜堿 內(nèi)源性膽堿分解代謝物是參與Hcy再甲基化途徑的有效甲基供體。Cao等［17］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充甜菜堿對(duì)于由于HHcy引起的AD 樣病理改變和記憶缺失有明顯的改善效果。對(duì)于MTHFR 基因變異和蛋氨酸負(fù)荷引起的HHcy，其效果優(yōu)于葉酸和維生素B12。還可以有效控制動(dòng)脈粥樣硬化、脂肪肝和高脂血癥。

4.1.3 中藥治療 山楂、銀杏葉提取物、苦碟子、丹參等單味中藥及提取物可改善血管內(nèi)皮功能，延緩HHcy所致的動(dòng)脈粥樣硬化。參芎葡萄糖、復(fù)方丹參滴丸、燈盞花素等復(fù)合制劑也有顯著降低Hcy，通心絡(luò)調(diào)節(jié)eNOS，增加NO 釋放，改善血管內(nèi)皮功能，減輕對(duì)血管內(nèi)皮的損傷［18］。有臨床研究將HHcy的腦梗死患者隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，均給予包括抗血小板、脫水、降脂等的基礎(chǔ)治療，對(duì)照組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上給予葉酸，維生素B6及B12口服，治療組則給予益氣活血化痰方（桃仁、紅花、黃芪、當(dāng)歸、赤芍、川芎、地龍、桂枝、石菖蒲、水蛭、三七、丹參、半夏、膽南星），中藥組療效更加顯著。

4.1.4 其他 降脂藥物如阿托伐他汀、普羅布考等有抗氧化作用，可以抑制Hcy導(dǎo)致的內(nèi)皮祖細(xì)胞功能障礙和凋亡，延緩動(dòng)脈硬化發(fā)生［18］并且通過(guò)減少ADMA 水平改善內(nèi)皮功能對(duì)卒中保護(hù)?？Х人?、異黃酮等有治療作用。

4.2 ?；撬??；撬崾荋cy代謝的終末產(chǎn)物，是Hcy生物學(xué)效應(yīng)的內(nèi)源性拮抗劑，價(jià)格低，口服可吸收，無(wú)毒副反應(yīng)。其作用機(jī)制：抑制線粒體還原型細(xì)胞色素C 的漏出，調(diào)節(jié)線粒體呼吸鏈的電子傳遞異常，抑制氧自由基的產(chǎn)生和釋放，拮抗Hcy引起的組織和細(xì)胞損傷，抑制內(nèi)皮細(xì)胞損傷平滑肌細(xì)胞增殖和心肌細(xì)胞功能［18］。

4.3 免疫治療 CTLA4－IgG，細(xì)胞溶解性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原，HHcy引起CD28和CTLA4間的失衡，加速了T 細(xì)胞過(guò)度活化和動(dòng)脈粥樣硬化。CTLA4－IgG 是有人體CTLAR 的細(xì)胞外區(qū)域以及人體IgG Fc區(qū)域片段組成的重組體融合蛋白，可以選擇性地阻斷CD28與B7的信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致T 細(xì)胞免疫失能，誘導(dǎo)對(duì)特異性抗原的免疫耐受。已經(jīng)應(yīng)用于治療多種自身免疫疾病移植模型。Kongyang等［19］動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CTLA4－IgG通過(guò)抑制T－細(xì)胞過(guò)度活化改善同型半胱氨酸累積導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化，發(fā)揮其藥理作用，延緩疾病的發(fā)生。

4.4 基因治療 Hcy代謝過(guò)程中關(guān)鍵酶的遺傳缺陷或基因突變均是導(dǎo)致血漿Hcy水平升高的最主要原因，藥物雖有一定的改善作用，但對(duì)于遺傳缺陷或基因突變而代謝酶缺乏所致的，基因治療仍是最根本和最有效的方法。但目前對(duì)于基因治療仍處于探索階段。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

高同型半胱氨酸血癥與多種疾病，尤其是心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，并與高血壓病發(fā)揮著協(xié)同作用。作為心腦血管疾病的高發(fā)國(guó)家，H 型高血壓需受到足夠重視，治療H 型高血壓，需要雙管齊下，對(duì)于H 型高血壓的發(fā)生機(jī)制、作用尚需進(jìn)一步探索，針對(duì)其中環(huán)節(jié)進(jìn)行特異性的干預(yù)，個(gè)性化的治療，做到預(yù)防與治療并重，為心腦血管疾病提供新的方向。

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