活血化瘀中藥抗腫瘤作用治療窗探討

鄭賢炳 郭 勇 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 杭州 310006

活血化瘀中藥抗腫瘤作用治療窗探討

鄭賢炳 郭 勇 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 杭州 310006

惡性腫瘤；中藥；活血化瘀；治療窗

惡性腫瘤目前已成為危害人類(lèi)健康的首要疾病。中醫(yī)藥廣泛應(yīng)用于對(duì)于惡性腫瘤的治療，主要治療原則有：扶正補(bǔ)益法、活血化瘀法、清熱解毒法和軟堅(jiān)散結(jié)法[1]。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，活血化瘀法可以通過(guò)改善腫瘤患者微循環(huán)障礙和血液高凝狀態(tài)、直接或間接抑殺腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移血管形成、對(duì)放化療增敏及增強(qiáng)機(jī)體免疫力等多方面起到抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用。但也有學(xué)者擔(dān)心活血化瘀會(huì)通過(guò)疏通腫瘤周?chē)M織血管、促進(jìn)腫瘤血管生成、加速腫瘤細(xì)胞增殖等方面使腫瘤加快轉(zhuǎn)移。筆者認(rèn)為，活血化瘀法存在著抑制和促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的雙重作用，因此，研究活血化瘀法抗腫瘤有效治療窗，合理應(yīng)用活血化瘀中藥尤為關(guān)鍵。

1 血瘀證解讀

1.1活血化瘀與高凝狀態(tài) 惡性腫瘤患者存在血液高凝狀態(tài)，其與腫瘤造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血系統(tǒng)激活、血小板激活與聚集、抗凝活性降低等因素有關(guān)[2]。其中，血小板對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移起到關(guān)鍵作用，活化的血小板能與腫瘤細(xì)胞、纖維蛋白等形成包被體[3-4]，這種新生成的癌栓使腫瘤細(xì)胞能夠抵御血流的高剪切力，并在機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的攻擊下存活下來(lái)。惡性腫瘤細(xì)胞參與活化聚集血小板的過(guò)程，而形成的微小癌栓則進(jìn)一步加重血液的高凝狀態(tài)。高凝狀態(tài)下血流緩慢，血流淤滯使癌細(xì)胞從血管軸心向管壁遷移，并停留在管壁上，增加了腫瘤細(xì)胞向組織侵襲的機(jī)會(huì)，從而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[5]。

多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)與中醫(yī)學(xué)的“血瘀證”具有相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪注射液能夠使惡性腫瘤患者血小板數(shù)量、平均體積下降，高切變率下全血黏度降低，血漿6-k-PGF-α濃度增加，并據(jù)此認(rèn)為川芎嗪注射液能影響血小板功能而改善血液高凝狀態(tài)[6]。事實(shí)上，活血化瘀法確實(shí)可以通過(guò)抗凝、抑制血小板活性、促纖溶、抗血栓等方面改善腫瘤患者血液流變性，降低血黏度，清除微循環(huán)障礙，從而減少腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[7]。

1.2反瘀血論 腫瘤為一種復(fù)雜的全身性疾病，我們必須對(duì)其局部病灶和全身循環(huán)血液中的微小癌栓分開(kāi)加以認(rèn)識(shí)。微小癌栓引起的腫瘤患者血液高凝狀態(tài)主要是針對(duì)其外周的血液循環(huán)狀況，而對(duì)于腫瘤病灶本身，從瘀論治卻難以得到支持。腫瘤通過(guò)分泌大量的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），刺激新生毛細(xì)血管生成，使腫瘤組織相對(duì)正常組織有更豐富的血流量[8]，并不斷地從血液中吸取養(yǎng)分促進(jìn)自身生長(zhǎng)，其內(nèi)部的血流速度要遠(yuǎn)快于正常組織，這與腫瘤患者外周血流緩慢情況迥異。其次，從構(gòu)成上看，我們認(rèn)為瘀血多為血行脈外，而腫瘤內(nèi)部為腫瘤細(xì)胞及其支持骨架構(gòu)成，并無(wú)瘀血塊[9]。

腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程，包括原發(fā)瘤的增殖、脫落；腫瘤細(xì)胞侵入微血管或淋巴管；與血小板互相作用,形成微小癌栓附著在內(nèi)皮表面；移出血管，增殖并血管化形成轉(zhuǎn)移灶[10-11]，其中腫瘤細(xì)胞的黏附作用是轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)。轉(zhuǎn)移的發(fā)生首先需要腫瘤細(xì)胞從原發(fā)黏附部位脫離，故黏附可抑制轉(zhuǎn)移[12]。而就腫瘤患者局部病灶內(nèi)部血流加快的狀況同外周血高凝狀態(tài)的異質(zhì)性而言，活血化瘀在改善外周血高凝狀態(tài)、降低血黏度、減少腫瘤細(xì)胞與外周血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附的同時(shí)，是否參與了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶脫離并加速其轉(zhuǎn)移，從目前活血化瘀對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的雙重作用來(lái)看，也值得關(guān)注。

2 活血化瘀中藥應(yīng)當(dāng)適量應(yīng)用

在中醫(yī)活血化瘀類(lèi)藥物中存在著各種活血強(qiáng)度不一的藥物，而對(duì)同一種藥物或其提取物進(jìn)行的諸多實(shí)驗(yàn)研究中，也存在著實(shí)驗(yàn)劑量的差異性。筆者認(rèn)為，這種藥味、藥量的差異是決定實(shí)驗(yàn)最終結(jié)果是促進(jìn)還是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素。周麗紅等[13]以0.5mg/（kg·d）、1mg/（kg·d）、2mg/（kg·d）給三組荷C26腸癌小鼠尾靜脈注射丹參酮ⅡA1周，發(fā)現(xiàn)三個(gè)劑量的丹參酮ⅡA均能明顯抑制瘤體的生長(zhǎng)、微血管生成和的表達(dá)。陳堅(jiān)等[14]以1mg/（kg·d）、5mg/（kg·d）、10mg/（kg·d）3種劑量的丹參酮ⅡA磺酸鈉給荷胃癌裸鼠腹腔注射，連續(xù)2周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量組瘤重低于對(duì)照組，中高劑量組瘤重反而明顯增加，三個(gè)干預(yù)組微血管密度（MVD）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)上調(diào)。盡管兩個(gè)實(shí)驗(yàn)得出了兩種截然相反的結(jié)果，但我們發(fā)現(xiàn)，后一個(gè)實(shí)驗(yàn)所用的藥物劑量和作用時(shí)間要大于前一個(gè)實(shí)驗(yàn)。根據(jù)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，活血化瘀法治療腫瘤，似乎存在著低劑量抑制腫瘤轉(zhuǎn)移而高劑量促進(jìn)轉(zhuǎn)移的可能[15]。同時(shí)，更有進(jìn)一步的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，益氣生血方劑中活血化瘀強(qiáng)度與氣血雙虧型胃癌轉(zhuǎn)移率之間存在著較強(qiáng)的正相關(guān)，提示氣血雙虧型胃癌轉(zhuǎn)移率隨活血化瘀作用加強(qiáng)而增高[16]。因此，活血化瘀中藥應(yīng)當(dāng)適量應(yīng)用。

3 活血化瘀中藥應(yīng)當(dāng)辨證應(yīng)用

辨證論治是中醫(yī)治療疾病的精華所在，血瘀證本身就是一個(gè)復(fù)合證型，在寒凝、熱毒、痰濁、外傷或氣虛、氣滯、陰虛、陽(yáng)虛等內(nèi)外致病因素作用下，產(chǎn)生氣虛血瘀、氣滯血瘀、寒凝血瘀、熱毒血瘀等不同亞型。因此，對(duì)于腫瘤患者，不能一味地運(yùn)用活血化瘀法，仍當(dāng)根據(jù)患者表現(xiàn)出來(lái)的血瘀癥狀辨證用藥。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于氣血雙虧型胃癌患者，其血小板數(shù)量和聚集性下降，纖維蛋白含量及凝血功能降低，纖溶增強(qiáng)。過(guò)多地應(yīng)用活血化瘀中藥會(huì)更加削弱血小板對(duì)血管內(nèi)皮的營(yíng)養(yǎng)作用[17]，使抵御瘤細(xì)胞侵入及穿出血管的內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜完整性破壞且不易被修復(fù)，從而使腫瘤更加容易轉(zhuǎn)移。另有研究對(duì)紅細(xì)胞免疫低下的BALB/C小鼠使用活血化瘀方藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥物對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制作用很大程度上取決于紅細(xì)胞免疫功能的正常與否[18]。因此，筆者認(rèn)為機(jī)體免疫力是影響腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素，對(duì)于虛證患者，不宜過(guò)多使用活血化瘀中藥。

4 活血化瘀藥應(yīng)當(dāng)配伍應(yīng)用

活血化瘀藥存在耗氣破血之弊，大量使用活血化瘀藥必然造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，甚至造成血管破裂出血，這樣更容易使腫瘤細(xì)胞侵出血管，在組織中生長(zhǎng)、繁殖。同時(shí)，過(guò)多地應(yīng)用活血化瘀藥會(huì)損傷脾胃，損傷人體正氣而削弱對(duì)腫瘤的抵抗力。有研究發(fā)現(xiàn)三棱、莪術(shù)可能促進(jìn)移植性肝癌大鼠VEGF的表達(dá)，配伍白芍、黃芪后，則能降低模型大鼠血清VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤生長(zhǎng)[19]。通過(guò)同白芍、黃芪的配伍，以益氣養(yǎng)陰緩解三棱、莪術(shù)的烈性，充分發(fā)揮了三棱、莪術(shù)的正面功效，起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。因此，我們認(rèn)為活血化瘀不應(yīng)單獨(dú)使用，只有通過(guò)復(fù)方配伍趨利避害，才能發(fā)揮其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。

5 活血化瘀中藥配合化療應(yīng)用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，乏氧的腫瘤細(xì)胞能分泌低氧誘導(dǎo)因子，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，從而誘導(dǎo)腫瘤血管生成，使腫瘤獲得充足的供養(yǎng)并不斷生長(zhǎng)。血管正常化理論[20]認(rèn)為，適量的抗血管生成藥的應(yīng)用可以促使腫瘤血管正?；?，增加血流供應(yīng)，改善乏氧狀態(tài)，并通過(guò)血管的疏通使抗腫瘤藥物能充分地到達(dá)腫瘤組織從而發(fā)揮治療效果。該理論充分解釋了抗血管生成藥同化療聯(lián)用的效果大于單用的臨床事實(shí)。

一些新的觀點(diǎn)認(rèn)為，適量的活血化瘀中藥同樣具有促腫瘤血管正?；淖饔肹21]。對(duì)燈盞細(xì)辛的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，該藥有促腫瘤“良性血管生成”的作用，表現(xiàn)為血管均勻擴(kuò)張，密度適度增加，無(wú)灶性出血，無(wú)結(jié)構(gòu)紊亂，為清除致癌因子和增加局部免疫應(yīng)答提供了血流疏散和沖洗的條件[22]。

活血化瘀中藥可以同化療配合應(yīng)用。有研究運(yùn)用活血化瘀法（丹參、桃仁、蛇舌草、三棱、莪術(shù)等）配合化療治療消化道腫瘤39例[23]，其抑瘤率、生存率均明顯高于單純化療組。因此，筆者認(rèn)為，通過(guò)活血化瘀中藥疏通血管、增加良性血管增生，使免疫分子及化療藥物能充分到達(dá)腫瘤組織，從而提高化療的抗腫瘤作用。

6 活血化瘀中藥分階段應(yīng)用

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，對(duì)惡性腫瘤的治療大致可分為圍手術(shù)期、輔助放化療期、隨訪觀察期及晚期姑息治療期4個(gè)階段[24]。而中醫(yī)藥，尤其是活血化瘀中藥在各階段發(fā)揮的作用不一。圍手術(shù)期，活血化瘀藥可以改善手術(shù)所造成的氣滯血瘀癥狀，但術(shù)后患者多氣陰耗傷，因此該階段扶正益氣養(yǎng)陰藥的配伍必不可少；輔助治療期，主要是輔助化療階段，化療可以進(jìn)一步殺滅組織及循環(huán)血液中殘存的癌細(xì)胞，活血化瘀中藥通過(guò)疏通血管，減少血小板參與的微小癌栓的形成，使殘存的癌細(xì)胞充分暴露在化療藥物和機(jī)體免疫分子的作用下，從而起到化療增敏作用；隨訪期，此時(shí)患者體內(nèi)仍可能存在著極少量的腫瘤細(xì)胞，其證候狀況較為復(fù)雜，該階段運(yùn)用活血化瘀藥尤須符合辨證，盡管患者可能表現(xiàn)出來(lái)的血瘀癥狀并非因腫瘤本身引起，但我們可以通過(guò)祛邪以扶正，調(diào)體質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，提高機(jī)體免疫力從而減少腫瘤細(xì)胞的種植；姑息期，該階段患者的身體狀況存在著較大的差別，此時(shí)活血化瘀藥物的運(yùn)用應(yīng)把握三點(diǎn)原則，即在血管正?；碚摰闹笇?dǎo)下配合化療，嚴(yán)格辨證的基礎(chǔ)上斟酌藥物劑量，充分考慮患者一般情況的前提下注意扶正。

7 小結(jié)

活血化瘀法存在著抑制和促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的雙重作用，其原因可能與腫瘤患者局部病灶與全身血液循環(huán)的異質(zhì)性及腫瘤患者的不同體質(zhì)對(duì)于活血化瘀劑量的耐受差異等因素相關(guān)。因此，活血化瘀法的應(yīng)用應(yīng)當(dāng)把握其有效治療窗，只有在充分考慮用藥劑量、辨證、配伍、配合化療及分階段應(yīng)用的前提下才能發(fā)揮其抗腫瘤作用。

［1］錢(qián)彥方，房家毅，孫士然.中醫(yī)藥預(yù)防惡性腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展［J］.河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2006，21（1）：29-31，37-39.

［2］錢(qián)麗燕，郭勇.惡性腫瘤高凝狀態(tài)—血瘀證—活血化瘀的思考［G］.浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第十二次學(xué)術(shù)年會(huì)暨國(guó)家級(jí)繼教學(xué)習(xí)班論文匯編，2012.

［3］Camerer E，Qazi AA，Duong DN，et al.Platelets，protease activated receptors，and fibrinogen in hematogenous metastasis［J］.Blood，2004，104（2）：397-401.

［4］Palumbo JS，Potter JM，Kaplan LS，et al.Spontaneous hematogenous and lymphatic metastasis，but not primary tumor growth or angiogenesis,is diminished in frbrinogen-deficient mice［J］.Cancer Res，2002，62（1）：6966-6972.

［5］王天佑.血液流變學(xué)［M］.烏魯木齊：新疆科技衛(wèi)生出版社，1992：180-186.

［6］薛東.川芎嗪注射液改善惡性腫瘤血瘀證（血液高凝狀態(tài)）初步臨床研究［D］.北京：北京中醫(yī)院大學(xué)，2003.

［7］陳軍平.中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移的思路與方法［J］.陜西中醫(yī)，2005，（26）12：1341-1343.

［8］李榮梅，吳潼，董長(zhǎng)海，等.乳腺癌及癌周組織微血管密度、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)及臨床意義［J］.山東醫(yī)藥，2005，45（12）：44-45.

［9］王文萍，呂玉萍.結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論，反思中醫(yī)腫瘤觀念［G］.中國(guó)腫瘤名醫(yī)學(xué)術(shù)大會(huì)，2008.

［10］Chambers AF，Groom AC，MacDonald IC.Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites［J］.Nat Rev Cancer,2002，2：563-572.

［11］Fidler IJ.The pathogenes is of cancer metastasis:the seed and soil hypothesis revisited［J］.Nat Rev Cancer，2003，3：453-458.

［12］李晶.中醫(yī)藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)理研究現(xiàn)狀［G］.2006年第四屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文集，2006.

［13］周麗紅，劉宣，王炎，等.丹參酮ⅡA對(duì)小鼠腸癌皮下移植瘤血管新生的抑制作用［J］.世界華人消化雜志，2009，17（31）：3203-3209.

［14］陳堅(jiān)，鐘良，錢(qián)立平，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)MKN-45胃癌裸鼠移植瘤增殖及血管生成的影響［J］.世界華人消化雜志，2008，16（22）：2507-2511.

［15］周躍華，殷東風(fēng).活血化瘀法在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用探討［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，10（11）：64-66.

［16］徐德成，張培宇.活血化疲強(qiáng)度與氣血雙虧型胃癌轉(zhuǎn)移率相關(guān)性機(jī)理探討［J］.中醫(yī)雜志，1998，39（3）：156-157.

［17］Moncada S，Vane Jr.Arachidonic Acid Metabolites and The Interaction Between Platelets and Blood Vessel Walls［J］. New Eng J Med，1979，300：1142.

［18］楊運(yùn)高，王程，王學(xué)良，等.紅細(xì)胞免疫低下與腫瘤轉(zhuǎn)移及活血化瘀方藥的調(diào)節(jié)［J］.湖南中醫(yī)雜志，2004，20（6）：52-54.

［19］丁榮杰，唐德才.三棱、莪術(shù)對(duì)移植性肝癌大鼠VEGF的影響［J］.中華實(shí)用中西醫(yī)雜志，2005，18（18）：1047-1048.

［20］ Jain RK.Normalization of tum orvasculature:an emerging concept in antiangiogenic therapy［J］.Science，2005，307（5706）：58-62.

［21］郭琳，何芙蓉.活血化瘀藥物和抗腫瘤血管生成治療--中西醫(yī)對(duì)腫瘤血管生成治療認(rèn)識(shí)的分歧與統(tǒng)一［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)（臨床決策論壇版），2009，30（5）：72-74.

［22］周曹同，金芝貴，張水龍，等.燈盞細(xì)辛對(duì)金地鼠頰囊癌血管生成影響的形態(tài)特征研究［J］.臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2000，16（3）：166-169.

［23］吳繼萍，李世輝.活血化瘀法配合化療治療消化道腫瘤39例［J］.陜西中醫(yī)，1999，20（2）：52.

［24］郭勇.中醫(yī)腫瘤的四階段概念探討［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2009，27（2）：247-248.

2013-07-11

修回日期：2013-08-18

郭勇，Tel：13588887292