低氧性肺動脈高壓研究進(jìn)展

馮恩志 戴勝歸 楊生岳

低氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmomary artery hypertension, HPH)是臨床常見的病理生理過程，也是慢性阻塞性肺疾病、慢性肺心病、高原肺動脈高壓(高原心臟病)等多種心肺疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)。HPH的形成包括低氧性肺血管收縮反應(yīng)(hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPV)和低氧性肺血管重塑(hypoxic pulmonary vascularstructure remodeling, HPSR)兩個主要發(fā)病環(huán)節(jié)。近年來，國內(nèi)外對HPH發(fā)病機(jī)制和治療的研究取得了較大進(jìn)步，現(xiàn)就相關(guān)方面的研究進(jìn)展作一綜述。

一、發(fā)病機(jī)制

1. 低氧誘導(dǎo)促有絲分裂因子(hypoxia-induced mitogenic factor, HIMF)：HIMF主要分布于支氣管上皮細(xì)胞、Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、肺血管等，對肺組織具有特異性。HIMF是由低氧小鼠肺組織中分離出的一種分泌蛋白。急性缺氧首先出現(xiàn)的是HPV，而慢性缺氧時則形成HPSR。HPSR主要以肺小動脈壁細(xì)胞增殖、管壁增厚、細(xì)胞外基質(zhì)增多及管腔狹窄為特征，其中主要是肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖和無肌性肺小動脈肌化[1]。在誘導(dǎo)的肺動脈高壓(pulmomary arterial hypertension, PAH)大鼠模型中使用發(fā)夾環(huán)RNA敲減HIMF，發(fā)現(xiàn)大鼠能部分阻斷慢性缺氧引起的平均肺動脈壓和肺血管阻力升高，改善右心室肥厚及血管重塑，表明HIMF在PAH形成中是極為重要的細(xì)胞因子樣生長因子[2]。HIMF在HPH形成中的作用機(jī)制比較復(fù)雜：①低氧誘導(dǎo)因子-2α(hypoxia inducible factor-2α, HIF-2α)是調(diào)控HIMF表達(dá)上游的重要物質(zhì)，HIMF與HIF-2α聯(lián)系緊密，并在低氧誘導(dǎo)的肺血管重塑中發(fā)揮核心作用[3]；②HIMF誘導(dǎo)Ca2+增加在肺血管平滑肌中具有特異性。HIMF在人的肺動脈平滑肌通過激活磷脂酰肌醇磷脂酶C(phospholipase C, PLC)-三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)和絡(luò)氨酸磷酸化依賴方式來刺激細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放。HIMF還能通過依賴Ca2+-S100A11途徑誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移，而用siRNA敲減技術(shù)抑制S100A11表達(dá)能完全阻斷HIMF誘導(dǎo)的人肺動脈平滑肌細(xì)胞遷移[4-5]；③研究發(fā)現(xiàn)，HIMF在體外培養(yǎng)的大鼠肺組織中能明顯刺激血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)、活性氧(reactive oxygen species, ROS)和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stroma cell-derived factor-1, SDF-1)的生成，從而促進(jìn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管重塑[3，6]；④HIMF能促進(jìn)促炎癥反應(yīng)和趨化現(xiàn)象的微環(huán)境形成，這些增加的生長因子和趨化因子能招募循環(huán)細(xì)胞，并可能導(dǎo)致肺血管重塑[7]，同時， HIMF在將骨髓源細(xì)胞招募到重塑的肺血管過程中也起重要作用[8]。

2. 細(xì)胞凋亡：在多細(xì)胞動物中，機(jī)體和器官的大小、形態(tài)及功能是通過細(xì)胞的生長、分裂及凋亡來精確調(diào)控的，這些過程由細(xì)胞外因子促使完成。細(xì)胞凋亡是一種重要的生理學(xué)過程，可引起肺動脈平滑肌細(xì)胞減少，從而降低肺動脈壓。肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖增加，細(xì)胞凋亡減少可增加肺小動脈壁的厚度，使肺動脈管腔縮窄，肺血管阻力增加，肺動脈壓升高。細(xì)胞活性是在分子水平由一系列基因調(diào)控促凋亡和抗凋亡的信號來實現(xiàn)的。Bcl-2基因家族蛋白是目前已知在細(xì)胞凋亡中最重要的調(diào)控因子，其在細(xì)胞凋亡通路中起重要的調(diào)節(jié)作用。Bcl-2和Bax同屬于Bcl-2家族，Bcl-2是抑制細(xì)胞凋亡蛋白，Bax是促進(jìn)細(xì)胞凋亡蛋白[9]。Bcl-2通過控制細(xì)胞核內(nèi)外物質(zhì)的運(yùn)轉(zhuǎn)和抑制Ca2+釋放或阻斷細(xì)胞內(nèi)過氧化物的蓄積而起到抗凋亡作用，而Bax的作用是抑制Bcl-2的功能。Bax與Bcl-2在細(xì)胞中的比例決定是否發(fā)生凋亡，當(dāng)Bax表達(dá)過量時，形成Bax-Bax同二聚體，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；當(dāng)Bcl-2表達(dá)過量時，形成Bcl-2異二聚體，則抑制細(xì)胞凋亡[10]。大鼠在低氧處理3周后，肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的Bcl-2基因表達(dá)顯著增加，Bcl-2蛋白也增加，而Bax mRNA和蛋白表達(dá)稍微增加，Bcl-2的基因表達(dá)占優(yōu)勢。其機(jī)制可能是形成了Bax/Bcl-2異二聚體，從而抑制了細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖[11]。這表明細(xì)胞凋亡與增殖失衡在HPH肺血管重塑中具有重要作用。

3. 轉(zhuǎn)化生長因子(transfoming growth factor,TGF)及其受體：TGF是一種多功能的細(xì)胞因子，它有5種類型即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4及TGF-β5。TGF既能刺激成纖維細(xì)胞增殖，并促進(jìn)后者合成膠原蛋白、彈性蛋白等，導(dǎo)致肺血管生成，但又能抑制肺血管平滑肌增殖，所以它有促進(jìn)和抑制細(xì)胞增殖的雙向作用。TGF-β1在早期HPH大鼠肺動脈平滑肌細(xì)胞中表達(dá)增強(qiáng)，說明TGF-β1可能在HPH發(fā)生發(fā)展過程中導(dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)重塑和血管阻力的增加方面發(fā)揮著重要作用[12-13]。在野百合堿(monocrotaline, MCT)誘導(dǎo)的大鼠模型中，TGF-β能通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改變血流動力學(xué)變化，導(dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)重塑，而用TGF-β抑制劑卻能減弱這種作用[14]。

4. 相關(guān)基因

(1)磷酸酶基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN)：PTEN是在多種腫瘤細(xì)胞染色體的10q2位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的一個腫瘤抑制基因并命名為PTEN，又稱為多種進(jìn)展期癌中突變基因(mutated in multiple advanced cancers-1, MMAC1)。研究表明，血管平滑肌細(xì)胞PTEN/Akt改變與平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)膜形成有關(guān)[15]。PTEN可抑制病理性血管重塑，在去除血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的PTEN后，隨變異小鼠的心肺血管Akt的磷酸化，PTEN表達(dá)明顯下調(diào)。去除平滑肌細(xì)胞PTEN可導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖，血管重塑以及與PAH相一致的組織病理學(xué)改變。平滑肌細(xì)胞PTEN的降低可促使平滑肌祖細(xì)胞向平滑肌細(xì)胞分化遷移[16]。通過對磷酸化PTEN蛋白mRNA檢測，暴露于低氧環(huán)境下，特別是缺氧24 h后的大鼠，PTEN水平較正常組大鼠顯著升高。表明PTEN/Akt信號途徑在HPH發(fā)生中起重要作用[17]。

(2)生長終止同源盒基因(growth arrest-specific homeobox, Gax)：Gax是主要存在于心、肺血管系統(tǒng)同源異形盒基因，是調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞生物學(xué)行為的核轉(zhuǎn)錄因子基因之一，能抑制血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和癌細(xì)胞的增殖。在低氧條件下，肺動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)Gax基因表達(dá)下降，且隨著缺氧時間的延長，其在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上均呈逐漸下降的趨勢。研究表明，低氧在下調(diào)肺動脈平滑肌細(xì)胞中Gax mRNA基因及蛋白表達(dá)的同時，也可誘導(dǎo)肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖，Gax基因表達(dá)下調(diào)與肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖明顯相關(guān)，過表達(dá)則能抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖[18-19]。Gax基因參與了血管平滑肌細(xì)胞的增殖是血管再狹窄發(fā)生的重要機(jī)制之一，肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖參與了HPH肺血管結(jié)構(gòu)重塑的病理進(jìn)程。

(3)骨形成蛋白Ⅱ型受體(bone morphogenetic protein type Ⅱreceptor，BMPRⅡ)基因：BMPRⅡ基因是TGF-β1受體超家族的，并具有絲氨酸-蘇氨酸激酶活性、能結(jié)合并磷酸化結(jié)合Ⅰ受體、觸發(fā)下游的Smads信號系統(tǒng)。其功能的發(fā)揮有賴于細(xì)胞和外環(huán)境的共同作用。當(dāng)在低氧環(huán)境時，BMPRⅡ基因突變而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄過程提前終止，BMPRⅡ激酶結(jié)構(gòu)異常能引起受體功能發(fā)生顯性失活效應(yīng)，引發(fā)肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖凋亡抵抗，從而導(dǎo)致PAH[20]。

(4)鈣調(diào)節(jié)蛋白(calponin)基因：calponin是一種平滑肌鈣結(jié)合蛋白，有抑制平滑肌收縮、參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)和維持細(xì)胞骨架等的作用。其過表達(dá)能抑制多種細(xì)胞增殖，表達(dá)不足或缺失可促進(jìn)細(xì)胞增殖。實驗證明，PAH小鼠平滑肌細(xì)胞中calponin明顯下降，表明其抑制細(xì)胞增殖的能力降低[13]。Tada[21]等研究發(fā)現(xiàn)，HPH患者肺動脈平滑肌細(xì)胞中calponin表達(dá)下調(diào)。對PAH轉(zhuǎn)基因小鼠研究也發(fā)現(xiàn)calponin表達(dá)下降，并認(rèn)為calponin基因下調(diào)是轉(zhuǎn)基因PAH小鼠體內(nèi)骨形成蛋白信號途徑的改變所引起。

5. 水通道蛋白-1(aquaporin-1, AQP-1)：AQP-1是一種具有高度選擇性水通道特異性蛋白質(zhì)，它的作用是高度選擇細(xì)胞代謝過程中所需水分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。許多疾病可能與AQP-1的功能異常或調(diào)節(jié)失控有關(guān)。AQP-1主要定位于肺泡周圍血管內(nèi)皮的血液側(cè)的水分子通道，清除血管周圍組織的水分子。有研究發(fā)現(xiàn)，AQP-1與血管緊張素Ⅱ協(xié)同有促進(jìn)毛細(xì)血管增生作用[22]。實驗發(fā)現(xiàn)大鼠肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中AQP-1隨著高原低氧時間的延長和肺動脈壓的增高其表達(dá)逐漸升高[23]。但其表達(dá)增高的機(jī)制和在HPH形成過程中所發(fā)揮的作用尚不清楚，有待深入研究。

6. 炎癥：炎癥浸潤、自身抗體、促炎癥因子等可直接引起肺血管重塑。炎癥細(xì)胞主要浸潤血管外膜，以淋巴細(xì)胞浸潤為主，尤其是CD8+ T細(xì)胞。血管慢性炎癥最終可導(dǎo)致肺血管重塑，其嚴(yán)重程度與管壁厚度正相關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞損傷是血管炎癥病理改變的關(guān)鍵性啟動環(huán)節(jié)，在低氧或有害因素刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)一些特殊的蛋白質(zhì)和標(biāo)記物，如表皮細(xì)胞黏附分子-1、TGF受體、E-選擇素、組織因子等，啟動了內(nèi)皮損傷過程。內(nèi)皮損傷后血管內(nèi)皮屏障受損，循環(huán)中的炎癥介質(zhì)和一些生長因子可直接作用于血管壁，同時，一些外界因素如血管內(nèi)皮在低氧時可加速血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，最終導(dǎo)致PAH[24]。PAH患者循環(huán)和肺組織中的細(xì)胞因子(包括單核細(xì)胞趨化因子-1、白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-a、血小板衍生生長因子-A、C-反應(yīng)蛋白及巨噬細(xì)胞炎癥蛋白等)的合成與表達(dá)均顯著增加，提示這些細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)可能參與了HPH的形成并與其嚴(yán)重程度相關(guān)[25-26]。

7. RhoA/Rho激酶信號通路：Rho家族GTP是Ras單體GTP酶超家族的一員，RhoA通過激活下游靶分子-Rho激酶調(diào)節(jié)細(xì)胞的收縮、黏附、遷移、增殖、凋亡、基因表達(dá)等多種生物學(xué)行為和功能。近年研究表明，RhoA/Rho激酶信號通路在COPD引起的PAH中發(fā)揮重要作用。慢性低氧可通過RhoA/Rho激酶途徑改變內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1) 收縮的血管機(jī)制，與ET-1作用機(jī)制類似。在HPH時，5-羥色胺縮血管的作用可能部分是由于激活了RhoA/Rho激酶信號通路實現(xiàn)的[27]。目前已經(jīng)觀察到阻斷RhoA/Rho激酶信號通路可以降低HPH的嚴(yán)重程度。

8. 蛋白激酶Ca(protein kinases Ca, PKCa)：PKCa是屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶家族，是一種重要的信號分子。體外實驗表明，PKCa表達(dá)在肺動脈平滑肌細(xì)胞上，且PKCa對低氧環(huán)境中平滑肌細(xì)胞的增殖和HPH的形成及發(fā)展起著至關(guān)重要的作用。最近研究證實，PKCa蛋白表達(dá)的下調(diào)參與了慢性低氧誘導(dǎo)的大鼠PAH的發(fā)生和發(fā)展[28]。

二、治療

1. 長期氧療：PAH是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)常見的合并癥，且為病死率升高的主要因素，長期氧療可否降低其肺動脈壓尚不清楚，但臨床研究結(jié)果表明，雖然氧療未能使PAH降至正常，但氧療確實可以延緩肺動脈壓繼續(xù)升高[29]。

2. 他汀類藥物：他汀類藥物為3羥基3甲基戊二酰胺酶A還原酶抑制劑，包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀等。此類藥物除降血脂作用外，近年研究發(fā)現(xiàn)它們還有改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、抗增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等“多效性作用”。辛伐他汀可顯著抑制血小板源性生長因子誘導(dǎo)的肺血管平滑肌細(xì)胞的DNA合成，減少血管平滑肌細(xì)胞增殖，使肺血管重塑得到抑制或改善，同時可通過下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞生長因子或其受體的表達(dá)而發(fā)揮抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減輕低氧誘導(dǎo)的大鼠肺血管重塑。在有PAH的COPD患者中，辛伐他汀還可通過抑制炎癥細(xì)胞侵潤而發(fā)揮降低肺動脈壓的作用[30-31]。氟伐他汀可抑制caveolin-1的表達(dá)下調(diào)，預(yù)防大鼠PAH的形成[32]。

3. 前列環(huán)素(PGIS)類：此類物質(zhì)能擴(kuò)張肺循環(huán)和體循環(huán)，抑制血小板聚集，抑制平滑肌細(xì)胞遷移及增殖，延緩肺血管結(jié)構(gòu)重塑，抑制ET合成與分泌等。目前臨床應(yīng)用的PGIS有靜脈注射的依前列醇、皮下注射的曲前列環(huán)素、口服制劑貝前列環(huán)素、吸入的伊前列環(huán)素等。研究證實，PGIS類能增加6 min 步行距離，改善血流動力學(xué)及延長生存期[33-34]。此類藥物與5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type-5, PDE-5)抑制劑聯(lián)合治療能發(fā)揮協(xié)同作用。目前與PGIS基因治療有關(guān)的研究正成為PAH治療的熱點(diǎn)。

4. 磷酸二脂酶(phosphodiesterase, PDE)抑制劑：PDE可使前列環(huán)素通道的第二信使cGMP失活。西地那非是一種高選擇性的PDE-5抑制劑，可阻止cGMP的降解從而增加其舒張作用，并降低肺動脈壓和改善血流動力學(xué)[35]。西地那非對動脈性PAH的治療作用已得到肯定，但在HPH中的治療價值正在進(jìn)一步研究。

5. 中藥

(1)紅景天及葛根素：紅景天化學(xué)成分主要有酚類、黃酮及二者的苷類。藥理研究證實，紅景天苷可抑制缺氧條件下大鼠肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖和DNA合成，其作用機(jī)制可能與抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、TGF-β的表達(dá)，促進(jìn)NO的表達(dá)以及抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+有關(guān)。葛根素主要成分為8-β-D葡萄吡喃糖和7-二羥基異黃酮。高原慢性肺心病PAH患者經(jīng)紅景天治療后，血液中具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和血管生成作用的堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast grnth factor, bFGF)及平均肺動脈壓均顯著下降；葛根素治療后縮血管因子ET-1顯著降低，而擴(kuò)血管因子NO顯著升高[36-37]。說明紅景天可能通過抑制bFGF的表達(dá)，葛根素通過抑制ET-1和促進(jìn)NO的表達(dá)，從而發(fā)揮降低HPH的作用。

(2)川芎嗪：川芎嗪是川芎的有效成分。我們對高原慢性肺心病PAH患者初步研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能通過抑制ET-1和促進(jìn)NO的表達(dá)，降低肺動脈高壓，改善心肺功能[38]。

三、總結(jié)與展望

在HPH的形成過程中，因影響因素眾多，且它們的交互作用，形成了一種復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。國內(nèi)外的研究大多集中于低氧動物模型，側(cè)重分析各種因子的變化、血管再生和重塑、動脈狹窄、低氧誘導(dǎo)、細(xì)胞增殖等。在治療上目前主要有氧療、他汀類、前列環(huán)素類、內(nèi)皮素拮抗劑、PDE抑制劑等。近年來，雖然對HPH在病理生理學(xué)和分子生物學(xué)方面研究取得了較大進(jìn)展，使其藥物治療也有了很大發(fā)展，但目前尚未能明確哪種或哪些細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)在其發(fā)病過程中發(fā)揮主導(dǎo)作用，治療藥物也未有突破性進(jìn)展。相信隨著對HPH的發(fā)生機(jī)制和藥物作用機(jī)制的進(jìn)一步深入研究和認(rèn)識，對新藥不斷研發(fā)和聯(lián)合治療研究，治療HPH的藥物一定會取得突破性進(jìn)展，將會進(jìn)一步造福于PAH患者。

參 考 文 獻(xiàn)

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