早泄器質(zhì)性病因研究進(jìn)展

陳 翔 綜述 戴繼燦 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿男科（上海 200001）

早泄器質(zhì)性病因研究進(jìn)展

陳 翔 綜述 戴繼燦 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿男科（上海 200001）

早泄（premature ejaculation，PE）是成年男性中最常見的性功能障礙疾病之一，但與勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）相比，其定義、分類及發(fā)病率等仍存在爭(zhēng)議。以往常認(rèn)為早泄是一種心理疾病，故相關(guān)器質(zhì)性病因及發(fā)病機(jī)制研究相對(duì)滯后，現(xiàn)將早泄器質(zhì)性病因相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、早泄的定義、分類及發(fā)病率

美國(guó)精神病學(xué)會(huì)（APA）、歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（EAU）及美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（AUA）等多個(gè)學(xué)術(shù)組織對(duì)早泄給出了定義[1]，其中唯一基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的是國(guó)際性醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ISSM）對(duì)早泄的定義。該定義主要包括以下特點(diǎn)：射精總是在插入陰道后1min內(nèi)發(fā)生；不能在陰莖進(jìn)入陰道后控制并推遲射精時(shí)間；有消極的心理因素，如苦惱、焦慮、挫敗感及逃避性接觸等。但該定義對(duì)陰道內(nèi)射精潛伏期（intralvaginal ejaculation latence times，IELT）的劃分是基于對(duì)原發(fā)性早泄的研究，不一定適用于所有早泄病人。對(duì)于其他類型的早泄，在IELT的量化、男女雙方對(duì)性生活的滿意度是否應(yīng)包含在定義內(nèi)容等方面仍存在爭(zhēng)議。

Waldinger[2]認(rèn)為早泄可分為4類，（1）原發(fā)性早泄：第一次性交即出現(xiàn)，對(duì)性伴侶無(wú)選擇性，每次性交都發(fā)生；（2）繼發(fā)性早泄：有正常射精經(jīng)歷后發(fā)生持續(xù)的早泄，可能突然出現(xiàn)或逐漸出現(xiàn)；（3）境遇性早泄或自然變異性早泄：過(guò)早射精并非持續(xù)存在，而是有時(shí)發(fā)生，時(shí)間上無(wú)規(guī)律，控制射精能力可能降低；（4）早泄樣射精功能障礙：IELT正常，但主觀認(rèn)為存在持續(xù)或非持續(xù)的過(guò)早射精，控制射精能力可能受損。其中前兩類往往癥狀較為嚴(yán)重，而后兩類被認(rèn)為并非真正的病理過(guò)程，而是與心理因素關(guān)系更加密切。

因?qū)υ缧苟x不同，以及地域、文化和知識(shí)背景等存在差異，不同流行病學(xué)研究得出的早泄發(fā)病率有較大差異，一般認(rèn)為患病率為20%～30%。土耳其一項(xiàng)流行病學(xué)研究[3]通過(guò)分層比例抽樣獲得了17個(gè)省2593對(duì)夫婦的數(shù)據(jù)，并根據(jù)Waldinger的分類進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)約20%的男性認(rèn)為自身存在過(guò)早射精，其中4種早泄類型發(fā)病率分別為2.3%、3.9%、8.5%、 5.1%。在安徽進(jìn)行的一項(xiàng)研究[4]按地理位置抽取了5個(gè)城市4000名體檢男性進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)早泄的發(fā)病率為25.8%，4種類型的發(fā)病率分別為3.2%、4.8%、11.4%、6.4%，與土耳其的研究差異不大。但即便在醫(yī)療條件完善，民眾對(duì)早泄認(rèn)知度較高的歐洲和美國(guó)，整個(gè)人群中向醫(yī)生咨詢的早泄患者也僅有13.5%[5]，這可能是因?yàn)楹髢煞N類型的病人癥狀相對(duì)較輕，求醫(yī)欲望較弱。

二、早泄的相關(guān)基因

（一）5-羥色胺相關(guān)基因

5-羥色胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可以抑制神經(jīng)元受過(guò)度刺激，避免過(guò)早射精。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）能防止突觸間隙中的5-羥色胺被再攝取利用，維持其濃度，增強(qiáng)對(duì)突觸后神經(jīng)元的抑制作用，從而延長(zhǎng)IELT，因此被廣泛用于早泄的藥物治療[2]。

Janssen等[6]通過(guò)對(duì)89名荷蘭白人原發(fā)性早泄患者和92名正常對(duì)照者的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（5-HTT）基因多態(tài)性研究，發(fā)現(xiàn)不同基因型的患者IELT存在顯著差異。該基因有兩種基因型，S（短變異）和L（長(zhǎng)變異）。S型較L型短44個(gè)堿基對(duì)，LL基因型患者IELT明顯短于SS、SL基因型患者。作者認(rèn)為L(zhǎng)L基因型可能與早泄發(fā)病有關(guān)，但不能單獨(dú)解釋早泄的發(fā)生。Ozbek等[7]對(duì)70名土耳其白人原發(fā)性早泄患者及70名對(duì)照者的研究在基因型上得出了與Janssen相反的結(jié)論：他們發(fā)現(xiàn)原發(fā)性早泄患者與正常對(duì)照組5-HTT基因型頻率存在差異，早泄患者中SS基因型出現(xiàn)頻率較高，認(rèn)為SS基因型可能與早泄的發(fā)生有關(guān)。Jern等[8]基于1412名芬蘭男性雙胞胎及兄弟對(duì)于5-HTT基因多態(tài)性與自我報(bào)告射精潛伏期進(jìn)行了研究，認(rèn)為在大規(guī)模人群研究中，5-HTT基因多態(tài)性和射精潛伏期無(wú)明顯聯(lián)系。以上研究得出的結(jié)論存在較大分歧，不能解釋5-HTT基因在早泄發(fā)病中的作用。這可能提示即便是原發(fā)性早泄，也并非由單一基因決定的。

為了找到5-羥色胺受體相關(guān)基因在早泄中的作用，國(guó)內(nèi)Luo等[9]對(duì)106名漢族原發(fā)性早泄患者及84名健康對(duì)照者的5-HT2C受體基因進(jìn)行了多態(tài)性研究，發(fā)現(xiàn)攜帶C– 759T （rs3813929）和G-697C（rs518147）基因者早泄發(fā)病率較高。Jern等[10]亦對(duì)1 399名芬蘭男性雙胞胎及兄弟的5-HT1A、1B、2C受體相關(guān)基因的6個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行了研究，進(jìn)行多元統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)5-HT1B受體的兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（rs11568817和rs130058）對(duì)射精潛伏期起主要影響作用，其中rs11568817位點(diǎn)經(jīng)過(guò)Bonferroni校正后仍具有顯著性，并且其位于基因的啟動(dòng)子中，可能與基因表達(dá)有關(guān)。但該研究并未能證實(shí)Luo的發(fā)現(xiàn)。Janssen等[11]近期則對(duì)54名荷蘭白人原發(fā)性早泄患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體基因（HTR1A）-C（1019）G啟動(dòng)子的多態(tài)性與原發(fā)性早泄患者IELT有關(guān)，CC基因型IELT遠(yuǎn)短于CG及GG基因型。以上研究重復(fù)性不佳，可能與不同地域和種族間基因多態(tài)性的差異有關(guān)，5-羥色胺受體基因在早泄中的作用還有待進(jìn)一步闡釋。

（二）多巴胺相關(guān)基因

多巴胺作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)亦參與射精過(guò)程，其作用與5-羥色胺相反，能促進(jìn)射精的發(fā)生。Santtila等[12]對(duì)1290名芬蘭雙胞胎及其兄弟進(jìn)行了多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT1）基因3’端非編碼區(qū)可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR）多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)與9R9R/9R10R基因型（R表示重復(fù)堿基對(duì)的數(shù)目）相比，10R10R基因型射精閾值較低，主要表現(xiàn)在兩組間射精前插入陰道次數(shù)、陰道外射精、射精控制能力有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在射精潛伏期上無(wú)明顯差別。無(wú)獨(dú)有偶，Safarinejad[13]也對(duì)伊朗270名原發(fā)性早泄患者及266名正常人進(jìn)行了DAT1基因的VNTR多態(tài)性分析，組間比較發(fā)現(xiàn)9R、7R等位基因頻率差異有顯著性，10R7R、9R10R基因型頻率有顯著差異，認(rèn)為9R、7R基因與早泄關(guān)系密切，10R基因在7R缺失時(shí)與早泄關(guān)系密切。盡管兩者實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，結(jié)論存在差異，但均可說(shuō)明DAT1基因在早泄的發(fā)生中起一定作用。

（三）催產(chǎn)素及升壓素相關(guān)基因

催產(chǎn)素神經(jīng)元可影響5-羥色胺在射精中的作用。在SSRIs導(dǎo)致射精延遲后，催產(chǎn)素神經(jīng)元上的5-HT1A受體敏感度會(huì)逐漸降低，減輕射精延遲現(xiàn)象[14]。升壓素對(duì)于大鼠附睪有和催產(chǎn)素類似的收縮作用，能促進(jìn)射精[15]。Jern等[16]對(duì)1517名芬蘭男性的催產(chǎn)素受體及升壓素1A/1B受體基因單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素受體基因rs75775存在雜合子效應(yīng)，即該位點(diǎn)雜合子基因型早泄的發(fā)病率較兩種純合子高；升壓素受體基因存在一些罕見的基因型，該研究的樣本量無(wú)法判斷這些基因型與早泄的關(guān)系。

早泄的遺傳學(xué)病因復(fù)雜，可能與多種基因有關(guān)，現(xiàn)階段研究熱點(diǎn)主要集中于中樞神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因的多態(tài)性。因地域和人種的不同，各項(xiàng)研究得出的結(jié)論存在差異甚至矛盾，尚無(wú)足夠證據(jù)明確某一特定基因?qū)υ缧拱l(fā)生的作用。

三、早泄與激素

（一）瘦素

Nikoobakht等[17]在伊朗的46名早泄患者及47名正常人中評(píng)估了瘦素在早泄診斷中的作用，發(fā)現(xiàn)早泄患者血清瘦素水平顯著高于正常人，其診斷靈敏度及特異度分別達(dá)80.4%和97.7%。隨后Wang等[18]對(duì)天津的64名早泄患者和59名正常人進(jìn)行了更進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)早泄患者血漿瘦素水平顯著高于正常人，5-羥色胺水平則顯著較低，5-羥色胺和瘦素診斷早泄的靈敏度/特異度分別為91.7%/91.7%，97.9%/100%；在使用舍曲林治療8周后，患者IELT、5-羥色胺和瘦素水平均發(fā)生了顯著變化。可以看出，血中瘦素和5-羥色胺水平與早泄有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，但瘦素是否通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘦素受體或其他途徑影響早泄的發(fā)生，尚待進(jìn)一步研究。

（二）垂體-性腺軸相關(guān)激素

Corona等[19]在2 531名意大利男科病人中評(píng)估了催乳素水平與性功能障礙的關(guān)系，認(rèn)為低催乳素水平與代謝綜合征、血管源性ED及早泄有關(guān)，之后該團(tuán)隊(duì)[20]又測(cè)定了2 693名男科病人血清促甲狀腺激素、催乳素、總睪酮，發(fā)現(xiàn)催乳素及促甲狀腺激素水平與IELT存在正相關(guān)性，總睪酮?jiǎng)t呈負(fù)相關(guān)，且三種激素與射精功能障礙的相關(guān)性是相互獨(dú)立的，這個(gè)結(jié)論也支持該團(tuán)隊(duì)之前關(guān)于睪酮水平與射精功能障礙的研究[21]。而睪酮可能是通過(guò)調(diào)節(jié)一氧化氮合酶及磷酸二酯酶5的活力來(lái)影響輸精管道平滑肌收縮，進(jìn)而對(duì)IELT產(chǎn)生影響[22]。

Oztürk等[23]對(duì)土耳其107名早泄患者及94名正常人血清促甲狀腺激素、游離T3/T4、催乳素、卵泡刺激素、黃體生成素、總睪酮進(jìn)行測(cè)定后，發(fā)現(xiàn)早泄組催乳素及游離T4高于對(duì)照組，其余激素兩組間無(wú)差異。Mohseni等[24]對(duì)伊朗41名原發(fā)性早泄患者及等量的正常人血清卵泡刺激素、黃體生成素、催乳素、總睪酮、游離睪酮進(jìn)行了測(cè)定，發(fā)現(xiàn)早泄組卵泡刺激素和游離睪酮水平高于正常組，其余激素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

以上研究對(duì)于睪酮能刺激射精發(fā)生的結(jié)論是一致的，而卵泡刺激素和黃體生成素有可能通過(guò)下游激素睪酮對(duì)射精產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。但對(duì)于催乳素在早泄發(fā)生過(guò)程中的作用，還存在很大爭(zhēng)議，需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)進(jìn)行論證。

（三）甲狀腺激素

Waldinger等[25]對(duì)620名原發(fā)性早泄不伴ED的病人進(jìn)行了血清甲狀腺激素相關(guān)測(cè)定，發(fā)現(xiàn)早泄人群促甲狀腺激素和游離T4水平的分布與正常人群無(wú)差異，認(rèn)為甲狀腺激素與原發(fā)性早泄無(wú)明顯關(guān)系。Cihan等[26]在大鼠上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示甲狀腺激素是減少射精潛伏期的獨(dú)立因素，能增加精囊腺收縮頻率及球海綿體肌的收縮活動(dòng)，對(duì)泌精過(guò)程及噴射過(guò)程均有影響。隨后研究組又對(duì)43名甲狀腺功能亢進(jìn)病人進(jìn)行了IELT評(píng)估[27]，發(fā)現(xiàn)30人（69.8%）符合早泄診斷標(biāo)準(zhǔn)，且促甲狀腺激素水平與IELT呈正相關(guān)；在對(duì)其中24名病人的回訪中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)治療甲狀腺激素水平恢復(fù)正常后，IELT得到了顯著的改善。以上證據(jù)提示血清甲狀腺激素水平與IELT存在負(fù)相關(guān)，其機(jī)理可能是甲狀腺激素能促進(jìn)輸精管道及腺體平滑肌收縮，但原發(fā)性早泄的發(fā)生則與甲狀腺激素沒(méi)有關(guān)系。Oztürk等[23]觀察到的早泄病人游離T4高于對(duì)照組，促甲狀腺激素水平無(wú)差別的現(xiàn)象可能與未對(duì)早泄進(jìn)行分型分析有關(guān)。

（四）下丘腦相關(guān)激素

催產(chǎn)素和升壓素可以引起附睪、輸精管平滑肌收縮，相關(guān)基因研究[16]提示這兩種激素可能與早泄有關(guān)，目前尚缺乏關(guān)于血清催產(chǎn)素及升壓素水平的臨床研究。動(dòng)物研究[28]提示催產(chǎn)素受體可能是早泄治療藥物的靶點(diǎn)，但一項(xiàng)2期臨床研究[29]并未發(fā)現(xiàn)選擇性催產(chǎn)素受體拮抗劑對(duì)早泄有較好的治療效果，因此該領(lǐng)域還需更多的探索。

四、早泄與泌尿外科疾病

（一）慢性前列腺炎

Liang等[30]在中國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)7 372名調(diào)查對(duì)象中15.3%符合ISSM早泄診斷，5.0%符合慢性前列腺炎診斷。早泄組美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院慢性前列腺炎癥狀指數(shù)（NIH-CPSI）總分顯著高于非早泄組；慢性前列腺炎組中36.9%符合ISSM早泄診斷，高于一般人群發(fā)病率（15.3%）。S?nmez等[31]對(duì)土耳其43名III型慢性前列腺炎患者和20名健康人進(jìn)行的比較研究亦發(fā)現(xiàn)前列腺炎病人過(guò)早射精發(fā)生率高于正常人（67.4% vs 40%）。國(guó)內(nèi)Zhang等[32]對(duì)1988名早泄患者進(jìn)行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性早泄患者中慢性前列腺炎的發(fā)病率（60.75%）顯著高于其它三類早泄病人（發(fā)病率分別為30.04%、28.85%、36.68%）。以上研究均提示慢性前列腺炎與早泄的發(fā)生有關(guān)，并且與繼發(fā)性早泄關(guān)系最為密切；其作用機(jī)制尚不明確，可能與盆腔炎癥波及精囊等附屬腺體導(dǎo)致平滑肌收縮功能異常有關(guān)。

（二）遺尿癥

G?k?e等[33]對(duì)51名原發(fā)性早泄患者及106名正常人進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)早泄組中19人（37.2%）有單癥狀性遺尿病史，而在正常組中僅16人（15.1%）有此病史。隨后作者又對(duì)49名有單癥狀性遺尿病史的正常人和等量的對(duì)照組進(jìn)行了研究[34]，發(fā)現(xiàn)有遺尿病史者IELT較短（兩組IELT平均值分別為196.9s和426.6s）。作者認(rèn)為有遺尿病史者可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺通路異常，導(dǎo)致對(duì)盆底肌的控制能力較差，故射精控制能力較無(wú)遺尿病史者差。但兒童時(shí)期的遺尿癥狀常在成年后得到改善，而早泄往往發(fā)生在遺尿癥狀消失后，兩者是否確有聯(lián)系仍待研究。

（三）勃起功能障礙

ED與早泄共存的現(xiàn)象在許多研究中被觀察到[35-37]，但亦有一些作者認(rèn)為兩者無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[38,39]。兩者的發(fā)生與一些共同的心理或行為因素有關(guān)，ED患者為維持勃起往往采用較強(qiáng)的性刺激，如此則可能導(dǎo)致早泄；ED患者亦可因無(wú)信心維持足夠的勃起時(shí)間而過(guò)早射精。目前不能認(rèn)為ED是原發(fā)性早泄的病因，但其可能與繼發(fā)性早泄的發(fā)生有關(guān)[32]。

（四）包皮過(guò)長(zhǎng)/包莖

早泄患者被認(rèn)為陰莖敏感度高于正常人，因此局部麻醉劑被推薦用于早泄的治療[1]。包皮過(guò)長(zhǎng)或包莖的存在對(duì)于陰莖敏感度是否有影響，是否與早泄有關(guān)？Tian等[40]的Meta分析、Morris等[41]的系統(tǒng)綜述、Shaeer[42]的網(wǎng)絡(luò)調(diào)查和Alp等[43]的臨床研究均得出了相同的結(jié)論：即包皮環(huán)切術(shù)和早泄的發(fā)生、IELT改變無(wú)明顯相關(guān)性，尚無(wú)充分證據(jù)表明包皮環(huán)切術(shù)對(duì)早泄治療有效。

五、小結(jié)

在亞太地區(qū)，早泄已超過(guò)ED成為最常見的男性性功能障礙疾病[37]，對(duì)患者及其配偶的生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響。盡管如此，早泄的病因研究卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于ED，被批準(zhǔn)用于早泄治療的藥物也遠(yuǎn)少于ED。以往觀點(diǎn)認(rèn)為早泄屬于心理或精神疾病，但單純心理因素并不能完全解釋早泄的發(fā)生，且心理因素與早泄的因果關(guān)系難以明確，早泄伴發(fā)的焦慮、抑郁等心理障礙也可能是疾病作用的結(jié)果而非疾病的病因[44]。早泄分型提出后，近年研究發(fā)現(xiàn)了與不同類型早泄相關(guān)的器質(zhì)性致病因素，提出了相應(yīng)的發(fā)病機(jī)制假說(shuō)，肯定了器質(zhì)性因素在早泄的發(fā)生中的作用。目前早泄器質(zhì)性病因研究已成為熱點(diǎn)，但仍有較大探索空間。遺傳基因研究缺乏系統(tǒng)性，未能分析多個(gè)基因在同一個(gè)體上的作用，難以得出可信的結(jié)論。腎上腺激素與早泄發(fā)病的研究尚未見諸報(bào)道。自主神經(jīng)系統(tǒng)與早泄關(guān)系的研究亦少有報(bào)道。相信在不久的將來(lái)，隨著早泄病因研究的進(jìn)展，會(huì)有更多的藥物作用靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，更多的治療手段供臨床醫(yī)師選擇。

早泄病因?qū)W

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（2014-03-25收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.08.018

R 698.1