阿德福韋酯聯(lián)合補(bǔ)腎丸治療慢性乙型病毒性肝炎療效及其對(duì)腎功能的影響

顏春暉 杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院感染科 杭州 311100

阿德福韋酯聯(lián)合補(bǔ)腎丸治療慢性乙型病毒性肝炎療效及其對(duì)腎功能的影響

顏春暉 杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院感染科 杭州 311100

慢性乙型病毒性肝炎；腎小球?yàn)V過率；阿德福韋酯；補(bǔ)腎丸

阿德福韋酯屬單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，是阿德福韋的前藥，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）多聚酶，并中止HBV-DNA鏈的延長(zhǎng)。目前，阿德福韋酯已經(jīng)廣泛應(yīng)用于慢性乙型病毒性肝炎的抗病毒治療，是拉米夫定等耐藥后首選的挽救治療藥物。該藥在大劑量使用時(shí)，可出現(xiàn)明顯的腎毒性，主要包括腎小管壞死和Fanconi綜合征[1]，超微結(jié)構(gòu)可觀察到近端腎小管內(nèi)線粒體異常[2]。雖然，慢性乙型病毒性肝炎的治療中，阿德福韋酯劑量比較小，腎毒性明顯減輕，但在特定人群（年齡大者或者有基礎(chǔ)腎病者）中，長(zhǎng)期使用阿德福韋酯造成的腎損害仍時(shí)有報(bào)道[3-4]。筆者應(yīng)用阿德福韋酯抗病毒同時(shí)聯(lián)合自擬補(bǔ)腎丸治療慢性乙型病毒性肝炎，觀察其對(duì)患者腎功能的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 2010年1月—2010年12月本院感染科收治慢性乙型病毒性肝炎85例，按隨機(jī)方法分為觀察組50例，男35例，女15例，年齡52～61歲，平均（56.5±4.5）歲；病程3～15年，平均（7.9±4.01）年；對(duì)照組35例，男25例，女10例，年齡53～60歲，平均（56.5±3.5）歲；病程5～14年，平均（8.1±4.2）年；兩組性別、年齡、病程等資料比較差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性慢性乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②因老年患者服用阿德福韋酯出現(xiàn)腎功能損害者較年輕患者更為常見，因此選擇年齡50～65歲；③HBeAg陽性；④HBV-DNA 105～107copies/mL，且在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高在正常參考值上限的1.5～5倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)可疑病灶者；②既往AFP持續(xù)升高或AFP＞100μmol/L者；③有肝硬化失代償表現(xiàn)者；④合并基礎(chǔ)腎病，血肌酐＞130μmol/L者；⑤合并HCV、丁型病毒肝炎、HIV感染、自身免疫性肝病或其他活動(dòng)性肝病者；⑥使用免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性藥物者。

2 治療方法

對(duì)照組給予口服阿德福韋酯膠囊10mg，1天1次，總療程48周，對(duì)治療24周時(shí)應(yīng)答不佳者加用拉米夫定片，1次100mg，1天1次。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎丸（六味地黃丸加黃芪、當(dāng)歸、丹參等制成丸劑），1次5g，1天2次?？偗煶?8周。

觀察指標(biāo)：兩組均每3個(gè)月進(jìn)行1次生化及病毒學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，主要觀察血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（creatinine，Cr）、HBV-DNA以及耐藥、變異等情況；采用簡(jiǎn)化腎臟病飲食改良公式[5]（aMDRD）計(jì)算腎小球?yàn)V過率評(píng)估值（evaluate glomerular filtration rate，eGFR），腎功能輕度受損[6]定義為60mL/min≤eGFR≤90mL/min。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用PASW Statistics 18統(tǒng)計(jì)軟件，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間差異比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

3 治療結(jié)果

3.1病毒學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 完全應(yīng)答為HBVDNA＜103copies/mL；部分應(yīng)答：未達(dá)到HBV DNA＜103copies/mL，但與基線相比HBV-DNA水平下降≥102copies/mL。

3.2兩組病毒學(xué)應(yīng)答情況 兩組治療48周時(shí)ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均達(dá)到100%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組至治療結(jié)束時(shí)均未出現(xiàn)病毒變異等情況。治療前后觀察組ALT由（379.6± 200.86）U/L下降至（22.9±10.27）U/L，HBV-DNA由（3.33±4.57）×106copies/mL降至低于檢測(cè)值（＜103copies/mL），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組治療前后ALT由（385.9±203.65）U/L下降至（23.6± 11.54）U/L，HBV-DNA由（4.21±2.89）×106copies/mL降至低于檢測(cè)值（＜103copies/mL），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3.3兩組治療前后Cr、eGFR比較 治療48周時(shí)，對(duì)照組平均Cr 0.94mg/dL，較治療前升高0.04mg/dL（P＜0.05），觀察組平均Cr 0.78mg/dL，較治療前下降0.10mg/dL（P＜0.05）；治療期間，兩組均未觀察到Cr較治療前升高＞0.50mg/dL。治療48周時(shí)，對(duì)照組平均eGFR135.2mL/min，較治療前降低2.5%（P=0.000），而觀察組eGFR平均150.6mL/min，較治療前升高11.3%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后Cr、eGFR比較（）

表1 兩組治療前后Cr、eGFR比較（）

注：與對(duì)照組比較，△P＜0.05

?

4 討論

阿德福韋酯在體內(nèi)能快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋，主要經(jīng)腎臟排除體外，作用于近曲小管，影響其吸收功能。其病理改變主要累及近端腎小管，腎小球病變輕，超微結(jié)構(gòu)改變主要是線粒體的大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常。阿德福韋酯腎損主要出現(xiàn)在大劑量服用和長(zhǎng)期服用的患者中，腎功能損害常表現(xiàn)為輕度SCr升高，在減少用量或停止用藥后腎臟功能可迅速恢復(fù)正常[7-8]。

慢性腎炎按中醫(yī)辨證?？煞譃榉文I氣虛、脾腎陽虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛四型，據(jù)筆者臨床觀察，與阿德福韋酯副作用相關(guān)的腎損患者大部分表現(xiàn)為肝腎陰虛和氣陰兩虛兩種證型。自擬補(bǔ)腎丸以六味地黃丸為基礎(chǔ)方，加黃芪、丹參、當(dāng)歸、枸杞等。六味地黃丸乃滋補(bǔ)腎陰基本方，其三補(bǔ)三瀉肝脾腎三臟并補(bǔ)，且補(bǔ)中兼顧瀉邪，實(shí)為補(bǔ)腎之良方?！冻煞奖阕x》認(rèn)為此方“大補(bǔ)肝脾腎三臟，真陰不足，精血虧損等證”，“用補(bǔ)兼瀉邪，邪去補(bǔ)乃得力”，“乃王道之方也”。丹參為活血化瘀要藥，黃芪具有補(bǔ)氣升陽、利水消腫功效。諸藥配伍共奏滋補(bǔ)肝腎、益氣活血作用。

研究表明，六味地黃丸能改善健康老年人的腎濃縮和腎小管重吸收功能[9]。黃芪能增加腎組織的NO水平，減少氧自由基，抑制腎小管上皮細(xì)胞的凋亡[10]。黃芪與當(dāng)歸合用能上調(diào)SFKP-I表達(dá)，抑制βcatenin活性，延緩腎小管病變，從而保護(hù)腎臟功能[11]。丹參具有抗血栓形成，改善微循環(huán)，提高機(jī)體組織的攜氧能力，并且對(duì)腎成纖維細(xì)胞的增殖有抑制作用[12]。

本組結(jié)果顯示，兩組抗病毒治療后，無論肝功能的復(fù)常還是病毒學(xué)的應(yīng)答方面，都無明顯的差異。說明補(bǔ)腎丸對(duì)阿德福韋酯無拮抗作用，安全性良好。對(duì)比兩組CR水平在基線時(shí)均小于正常上限值，同時(shí)兩組CR變化幅度均較小，可見CR作為評(píng)估腎臟功能的指標(biāo)，有一定的局限性。而采用GFR評(píng)估腎功能受損情況則更準(zhǔn)確[13]，aMDRD公式目前在評(píng)估腎小球?yàn)V過率中應(yīng)用廣泛，可發(fā)現(xiàn)早期、輕度的腎功能下降。本研究中觀察組eGFR在治療后明顯上升，而對(duì)照組eGFR降低（P＜0.05）。表明在服用阿德福韋酯抗病毒治療過程中，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肌酐、腎小球?yàn)V過率等，以便早發(fā)現(xiàn)、早處理。

［1］Kahn J，Lagakos S，Wulfsohn M，et al.Etficacy and safety of adefovir dipivoxil with antiretroviral therapy：a randomized controlled trial［J］.JAMA，1999，282（24）：2305-2312.

［2］Brinkman K，ter Ho～tede HJ，Burger DM，et al.Adverse effects ofreverse transcriptase inhibitors:mitochondrial toxicity as common pathway［J］.AIDS，1998，12（14）：1735-1744.

［3］Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis Be antigen-positive chronic hepatitis B［J］.NEngl J Med，2003，348（9）：808-810.

［4］Gane E，Deray G，Piratvisuth T，et al.Renal function of chronic hepatitis B（CHB）patients improves with telbivudine treatment［R］.Thailand，Bangkok：APASL，2011.

［5］Levery AS，Coresh J，Greene T，et al.Expressing the modification of Diet in renal disease study equation for estimatin glomerular filtration rate with standardized serum creatinine values［J］.Clin Chem，2007，53（4）：766-772.

［6］Castro AF，Coresh J.CKD surveillance using laboratory data from the opulation-based National Health and Nutrition Examination Survey（NHANES）［J］.Am J Kidney Dis，2009，53（3 Suppl）：S46-55.

［7］Fontana RJ.Side dffects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B［J］.Hepatology，2009，49（5 Suppl）：S185-195.

［8］Xun L，Cheng W，Hua T，et al.Asscssing glomerular filtration rate（GFR）in elderly Chinese patients with chronic kidney disease（CKD）：a comparison of various predictive dquations［J］.Arch Gerontol Geriatr，2010，51（1）：13-20.

［9］黃世超.六味地黃丸對(duì)健康老年人腎小管作用的觀察［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，1992，12（6）：37.

［10］潘鵬，郭濤，馬生超，等.黃芪對(duì)大鼠缺血再灌注腎組織細(xì)胞凋亡的影響［J］.江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，19（6）：485.

［11］段興旺，方敬愛，張曉東，等.益腎膠囊對(duì)糖尿病腎病大鼠腎小管間質(zhì)Sfrp-1表達(dá)的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012，13（4）：295.

［12］張國(guó)強(qiáng)，葉任高.丹參對(duì)狼瘡性腎炎成纖維細(xì)胞增殖、凋亡及c-myc蛋白表達(dá)的影響［J］.

中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17（8）：473-475.

［13］Gane E.Treatment of decompensated HBV-cirrhosis：results from 2-years randomized trial with telbivudine or lamivudine［R］.Austria，Bienna：EASL，2010.

修回日期：2013-10-28

2013-08-08