高脂血癥性胰腺炎的臨床診治進展

孫向宇，秦鳴放

高脂血癥性胰腺炎的臨床診治進展

孫向宇，秦鳴放

先天性或繼發(fā)性的原因致使血甘油三酯（TG）增高是高脂血癥性胰腺炎(HLP)的主要致病因素。TG分解的游離脂肪酸誘發(fā)胰腺微循環(huán)障礙及對胰腺導(dǎo)管和腺泡的直接損傷是該病的主要發(fā)病機制。發(fā)病特點以顯著的血TG值升高,代謝紊亂和多臟器功能障礙為主要特征的急性胰腺炎，部分患者可發(fā)展為急性重型胰腺炎。早期降血脂是該病治療的核心，血液濾過和血漿置換效果顯著，是目前常用治療方法。預(yù)防主要在于堅持合理飲食以及特殊人群的血脂控制，避免TG的增高。

急性胰腺炎；高脂血癥；發(fā)病機制；治療進展

1952年Klaskin首次報道了高脂血癥和急性胰腺炎之間具有一定的聯(lián)系后，很多學(xué)者就此進行了研究。近年來，隨著我國人們飲食結(jié)構(gòu)及生活方式的改變，高脂血癥已經(jīng)成為繼膽石癥和酒精之后又一大急性胰腺炎病因。急性胰腺炎病因中，高脂血癥占1.3%～12.3%[1-2]，而12%～38%[1]的急性胰腺炎患者伴有血甘油三脂（triglyceride,TG）升高。所以掌握高脂血癥性胰腺炎（hyperlipidemic pancreatitis，HLP）的發(fā)病機制和臨床特點對治療及預(yù)防HLP有著重要的現(xiàn)實意義。

1 病因及發(fā)病機制

1.1 高脂血癥是HLP發(fā)生的主要危險因素 高脂血癥包括原發(fā)性高脂血癥，如：家族性高乳糜微粒血癥、家族性apoC-Ⅱ缺乏和繼發(fā)性高脂血癥，如：糖通尿病、肥胖、妊娠以及藥物,如：噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑、口服避孕藥、雌激素、糖皮質(zhì)激素、Vit-A等。HLP多見于Ⅰ型、Ⅴ型高脂血癥，少數(shù)為Ⅳ型高脂血癥，發(fā)病特點為顯著的血TG值升高（≥11.3 mmol/L）,而血總膽固醇值可輕度升高或不升高[3]。盡管高脂血癥與急性胰腺炎發(fā)病關(guān)系密切，但目前仍不能肯定高脂血癥與急性胰腺炎的必然聯(lián)系。Hofbauer等[4]報告，血TG＞10.20 mmol/L是急性胰腺炎發(fā)生的危險因素。尤和誼等[5]以高脂飼料喂養(yǎng)誘發(fā)大鼠血甘油三脂升高，觀察其對中劑量蛙皮素誘導(dǎo)的急性胰腺炎發(fā)病率的影響，結(jié)論認為較正常稍高的高脂血癥并不能單獨誘發(fā)急性胰腺炎，但是增加了蛙皮素誘發(fā)的急性胰腺炎的發(fā)病率，證明了高脂血癥是急性胰腺炎的高危因素。

1.2 HLP發(fā)病機制 HLP發(fā)病機制復(fù)雜,精確機制目前仍不清楚。高脂血癥主要通過影響胰液分泌、胰腺微循環(huán)和損傷胰腺腺泡細胞引發(fā)HLP。（1）高脂血癥時血液處于高凝狀態(tài)，加之大分子血清脂質(zhì)堵塞胰腺微血管誘發(fā)胰腺微循環(huán)障礙，同時高脂血癥狀態(tài)可激活血小板聚集并導(dǎo)致血栓素A2 (TXA2)和前列環(huán)素（PGI2）比例失衡，加重胰腺微循環(huán)障礙。研究證實血清乳糜微粒＞10 mmol/L可致使胰腺微循環(huán)障礙和胰腺腺泡損傷[6-7]。（2）胰腺及胰腺周圍高濃度的TG被脂肪酶分解，產(chǎn)生的大量游離脂肪酸是致使胰腺導(dǎo)管和腺泡細胞損傷及胰腺微循環(huán)障礙的主要發(fā)病機制，包括：⑴游離脂肪酸的自身毒性作用直接損傷胰腺導(dǎo)管及腺泡細胞。⑵游離脂肪酸可激活胰蛋白酶致使胰腺自身消化。⑶游離脂肪酸濃度的增高促進了胰腺微循環(huán)酸中毒和細胞缺氧，導(dǎo)致毛細血管內(nèi)皮細胞水腫、壞死。⑷游離脂肪酸誘發(fā)炎性介質(zhì)的釋放，擴大了細胞毒性效應(yīng)，致使細胞膜受體活性改變及細胞器破壞，胰腺腺泡細胞損傷。Morita等[8]用游離脂肪酸刺激胰腺腺泡細胞時發(fā)現(xiàn)，游離脂肪酸可以介導(dǎo)胰腺腺泡細胞膜的脂質(zhì)過氧化，使其細胞生理功能改變或喪失。Czakó等[9]比較高脂飼料和普通飼料喂養(yǎng)的大鼠建立急性胰腺炎模型，發(fā)現(xiàn)高脂飼料喂養(yǎng)組大鼠壞死性胰腺炎比例高。該研究也發(fā)現(xiàn)高脂血癥組構(gòu)成型一氧化氮合酶和內(nèi)源性自由基清除下降，同時致使胰腺炎趨向重型化的因子如：誘生型一氧化氮合酶，核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子以及氧亞硝基陰離子增加。

2 臨床表現(xiàn)特點

HLP多數(shù)為輕型急性胰腺炎，常有反復(fù)發(fā)作病史，除具有急性胰腺炎一般臨床表現(xiàn)外，常以代謝紊亂和多臟器功能障礙為主要特征。

2.1 高血脂 有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[10]，TG水平升高，胰腺炎Ranson評分呈上升趨勢，表明高TG血癥可導(dǎo)致或加重急性胰腺炎。但也有不同報道[11]，認為TG對急性胰腺炎可能只起觸發(fā)作用，而對急性胰腺炎的輕重不起決定性作用。HLP患者大多存在脂質(zhì)代謝障礙，入院后雖經(jīng)禁食、限制脂乳輸入，但仍表現(xiàn)為顯著的TG值升高或血清呈乳糜狀，而血總膽固醇可輕度升高或不升高。HLP時TG值升高與以下兩方面因素有關(guān)：急性胰腺炎時機體應(yīng)激反應(yīng)，脂肪酶活性增加，脂肪組織分解增加；同時胰島素分泌減少，抑制了胰蛋白酶的活化和釋放，減弱了血TG的分解。通常HLP患者入院時血TG高于11.3 mmol/L，發(fā)病3 d內(nèi)出現(xiàn)峰值，4～5 d下降至5.65 mmol/L以下，并且長時間維持輕度升高，可達到2周以上。當血TG極度升高時，HLP患者出現(xiàn)劇烈腹痛可發(fā)生重型急性胰腺炎。急性胰腺炎伴發(fā)高脂血癥，患者的血TG值很少超過11.3 mmol/L。乳糜微粒在體內(nèi)清除極快，通常禁食48～72 h后即可完全清除。

2.2 血、尿淀粉酶改變 通常HLP患者血、尿淀粉酶升高不明顯[12-13]。Yadav等[14]研究認為HLP時血漿存在一種抑制血淀粉酶活性的非脂類抑制因子，可通過腎臟進入尿液，抑制尿淀粉酶活性，所以HLP患者血、尿淀粉酶常無明顯升高。

2.3 假性低鈉血癥及血糖異常 由于血脂容積效應(yīng)使血鈉測定值比實際值低約10 mmol/L，當離心去除血脂后，血鈉值可恢復(fù)正常。HLP患者因脂質(zhì)代謝紊亂以及應(yīng)激狀態(tài)下糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、胰高血糖素、生長激素增加和機體細胞對胰島素抵抗作用等因素致使高血糖。薛平等[15]對354例重型急性胰腺炎觀察發(fā)現(xiàn)，血脂異常組血糖升高明顯高于血脂正常組，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有研究報告[16]持續(xù)空腹血糖高于10 mmol/L反映了胰腺壞死和預(yù)后不良。

2.4 多臟器功能障礙 高脂血癥常使血液黏稠度升高導(dǎo)致機體重要臟器微循環(huán)障礙，加之胰腺周圍脂肪組織壞死產(chǎn)生大量的有毒物質(zhì)，早期即可出現(xiàn)心衰及肺臟、腎臟功能障礙。袁海等[17]回顧性比較613例急性膽石性胰腺炎與90例HLP臟器功能衰竭發(fā)病率，結(jié)果顯示HLP組循環(huán)衰竭、呼吸衰竭及腎衰竭的發(fā)生率顯著性高于急性膽石性胰腺炎組。

3 診斷標準與鑒別診斷

目前較為公認的HLP診斷標準：在急性胰腺炎診斷的基礎(chǔ)上,TG≥11.13 mmol/L,排除膽道梗阻、酒精等因素，或TG在5.65～11.13 mmol/L之間并伴有血清乳糜樣者也可診斷為HLP。

HLP與急性胰腺炎導(dǎo)致或伴有高脂血癥鑒別：HLP病人TG常≥11.13 mmol/L，而急性胰腺炎繼發(fā)TG升高很少≥11.13 mmol/L；HLP病人入院前3 d內(nèi)雖經(jīng)禁食、限制靜脈輸入脂質(zhì)，但血脂仍居高不下，若血清仍為乳糜樣說明病人存在脂質(zhì)代謝障礙；另外HLP病人多有因高脂血癥導(dǎo)致腹痛的既往史及高脂血癥家族史；通常急性胰腺炎伴發(fā)高脂血癥的患者臨床癥狀重，并發(fā)癥多，預(yù)后差。

4 治療原則和措施

目前尚無統(tǒng)一、標準的HLP治療方案，但在規(guī)范化治療急性胰腺炎的基礎(chǔ)上積極降低血脂是公認的HLP治療原則。HLP治療的關(guān)鍵是迅速去除引起高脂血癥的原發(fā)性和繼發(fā)性因素，降低血TG值。Yadav等[14]認為當血TG值降至5.65 mmol/L以下時，便可阻止HLP病情的進一步發(fā)展。

4.1 常規(guī)治療 急性胰腺炎常規(guī)治療包括禁食水、胃腸減壓、胰酶抑制劑、營養(yǎng)支持和抗感染治療。急性胰腺炎與高脂血癥互為因果，故緩解HLP的臨床癥狀可阻斷此惡性循環(huán)，阻止HLP的病情惡化。

4.2 血液濾過 血液濾過技術(shù)利用濾過膜的吸附作用降低血TG值，該方法是治療HLP公認的有效手段[18-20]。通常，首先吸附血脂，然后行血液濾過，提高細胞因子清除率。通常每1～2 h更換濾器，4～5次后便可顯著降低血TG值。血液濾過的清除是非選擇性的，既能清除促炎因子，又能清除抗炎因子，因此血液濾過的治療開始與結(jié)束時機尤為關(guān)鍵。血液濾過治療越早效果越顯著，最佳時機是在HLP發(fā)病48～72 h內(nèi)。血液濾過治療終止時間為HLP患者全身炎癥反應(yīng)綜合癥臨床表現(xiàn)緩解。

4.3 血漿置換 血漿置換技術(shù)通過將患者血液在體外分離成血漿和血細胞成分，棄去血漿后再把細胞成分與血漿等量的置換液(冰凍血漿及白蛋白)一起回輸體內(nèi)。該方法有很好的治療效果，可去除血漿中的病理性物質(zhì)，降低淀粉酶、血脂，去除炎癥介質(zhì)，并且該治療的相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低[21-22]。但是血漿置換需要大量血漿和昂貴儀器,多用于重癥HLP。血漿置換治療越早患者的預(yù)后改善越顯著[23]。有研究[24]比較血液濾過與血漿置換治療17例HLP，結(jié)果顯示二者對血脂的清除均有較好的療效，但是血漿置換對膽固醇的清除率更高（P=0.008），并且溶血的發(fā)生率低（P=0.403）。

4.4 脂蛋白脂酶(Lipoprotein lipase，LPL)激活療法 LPL能分解利用乳糜微粒和極低密度脂蛋白中的TG和脂肪酸，對血TG的清除有重要作用。HLP可引起應(yīng)激反應(yīng)，血清兒茶酚胺、生長激素水平升高以及胰島素分泌減少，該變化抑制了LPL的釋放和活性，減弱了血TG分解。研究報道[25]持續(xù)靜滴肝素和胰島素能夠激活LPL。

4.5 早期腸內(nèi)營養(yǎng)及限制乳劑攝入 HLP患者常存在限制脂肪乳靜脈輸入和單純依靠輸注高糖補充能量又難以控制血糖的矛盾，因此早期應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)不僅可解決此矛盾而且能夠促進腸蠕動、保護腸黏膜、防治細菌移位。經(jīng)過臨床研究證實，若HLP患者早期不能實施腸內(nèi)營養(yǎng)應(yīng)遵循以下原則應(yīng)用脂肪乳劑：⑴HLP發(fā)病72 h內(nèi)絕對禁止靜脈輸入各種乳劑。⑵HLP發(fā)病72 h后，若TG≤5.65 mmol/L、腹痛緩解，可輸入直接經(jīng)門靜脈代謝又不產(chǎn)生乳糜微粒的短、中鏈脂肪乳。⑶HLP后期,仍無法實施腸內(nèi)營養(yǎng)者,當TG≤3.4 mmol/L,在監(jiān)測血脂的條件下,可以輸入脂肪乳劑,短、中鏈脂肪乳24 h量≤750 mL，長鏈脂肪乳24 h量≤250 mL。如果12 h后TG明顯升高超過5.65 mmol/L,則停用脂肪乳劑。

4.6 控制血糖 HLP患者存在代謝紊亂及應(yīng)激反應(yīng)，血糖常常難以控制。通常認為血糖控制在11.1 mmol/L以下，有利于加速乳糜微粒降解的作用。有文獻報道[26-27]持續(xù)靜脈滴注胰島素能夠促進TG和乳糜微粒分解,有效降低血TG，減輕胰腺炎癥反應(yīng)。

4.7 中醫(yī)中藥治療 采用辨證施治的中醫(yī)藥治療是被實踐證實了的治療急性胰腺炎的有效手段[28]。根據(jù)急性胰腺炎病程分期采用相應(yīng)的中西醫(yī)結(jié)合治療方法[28-29]：急性反應(yīng)期以通里攻下、理氣開郁、活血化瘀、益氣救陰為主要治則，可給予大柴胡湯合大陷胸湯加減；全身感染期以清熱解毒、活血化瘀輔以通里攻下、益氣營血為主要治則,可給予為清胰湯或清胰承氣湯加減；恢復(fù)期以補氣養(yǎng)血、活血化淤、健脾和胃為主要治則。HLP病人多屬肥胖體型，患病早期即可出現(xiàn)腹壓升高、膈肌抬高，易誘發(fā)成人呼吸窘迫綜合征。臨床治療中多采用中醫(yī)中藥療法，如：中藥胃注、灌腸，新斯的明足三里穴位封閉以及針灸治療以協(xié)助消除腹腔內(nèi)水腫及改善腸道功能，促進排氣、排便而達到降低腹壓，減少腸源性感染，緩解HLP癥狀。靜脈滴注丹參、川芎嗪類藥物以改善胰腺微循環(huán)障礙。

4.8 HLP預(yù)防 HLP治愈后應(yīng)注重長期控制TG值，從根本上解決高脂血癥狀況，預(yù)防其復(fù)發(fā)，包括：禁酒，避免暴飲暴食，口服降脂藥物。有研究顯示苯扎貝特聯(lián)合藻酸雙酯鈉治療HLP效果顯著[30]。對于妊娠期婦女，需要整個妊娠期監(jiān)測血TG和脂蛋白，以便早期發(fā)現(xiàn)，控制血脂升高。

5 展望

高脂血癥是急性胰腺炎的病因，還是急性胰腺炎的伴隨癥狀，或者是一些病因引起兩者同時發(fā)生，此些觀點尚未統(tǒng)一。高脂血癥誘發(fā)胰腺炎的發(fā)病機制目前仍在研究中，期待發(fā)現(xiàn)確切的信號傳導(dǎo)通路參與HLP的發(fā)生、發(fā)展，鎖定一些關(guān)鍵的靶分子從而阻斷高脂血癥對胰腺的損傷。這些是我們未來面臨的重要課題和研究方向。HLP治療以降低TG為核心并配合急性胰腺炎常規(guī)治療。降血脂措施早期實施效果顯著，血液濾過、血漿置換為目前常用治療方法。預(yù)防主要在于堅持合理飲食以及特殊人群的血脂監(jiān)測，避免TG的增高。

[1]Stefanutti C,Labbadia G,Morozzi C.Severe hypertriglyceridemia related acute pancreatitis:myth or reality[J]?Ther Apher Dial，2013，17(4):464-465.

[2]Bugdaci MS,Sokmen M,Zuhur SS,et al．Lipid profile changes and importance of low serum α-lipoprotein fraction(high-density lipoprotein)in cases with acute pancreatitis[J].Pancreas，2011，40(8): 1241-1244.

[3]黃開紅,林萍,聶勝利,等.廣東地區(qū)1316例急性胰腺炎的臨床流行病學(xué)特征[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46(10):831-834.

[4]Hofbauer B，F(xiàn)riess H，W eber A，et al．Hyperlipaem ia intensifies the course of acute oedematous and acute necrotisin pancreatitis in the rat[J].Gut,1996，38(5):753-758.

[5]尤和誼，蔡端．高脂血癥對大鼠急性胰腺炎發(fā)生的影響[J].肝膽胰外科雜志，2005，17(1):26-28．

[6]Wang YJ,Sun JB,Li F，et al．Hyperlipidemia intensifies cerulean induced acute pancreatitis associated with activation of protein kinase C in rats[J].World J Gastroentererol,2006，12(18)：2908-2913.

[7]Yoon YK，Ji JH，Mun BS．Hypertriglyceridemia induced pancreatitis[J].Korean J Gastroenterol，2008，51(5):309-313.

[8]Morita Y,Yoshikawa T,Takeda S,et al.Involvement of lipid peroxidation in free fatty acid induced isolated rat pancreatic acinar cell injury[J].Pancreas，1998，17(4):383-389.

[9]Czakó L,Szabolcs A,Vajda A,et al.Hyperlipidemia induced by a cholesterol rich diet aggravates necrotizing pancreatitis in rats[J].Eur J Pharmacol，2007，572(1):74-81.

[10]張帆,郭學(xué)剛,董樹強，等．高脂血癥與急性胰腺炎嚴重度關(guān)系的探討[J].胰腺病學(xué),2006,6(2):108-109.

[11]程龍,劉永康,田伏洲，等．高脂血癥性與非高脂血癥性重癥急性胰腺炎臨床特點比較分析[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志,2013,15(5): 378-380.

[12]Mao EQ,Tang YQ,Zhang SD．Formalized therapeutic guideline for hyperlipodemic severe acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol，2003，9(11)：2622-2626．

[13]Zhang WZ,Xie JX,Shen J，et al．Hypertriglyceridemic acute pancreatitis in a patient with Sheehan’s syndrome[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2006，5(3)：468-470．

[14]Yadav D，Pitchumoni CS．Issues in hyperlipidemic pancreatitis[J]. J Clin Gastroenterol，2003，36(1)：54-62.

[15]薛平,黃宗文,郭佳.高脂血癥相關(guān)性重癥急性胰腺炎臨床特點的探討[J].胰腺病學(xué),2006，6(1)：27-29.

[16]冒朋飛,唐文.早期預(yù)測重癥急性胰腺炎的研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述, 2013，19(2)：319-322.

[17]袁海，孫家邦，李非．高脂血癥性急性胰腺炎的臨床特點[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2006，27(3)：365-368．

[18]Kyriakidis AV,Raitsiou B,Sakagianni A,et al.Management of acute severe hyperlipidemic pancreatitis[J].Digestion,2006，73(4): 259-264.

[19]Tang Y，Zhang L,Fu P,et al．Hemoperfusion plus continuous veno-venous hemofiltration in a pregnant woman with severe acute pancreatitis:a case report[J].Int Urol Nephrol，2012，44(3)：987-990.

[20]楊威，胡虞乾，莫瑞祥．高血脂癥性急性胰腺炎的臨床診治體會[J]．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(4)：415-416．

[21]Syed H,Bilusic M,Rhondla C,Tavaria A.Plasmapheresis in the treatment of hypertriglyceridemia-induced pancreatitis:A community hospital's experience[J].J Clin Apher,2010，25(4)：229-234.

[22]Gubensek J,Buturovi?-Ponikvar J,Marn-Pernat A,et al.Treatment of hyperlipidemic acute pancreatitis with plasma exchange:a single center experience[J].Ther Apher Dial，2009，13(4)：314-317.

[23]Stefanutti C,Di Giacomo S,Labbadia G.Timing clinical events in the treatment of pancreatitis and hypertriglyceridemia with therapeutic plasmapheresis[J].Transfus Apher Sci，2011，45(1)：3-7.

[24]Yeh JH,Chen JH,Chiu HC．Plasmapheresis for hyperlipidemic pancreatitis[J].J Clin Apher，2003，18(4)：181-185.

[25]Berger Z,Quera R,Poniachik J.Heparin and insulin treatment of acute pancreatitis caused by hypertriglyceridemia.Experience of 5 cases[J].Rev Med Chil，2001，129（12）:1373-1378.

[26]Tsuang W，Navaneethan U，Ruiz L，et a1．Hypertriglyceridemic pancreatitis：presentation and nlanagenlent[J].Am J Gastroenterol，2009，104(4)：984-991．

[27]金雪琴，吳兵，王靜，等．高脂血癥急性胰腺炎l5例I臨床分析[J].臨床消化病雜志，2011，23(6)：367-369.

[28]屈振亮,傅強,夏慶.重癥急性胰腺炎中西醫(yī)結(jié)合診治常規(guī)(草案) [J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2007，13(3):232-237.

[29]吳咸中.腹部外科實踐(第3版)[M].天津科學(xué)技術(shù)出版社,2004: 1242-1262.

[30]梁勇．苯扎貝特配合藻酸雙酯鈉治療急性高脂血癥性胰腺炎33例臨床觀察[J].Internal Medicine of China，2011，6(5)：430-433.

（收稿：2014-04-16 修回：2014-05-20）

（責(zé)任編輯 屈振亮）

R657.5+1

A

1007-6948(2014)03-0330-04

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天津市南開醫(yī)院微創(chuàng)外科中心（天津 300100）

秦鳴放，E-mail：qins888@sina.com