遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理對心衰心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用研究進(jìn)展

綜述 審校南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心胸血管外科湖南衡陽421001

心臟病患者在接受心臟手術(shù)治療前均有不同程度的心功能衰竭,也是影響手術(shù)成敗和生存質(zhì)量的主要原因。藥物治療可不同程度地改善心功能,但無法加強心肌對缺血后再灌注損傷的耐受力。缺血預(yù)處理(Ischemic Preconditioning,IPC)則可對心肌提供最強的內(nèi)源性保護(hù)[1]。研究證明,冠狀動脈反復(fù)多次短暫的IPC后,可增強心肌對長時間缺血的耐受,減少再灌注損傷所致的細(xì)胞凋亡,減輕術(shù)后心衰的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[2]。針對冠狀動脈的IPC操作復(fù)雜、創(chuàng)傷大、設(shè)備條件要求高,不宜臨床應(yīng)用。有實驗研究[3]表明,通過腎臟、腸系膜、四肢等遠(yuǎn)端部位的缺血預(yù)處理即遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(Remote Ischemic Preconditioning,RIPC)也能產(chǎn)生IPC的保護(hù)作用。RIPC具有簡單易行、無損傷、不影響手術(shù)操作,倫理上易被人們所接受[4]等特點。以往研究多以術(shù)中心肌缺血時間為主要對照指標(biāo),以心衰程度或術(shù)前心肌變性程度為參照指標(biāo)的鮮見報道。然而,對心肌再灌注損傷的保護(hù),心衰心肌更具有實際需要。

1 心力衰竭手術(shù)適應(yīng)癥

心力衰竭是指心臟收縮和/或舒張功能障礙,導(dǎo)致心臟不能泵出與靜脈回流和組織代謝需求相稱血量的臨床綜合征[5]。各種心臟病的進(jìn)展后期均可導(dǎo)致心衰,有肺靜脈或體循環(huán)淤血的臨床表現(xiàn),其發(fā)病率高,在我國大約為0.9%[6]。由于各種原因?qū)е滦乃ズ?心肌細(xì)胞均伴有不同程度的病理改變,而心臟的解剖結(jié)構(gòu)的病理性改變或冠狀動脈多支狹窄通常是外科手術(shù)的對象。原則上,心臟外科的手術(shù)適應(yīng)證為非手術(shù)不能阻斷或扭轉(zhuǎn)血流動力學(xué)的異?；蛐募∪毖?一般沒有依據(jù)心衰的程度制定標(biāo)準(zhǔn)一致的適應(yīng)證或禁忌癥。不同病種的手術(shù)適應(yīng)癥與心衰程度的關(guān)聯(lián)度有所不同。依據(jù)2012年ESC心衰指南的心衰分級標(biāo)準(zhǔn),瓣膜性心臟病患者心衰在Ⅰ級或以下被認(rèn)為不具有手術(shù)適應(yīng)證,可以臨床觀察與隨訪。但感染性心臟瓣膜病手術(shù)應(yīng)傾向積極。冠心病的手術(shù)適應(yīng)證主要與冠狀動脈狹窄的范圍、部位、程度和可改善性相關(guān),心衰Ⅲ級或以上的冠心病被認(rèn)為難以通過手術(shù)實現(xiàn)有效的心肌再血管化,而列為手術(shù)相對禁忌。所以,心衰Ⅱ級的心臟病患者,視為有心臟外科手術(shù)的適應(yīng)征。先心病并發(fā)嚴(yán)重心衰,多見于低體重嬰幼兒復(fù)雜畸形,盡管風(fēng)險較大仍不是手術(shù)禁忌癥,但心衰合并重度肺動脈高壓的成人終末期先心病被認(rèn)為失去手術(shù)機(jī)會而列為禁忌。目前,依據(jù)心衰程度決定是否行術(shù)前RIPC的臨床應(yīng)用,還鮮見報道。鑒于心肌再灌注損傷的程度主要與阻斷心臟血運時間相關(guān),臨床上選擇預(yù)計術(shù)中阻斷時間超過30分鐘或心功能Ⅲ及以上的患者,于麻醉前進(jìn)行RIPC處理,初步取得了有益的經(jīng)驗。

2 遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理與心肌缺血/再灌注損傷

1986年,Murry[7]等發(fā)現(xiàn)短暫多次心肌缺血能提升對隨后長時間缺血/再灌注損傷的耐受能力。隨后,大量實驗研究證實了IPC對心肌保護(hù)的有效性。在致命性缺血發(fā)生前通過心臟本身的短暫缺血再灌注后,能夠使缺血區(qū)心肌耐受再灌注損傷[8]。IPC應(yīng)用于未成熟心肌的心外科手術(shù)也取得了良好效果[9]。由于IPC處理條件限制、手術(shù)要求高等因素,開展難度較大,隨后很多學(xué)者開始研究肢體等遠(yuǎn)離心臟的器官進(jìn)行反復(fù)短暫的缺血預(yù)處理,即遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(RIPC)。王小華[10]等研究表明RIPC可以使心肌在手術(shù)過程中的持續(xù)性缺血/再灌注損傷中得到保護(hù),減少心肌梗死面積。不僅心臟,在腦、小腸、肺等許多其他組織器官也發(fā)現(xiàn)有類似現(xiàn)象的存在[8]。目前更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),這種缺血預(yù)處理及其保護(hù)效應(yīng)可發(fā)生在同一器官的不同部位之間,也可發(fā)生在不同器官之間。RIPC是一種能夠調(diào)動機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)能力,對抗缺血/再灌注損傷的器官保護(hù)方法。

血液供應(yīng)中斷30 min以上,心肌細(xì)胞會出現(xiàn)酸中毒、細(xì)胞器超微結(jié)構(gòu)的改變和功能的障礙,導(dǎo)致細(xì)胞不可逆性損傷甚至死亡。心肌的缺血/再灌注損傷主要是心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能的損傷,表現(xiàn)為壞死和凋亡兩種形式。在心肌的缺血再灌注損傷過程中,內(nèi)皮細(xì)胞受損、功能紊亂可能是再灌注損傷的始動因素和重要環(huán)節(jié)。再灌注初期,微循環(huán)系統(tǒng)中激活的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生大量的氧自由基,而NO生成則減少,由此導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)超氧化物與NO之間失衡[11]。缺血再灌注損傷時血管內(nèi)皮功能受損可以表現(xiàn)為內(nèi)皮分泌功能紊亂,造成內(nèi)皮依賴性舒張功能受損[12]。血管內(nèi)的NO濃度可以反映血管內(nèi)皮功能變化。隨心肌缺血或梗死的部位和程度不同而表現(xiàn)出不同的ECG圖形[13],出現(xiàn)一系列缺血、損傷和壞死變化,特征為T波改變、ST-移位和Q波出現(xiàn)。心律失常是心肌缺血再灌注損傷的重要特征,可反映心肌損傷的程度。

3 RIPC對心衰心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用的可能機(jī)制

3.1 RIPC與心衰心肌缺血再灌注的心功能保護(hù)作用機(jī)制

心肌的缺血再灌注損傷首先表現(xiàn)為心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變,也可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞的死亡,主要表現(xiàn)為壞死和凋亡兩種形式。Shahid M等[14]的在體動物實驗研究證明,單側(cè)下肢RIPC可以明顯改善左心室舒張末壓(LVEDP)和左室內(nèi)壓最大上升速率(dp/dtmax),心肌梗死面積減少。血液中乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CKMB)較低[14]。心肌梗死面積的定量分析是判別心肌損傷程度的金標(biāo)準(zhǔn)[15]。Konstantin IE等[16]對受體豬進(jìn)行 RIPC后,再植入去神經(jīng)的供體心,植入心的梗死面積減少。有動物實驗[17]證實,RIPC后心肌缺血再灌注損傷過程中和之后,室性心律失常的發(fā)生次數(shù)及持續(xù)時間也明顯降低。這也支持RIPC能降低心肌的缺血再灌注損傷,保護(hù)心臟功能。RIPC后使局部組織羥自由基的生成增加,恢復(fù)灌注將羥自由基沖刷進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)隔器官來誘導(dǎo)缺血預(yù)處理效應(yīng)。有研究表明[18],RIPC能使心衰心肌缺血再灌注階段的P-Akt、P-Erk表達(dá)明顯增加,上調(diào)抗凋亡分子CREB的表達(dá),增強Bcl-2的表達(dá),促進(jìn)Bax磷酸化,即通過上調(diào)抗凋亡基因、下調(diào)促凋亡基因的表達(dá),減少心衰心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生與發(fā)展,起到保護(hù)心肌的作用。

3.2 RIPC對冠狀動脈血流及內(nèi)皮細(xì)胞的影響及其機(jī)制

RIPC對冠狀動脈的保護(hù)作用,是其心臟保護(hù)作用的重要部分。RIPC過程中阿片類物質(zhì)、緩激肽、腺苷從缺血組織中釋放入血液,這些介質(zhì)可通過組織間的神經(jīng)或體液信號傳遞途徑,激活PKC途徑,減少鈣離子超載,從而對缺血再灌注損傷后的心衰心肌產(chǎn)生保護(hù)作用[15]。一項333個患者隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn),入院前RIPC對伴有ST段抬高的急性心?；颊?急診冠狀動脈介入手術(shù)血流恢復(fù)后,心肌梗死面積減少,術(shù)后72 h血清中 TnT水平降低[19]。RIPC誘導(dǎo)抗炎反應(yīng),使中性粒細(xì)胞表面激肽受體內(nèi)化從而降低激肽受體的表達(dá),降低中性粒細(xì)胞的黏附性,上調(diào)熱休克蛋白的表達(dá),并使參與TNF合成的關(guān)鍵基因MAPK通路的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié);關(guān)鍵基因(MAPKAPK2/3,MNK1/2,p38MAPK)和多種細(xì)胞因子被抑制,減少炎癥細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受缺血損傷,從而降低患者圍術(shù)期心血管并發(fā)癥的發(fā)生率[20]。

Kharbanda RK等[21]在研究中發(fā)現(xiàn),對健康志愿者的左上肢行一次缺血損傷(繃帶200 mm Hg加壓包扎健康志愿者上肢動脈20 min,然后復(fù)灌)后,可使同側(cè)上肢動脈對乙酰膽堿的反應(yīng)性下降,血流依賴性舒張功能也下降。而經(jīng)過RIPC后,動脈對乙酰膽堿的反應(yīng)性和血流依賴性舒張功能則不受缺血再灌注損傷的影響,間接支持RIPC可對動脈血管內(nèi)膜可能起到保護(hù)作用。血管內(nèi)膜的完整使血管舒張功能保持完好,因此RIPC也可能對冠狀動脈提供遠(yuǎn)距離保護(hù),進(jìn)而保護(hù)心衰心肌功能。徐之斌等[22]試驗研究證明,RIPC能明顯降低心臟病患者血清中CK及CK-MB濃度,縮短CK及CK-MB恢復(fù)時間,改善冠狀動脈血流量,增加心肌缺血區(qū)灌注的作用。因此,RIPC心肌保護(hù)的臨床療效顯著,能有效地改善冠狀動脈血流量,增加心肌缺血區(qū)灌注的作用,對心力衰竭心肌具有保護(hù)作用。姚允泰[23]等就RIPC對冠狀動脈旁路移植手術(shù)患者的心肌保護(hù)效果進(jìn)行了相關(guān)系統(tǒng)評價,證明RIPC對體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植手術(shù)的心衰患者具有一定的心肌保護(hù)效果。目前也有研究表明,RIPC與其他心肌保護(hù)措施的聯(lián)合應(yīng)用時,RIPC會增強主動脈鉗夾誘導(dǎo)性室顫法、冷晶體停搏液灌注、嗎啡誘導(dǎo)IPC及缺血后處理的心肌保護(hù)作用[24]。

3.3 RIPC與心衰心肌缺血再灌注的相關(guān)信號蛋白

心力衰竭患者的心肌組織中NF-κb激活,導(dǎo)致其調(diào)節(jié)的基因表達(dá)上調(diào),如:TNF-α、NO-誘導(dǎo)合酶、白細(xì)胞粘附分子等表達(dá)增加[25]。在心肌缺血再灌注損傷的過程中,氧化應(yīng)激起著關(guān)鍵作用[26]。RIPC主要的原理包括兩個觸發(fā)器[27](一是促使心衰心肌組織中的蛋白酶Cε(PKCε)由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜性結(jié)果,激活PKCε;二是激活NF-κ B結(jié)合位點,調(diào)節(jié)超氧化錳歧化酶和鋅指蛋白A20的基因)和復(fù)雜的第二信使途徑,主要包括:腺苷、腺苷受體、TNF-α、NO-誘導(dǎo)合酶、緩激肽、依賴ATP的鉀通道,還包括有保護(hù)作用的氧自由基[28]。RIPC保護(hù)心衰心肌的機(jī)制主要包括①PKCε信使分子激活,激活保護(hù)心衰心肌組織的共同信號通路;②NF-κB信號途徑激活,下調(diào)炎性介質(zhì),保護(hù)細(xì)胞不發(fā)生凋亡。TNF-α可通過升高心衰心肌細(xì)胞中主要的氧自由基清除酶如超氧化物歧化酶活性,抑制氧自由基的形成,減少血液中的中性粒細(xì)胞毒性物質(zhì)的釋放,減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[26]。通過維持Na+-K+-ATP酶活性,使缺血再灌注損傷后期的心衰心肌對細(xì)胞內(nèi)外K+的平衡能力得到改善,減輕了細(xì)胞內(nèi)外K+的分布不均,改善了心衰心肌動作電位的過度延長,降低ST-段抬高幅度,顯示出抗心律失常的作用。心肌細(xì)胞的鈣超載過程與其缺血再灌注損傷的機(jī)制密切相關(guān),RIPC能誘導(dǎo)PKCε向線粒體的轉(zhuǎn)位,抑制線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運體的開放,從而減少鈣離子內(nèi)流。線粒體通道蛋白是PKCε作用的靶點,蛋白激酶C與心衰心肌缺血再灌注損傷的介質(zhì)和凋亡觸發(fā)因子 mPTP結(jié)合,誘導(dǎo)對心衰心肌的保護(hù)作用[29]。有臨床研究[30]表明,反復(fù)的RIPC亦可以減少心衰患者胸痛,心電圖顯示的ST段抬高幅度降低,血液中乳酸堆積量減少。這些均提示RIPC對心衰心肌具有一定的保護(hù)作用。

4 展 望

RIPC通過調(diào)節(jié)心衰心肌細(xì)胞信息傳導(dǎo)、代謝以及影響冠狀動脈血流及內(nèi)皮細(xì)胞的反應(yīng)都在一定程度上具有對心衰心肌的保護(hù)作用。但在不同的物種之間、同一物種不同心功能級別之間的保護(hù)機(jī)制,上述信號通路及路徑可能不完全相同或者完全不同。有研究表明[29],腦鈉肽(brain natriuretic peptide BNP)、N端腦鈉肽(NT-proBNP)在早期的心衰患者即可升高,并已成為國際公認(rèn)的診斷心力衰竭的血漿標(biāo)志物。血漿BNP水平與左室舒張末壓力(LVEDP)呈正相關(guān),與左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)呈負(fù)相關(guān),在心力衰竭早期血漿BNP、NT-proBNP、糖類抗原CA125(CA125)、尿酸(UA)水平增高,而且增高的幅度與其嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[31]。所以,進(jìn)一步的研究RIPC對以上肽類物質(zhì)的變化來說明其保護(hù)心臟機(jī)制有重要意義?？傊甊IPC以其無創(chuàng)、簡便、有效及符合醫(yī)學(xué)倫理等特點為心衰心肌保護(hù)的臨床應(yīng)用開辟了新的思路,有望不久將來RIPC能在臨床上作為心衰手術(shù)患者圍手術(shù)期常規(guī)處理得到盡快實現(xiàn)。

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