《中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專(zhuān)家共識(shí)》解讀

白春梅

●指南解讀

《中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專(zhuān)家共識(shí)》解讀

白春梅

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NEN）命名至今已有100多年歷史，由于發(fā)病率相對(duì)較低，且發(fā)病部位廣，細(xì)胞形態(tài)不同，臨床表現(xiàn)不特異且具有多樣性，加之臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，GEP-NEN常成為臨床上的“疑難雜癥”。近年來(lái)，GEP-NEN的發(fā)病率有迅速上升趨勢(shì)，隨著對(duì) GEP-NEN研究的深入和分子靶向藥物應(yīng)用，GEP-NEN引起了醫(yī)生的關(guān)注和重視。由于我國(guó)對(duì)GEP-NEN的認(rèn)識(shí)和治療尚處于起始階段，對(duì)于我國(guó)患者的發(fā)病特點(diǎn)及適用的診治方法仍缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為幫助中國(guó)醫(yī)生認(rèn)識(shí)GEP-NEN，提高診斷率，規(guī)范GEP-NEN診治，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）組織內(nèi)分泌腫瘤專(zhuān)家，結(jié)合國(guó)際上現(xiàn)有的四大NEN共識(shí)，即世界衛(wèi)生組織（WHO）2010年版消化系統(tǒng)腫瘤病理分類(lèi)、歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)共識(shí)（ENETS）、北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)共識(shí)和美國(guó)國(guó)立癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，以及中國(guó)版GEP-NEN病理學(xué)診斷共識(shí)，在參考國(guó)際指南的基礎(chǔ)上，多學(xué)科專(zhuān)家反復(fù)討論形成了《中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專(zhuān)家共識(shí)》。本文對(duì)該共識(shí)做一解讀和評(píng)述。

1 流行病學(xué)

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GI-NEN）是指原發(fā)于胃、十二指腸、小腸、闌尾、結(jié)腸以及直腸的NEN，其中以回腸、直腸和闌尾最為常見(jiàn)。美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)（SEER）數(shù)據(jù)顯示，NEN的發(fā)病率為5.25／10萬(wàn)，其中GEP-NEN占65%～75%。在西方國(guó)家，GEP-NEN僅占胃腸道惡性腫瘤的2%，但其患病率僅次于結(jié)直腸癌，成為排名第二的胃腸道腫瘤。GEP-NEN分功能性和無(wú)功能性，日本報(bào)道胰腺NEN（pNEN）發(fā)病率為2.23/10萬(wàn)，其中無(wú)功能pNEN占全部NEN的47%。

由于我國(guó)尚未建立覆蓋全國(guó)的腫瘤登記系統(tǒng)，對(duì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)階段GEP-NEN的流行趨勢(shì)尚不明了。有兩項(xiàng)研究對(duì)我國(guó)GEP-NEN發(fā)生率及其在消化道各部位的發(fā)生率進(jìn)行了調(diào)研，其結(jié)果表明，我國(guó)pNEN的發(fā)生率在GEP-NEN中居首位，其次為直腸NEN。但因受不同年代診斷水平以及單中心研究影響，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可能存在偏差。我國(guó)GEP-NEN的發(fā)生率及其在胃腸道各部位的發(fā)生率尚待研究進(jìn)一步確認(rèn)。

2 診斷

NEN分為功能性和無(wú)功能性?xún)煞N。功能性NEN可產(chǎn)生內(nèi)分泌激素或肽類(lèi)釋放入血，產(chǎn)生一系列臨床表現(xiàn)，如胰島素瘤患者的低血糖表現(xiàn)；胰高血糖素瘤患者的皮疹、高血糖、血栓；胃泌素瘤患者的頑固性消化性潰瘍、腹瀉；生長(zhǎng)素瘤患者發(fā)生糖尿病、膽結(jié)石、脂肪瀉三聯(lián)征等；類(lèi)癌綜合征患者的陣發(fā)性皮膚潮紅，可反復(fù)發(fā)作，久治不愈。類(lèi)癌綜合征患者還易發(fā)生類(lèi)癌心臟病，發(fā)生率25%～50%，主要臨床表現(xiàn)為右心內(nèi)膜增厚，纖維化樣改變，這可導(dǎo)致三尖瓣以及肺動(dòng)脈瓣回縮、固定以及有心功能降低；血管活性腸肽（VIP）瘤分泌VIP引起腹瀉、低鉀血癥、脫水。

無(wú)功能性NEN患者血液和尿液中可能存在激素水平升高，但不表現(xiàn)出特定的癥狀或綜合征。當(dāng)腫瘤體積增大到一定程度后出現(xiàn)腫瘤壓迫等相關(guān)癥狀，如梗阻、黃疸、腹痛、便血等。因此，對(duì)伴有上述癥狀的患者，醫(yī)師應(yīng)警惕有無(wú)NEN。

臨床上有助于診斷NEN的輔助檢測(cè)方法包括以下幾種。

血液學(xué)生化指標(biāo) ①嗜鉻蛋白A（CgA）是NEN最常見(jiàn)、最有效的腫瘤標(biāo)志物，可以用于指導(dǎo)治療、評(píng)估療效、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤。②特異性烯醇化酶（NSE）。NEN患者NSE升高更多見(jiàn)。③除上述兩種指標(biāo)外，不同功能性NEN還需選擇檢測(cè)不同生化指標(biāo)，如胰島素瘤，可檢測(cè)血糖（≤2.22mmol/L）、胰島素（≥6μU/m1）、C肽（≥200pmol/L）和胰島素原（≥5pmol/L）水平；而98%胃泌素瘤患者均有胃泌素水平升高，檢測(cè)前需停服質(zhì)子泵抑制劑（PPI），改用H2受體拮抗劑（H2RA），1周后抽血化驗(yàn)；甲狀旁腺腫瘤患者還可檢測(cè)甲狀旁腺素（PTH）、鈣磷水平；庫(kù)欣綜合征患者需檢測(cè)24小時(shí)皮質(zhì)醇水平或進(jìn)行地塞米松抑制試驗(yàn)。

影像學(xué)檢查 包括CT、磁共振成像（MRl）、超聲、生長(zhǎng)抑素受體顯像技術(shù)（SRS）、超聲內(nèi)鏡、術(shù)中超聲及選擇性血管造影、Ga68PET-CT，其中SRS、Ga68PET-CT為特異性檢測(cè)手段。SRS識(shí)別pNET（Gl/G2）的靈敏度和特異度分別為90%和80%，但SRS對(duì)于直徑＜1 cm腫瘤的漏診率超過(guò)50%。

病理診斷 功能性NEN在根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和特異生化指標(biāo)診斷后，明確腫瘤部位、病理類(lèi)型、腫瘤分級(jí)及分期對(duì)制定治療方案和判斷預(yù)后至關(guān)重要。無(wú)功能性NEN的診斷通常需依據(jù)病理診斷。

病理診斷需給出NEN分級(jí)，其必須包含以下項(xiàng)目：CgA、突觸素（Syn）、Ki67評(píng)分指數(shù)、核分裂象及特異激素表達(dá)。按照2010年WHO GEP-NEN分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，NEN包括神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET G1/G2）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC C3級(jí)），二者治療和預(yù)后均不相同。

另外，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可為多中心腫瘤，也可為多發(fā)性腫瘤。多發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以年輕患者多見(jiàn)，且多有遺傳家族史，表現(xiàn)為多個(gè)內(nèi)分泌腺體同時(shí)或相繼發(fā)生腫瘤或呈現(xiàn)功能亢進(jìn)。如多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤病1型（MEN1）可有甲狀旁腺功能亢進(jìn)、垂體腺病、胰腺繼發(fā)性腫瘤/神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胃泌素瘤、胰島素瘤等）。MEN2A則合并甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤/髓質(zhì)增生、甲旁亢。VHL綜合征可發(fā)生視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤、胰腺腫瘤或囊腫、腎細(xì)胞癌或囊腫以及腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤。因此對(duì)年輕NEN，要考慮有無(wú)多發(fā)NEN，診斷時(shí)需檢查多個(gè)腺體。

3 治療

3.1 手術(shù)治療 GEP-NET G1/G2患者預(yù)后好，即使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，這類(lèi)患者與胃腸道相應(yīng)部位癌癥患者的預(yù)后也截然不同，因此其手術(shù)切除時(shí)機(jī)和范圍與后者有所不同。此外，功能性和無(wú)功能性NEN的手術(shù)原則也略有不同。由于GEP-NET生存優(yōu)于腺癌，應(yīng)盡可能R0切除，R1切除也可考慮。手術(shù)切除的目的是減瘤、改善癥狀、提高生活質(zhì)量。對(duì)于腫瘤負(fù)荷較小，且無(wú)癥狀（無(wú)功能性NEN）的患者，手術(shù)切除損傷大時(shí)，需結(jié)合患者意愿及病變范圍選擇觀(guān)察或藥物治療，必要時(shí)再手術(shù)切除。對(duì)晚期NET，原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶可切除或切除＞90%病灶時(shí)，可首選手術(shù)切除；但對(duì)Ki-67≥10%的轉(zhuǎn)移性G2NET患者，應(yīng)術(shù)前先予藥物治療、待腫瘤穩(wěn)定后再手術(shù)，還是首選手術(shù)治療，尚需要臨床研究確定。

C3GEP-NEC患者預(yù)后差，手術(shù)原則與癌癥相似。NEC一旦確診，且ki67≥50%以上，在R0切除后主張輔助化療。而ki67為20%-50%的患者，R0切除術(shù)后是否輔助化療目前無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。不能R0切除者建議首選化療而非手術(shù)治療。早期手術(shù)切除、術(shù)前避免類(lèi)癌危象可給于生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（SSA）奧曲肽或蘭瑞肽。

（1）不同部位胃、十二指腸NEN：≤1 cm的腫瘤，可行內(nèi)鏡下切除；＞1cm，行超聲內(nèi)鏡（EUS）后，再行內(nèi)鏡下切除。若腫瘤浸潤(rùn)超過(guò)黏膜下層、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)后切緣（+），存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者低分化（C3）患者，應(yīng)行根治性手術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃。十二指腸壺腹周?chē)鶱EN，無(wú)論大小，均應(yīng)行十二指腸切除并清掃周?chē)馨徒Y(jié)。

（2）空回腸NET：根治性切除+淋巴結(jié)清掃為首選治療方式。對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，無(wú)論轉(zhuǎn)移灶是否可切除，原發(fā)灶切除可為患者帶來(lái)生存獲益，尤其是有肝轉(zhuǎn)移和有腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)的患者。

（3）闌尾NET：對(duì)＜1的腫瘤可行單純闌尾切除術(shù)；對(duì)于大小為1～2cm、位于闌尾根部、侵犯系膜＞3mm的腫瘤可考慮右半結(jié)腸切除術(shù)；＞2 cm的腫瘤建議行右半結(jié)腸切除術(shù)。

（4）結(jié)直腸NEN：根治性手術(shù)與結(jié)腸腺癌的手術(shù)切除范圍及淋巴結(jié)清掃類(lèi)似。但轉(zhuǎn)移性結(jié)腸NEN因?yàn)橐滓鹉c梗阻，通常需要切除原發(fā)灶，再針對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療。

（5）pNET：偶然發(fā)現(xiàn)的≤2cm的無(wú)功能pNET，可密切隨訪(fǎng)觀(guān)察，而有功能pNET如胰島素瘤則需手術(shù)切除，但無(wú)需淋巴結(jié)清掃；＞2 cm或有惡性?xún)A向的pNEN，無(wú)論是否為功能性腫瘤，均應(yīng)行根治性切除，手術(shù)范圍包括切除腫瘤且切緣陰性（包括相鄰器官），并清掃區(qū)域淋巴結(jié)。

胰頭部的pNEN應(yīng)行胰十二指腸切除術(shù)（Whipple術(shù)）；位于胰腺體尾部的腫瘤應(yīng)行遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)，同時(shí)行脾切除或保留脾的手術(shù)。

對(duì)于局部復(fù)發(fā)、孤立的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或不可切除的pNET經(jīng)治療后轉(zhuǎn)為可切除病灶，如果患者體力狀況允許，應(yīng)考慮手術(shù)切除。此外，對(duì)于有癥狀的功能性pNET患者，減瘤手術(shù)（切除＞90%的病灶）可有效緩解腫瘤導(dǎo)致的局部壓迫、或激素分秘過(guò)多導(dǎo)致的癥狀。對(duì)于腫瘤為進(jìn)展期或不可切除的患者，在手術(shù)治療之前，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行術(shù)前評(píng)估。

3.2 藥物治療 抗內(nèi)分泌治療：生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（SSA）是任何部位功能性NEN的標(biāo)準(zhǔn)治療。SSA（奧曲肽、蘭瑞肽）治療類(lèi)癌綜合征有效率為70%～90%，奧曲肽和蘭瑞肽對(duì)癥狀控制是等效的。有癥狀的患者從短效SSA起始，之后快速轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)效制劑，再進(jìn)行劑量滴定以達(dá)到最佳的癥狀控制效果。胃泌素瘤可選擇PPI治療潰瘍和腹瀉。胰島素瘤對(duì)SRS（+）的患者可考慮SSA治療。但由于SSA加口重低血糖，且胰島素瘤SRS陽(yáng)性率低，因此 SSA不是治療胰島素瘤的首選。干擾素 α（IFN-α）可用于SSA不能耐受患者的癥狀控制。由于IFN的毒性，其通常用于二線(xiàn)治療。但在類(lèi)癌綜合征SSA單藥無(wú)效時(shí)可考慮SSA+IFN。分子靶向藥物依維莫司聯(lián)合SSA可提高SSA控制癥狀的療效。

抗增殖治療：對(duì)于晚期pNET，抗腫瘤增殖藥物包括生物制劑（SSA、IFN-α）、分子靶向藥物（舒尼替尼、依維莫司）和化療藥物（鏈脲霉素、氟尿嘧啶、阿霉素、替莫唑胺和卡培他濱）。上述藥物如何選擇，應(yīng)結(jié)合腫瘤負(fù)荷、進(jìn)展快慢、藥物毒副反應(yīng)、患者個(gè)體化狀況及是否有手術(shù)機(jī)會(huì)等方面綜合考慮。

對(duì)于晚期GI-NET，抗腫瘤增殖藥物的應(yīng)用與pNET不同?；煂?duì)于C1GI-NET無(wú)效，舒尼替尼治療G2GI-NET證據(jù)不足。對(duì)G1/G2GI-NET、生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性且腫瘤負(fù)荷大的患者，推薦起始應(yīng)用SSA；對(duì)于經(jīng)SSA治療后疾病仍然進(jìn)展者，可選擇IFN-α、依維莫司或參加臨床試驗(yàn)。

對(duì)C3GEP-NEC手術(shù)切除術(shù)后是否輔助治療，主要依據(jù)分期、Ki67增殖指數(shù)、患者情況個(gè)體化考慮。不論輔助治療還是晚期一線(xiàn)治療，首選方案均為含鉑方案，通常選足葉乙甙聯(lián)合順鉑（EP）方案。二線(xiàn)可選擇伊立替康聯(lián)合鉑類(lèi)或氟脲嘧啶類(lèi)藥物。

3.3 局部治療 GEP-NEN易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，此類(lèi)患者可行肝動(dòng)脈（化療）栓塞治療，有效率超過(guò)50%。化療栓塞常用藥物為表柔比星和順。對(duì)于＜5cm、肝轉(zhuǎn)移瘤數(shù)≤3的患者可行射頻消融治療。對(duì)于較為年輕、原發(fā)灶已切除、不伴肝外轉(zhuǎn)移和分化好的NET（G1/G2），肝移植可作為一種治療選擇。

目前，針對(duì)肝臟的局部治療僅有小樣本回顧性研究，醫(yī)生可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)在控制全身病灶的前提下，考慮局部治療。

3.4 多肽受體靶向放療（PRRT）治療 若SRS提示病灶有放射性攝取時(shí)，PRRT可作為GEP-NEN患者的一種治療選擇。

PRRT采用放射性核素標(biāo)記的SSA進(jìn)行治療。目前，臨床常用來(lái)標(biāo)記的放射性同位素為90釔（90Y）和177镥（177Lu），兩者在射線(xiàn)種類(lèi)、粒子能量和組織穿透能力方面各有不同。

根據(jù)多個(gè)小樣本的回顧性臨床研究的結(jié)果，進(jìn)行PRRT的GEP-NET的患者部分緩解率為0%～37%，其中，pNEN的有效率高于中腸NEN。

PRRT在進(jìn)展期、分化好的、晚期GEP-NET治療中的作用和地位目前仍待闡明，如果可行，在藥物治療無(wú)效、SRS陽(yáng)性患者，可選擇PRRT用于二線(xiàn)及二線(xiàn)以上治療。

4 總結(jié)

GEP-NEN是一類(lèi)復(fù)雜的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)、診斷及預(yù)后與常見(jiàn)相應(yīng)部位惡性腫瘤不完全相同，病理診斷水平的提高為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療指明方向。GEP-NEN治療手段多樣化，手術(shù)、局部介入、藥物（生物制劑、化療藥、分子靶向藥物）和PRRT合理規(guī)范應(yīng)用，可有效控制癥狀、改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2014年9月25日第40卷36期總第1422期B6版）

100032 北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科