高氣壓減壓中生理性氣泡的形成

季春華，李華江，牛三元，徐佳駿，徐偉剛

高氣壓減壓中生理性氣泡的形成

季春華，李華江，牛三元，徐佳駿，徐偉剛

為了探討高氣壓暴露后減壓過程中氣泡的來源和生長，通過分析總結(jié)該領(lǐng)域的全部文獻，對相關(guān)的研究以及當前進展進行綜述。在過去50多年中，潛水醫(yī)學(xué)、生理學(xué)、有機化學(xué)和物理學(xué)等專業(yè)人員對該問題進行了持續(xù)關(guān)注，提出了多個理論模型，解釋了潛水實踐中的很多現(xiàn)象，但仍有很多問題未獲解答。在氣泡的形成中，異相成核仍是最有證據(jù)的機制，表面疏水性和組織彈性是解釋氣核穩(wěn)定性的2個主要理論；在單氣泡和多氣泡的生長方面將有更多的研究予以關(guān)注。

潛水；減壓；減壓??；氣泡；微核

減壓病（decompression sickness，DCS）是涉及潛水員、航天員、飛行員和壓縮空氣作業(yè)人員的一種疾病，由減壓過程或減壓后體內(nèi)產(chǎn)生的氣泡引起。全世界估計有700萬名休閑潛水員活躍參與潛水活動。而商業(yè)、科學(xué)、軍事領(lǐng)域中潛水員的數(shù)量也越來越多。雖然DCS的總體發(fā)病率并不高（0.01%～0.10%），但在某些特殊地域或條件下，有可能會較常見［1-2］。DCS風(fēng)險本質(zhì)上取決于潛水方案，尤其是上升減壓方案。通過遵守選擇自減壓表或生成自潛水電腦的減壓方案，在不同深度處停留等待組織氣體脫飽和，通過呼吸系統(tǒng)有效排出體外。

高氣壓生理學(xué)中有關(guān)氣泡生成和生長及其影響因素的研究，對于理解DCS的病理生理學(xué)、促進其預(yù)防和治療極其重要。此研究領(lǐng)域很復(fù)雜，和多個學(xué)科有關(guān)，涉及從數(shù)學(xué)建模到生理學(xué)研究的完全不同的方法學(xué)。全面理解不同觀點，有利于理清問題，探索未來發(fā)展方向。

1 氣核概念的提出

很久前即推測存在氣體微核，但缺乏直接的在體實驗證據(jù)。早在1912年，Hill［3］就描述了氣泡如何利用“弱點”在液體中生成。1954年Fox等［4］討論了氣核對于超聲空化誘導(dǎo)氣泡形成的必要性，他們認為如沒有氣核，需要數(shù)百個大氣壓的壓差才能導(dǎo)致產(chǎn)生氣泡。

除了Harvey［5］提出的固體裂隙可以支持形成自由相氣體。Greenspan等［6］通過觀察非平坦表面的氣泡生長的接觸角，從幾何學(xué)角度考慮其穩(wěn)定性，結(jié)果顯示經(jīng)過膜過濾后水的超聲空化閾值提高。1968年，Campbell［7］定量評估了這一理論，即當兩個貼合表面迅速分離時，發(fā)生在壓力下降區(qū)域的液體溶液的摩擦成核作用，討論了固體表面組成在這種均相成核過程中的作用；他發(fā)現(xiàn)，要誘導(dǎo)氣泡生長到宏觀尺寸，溶液中必須要存在氣體。

20世紀70年代末和80年代初，為了解釋DCS可以發(fā)生在機體任何部位的事實，Yount等［8-9］通過加減壓透明明膠研究了氣泡的生成過程。結(jié)果證明氣泡形成于預(yù)先存在的氣核，經(jīng)脫氣處理后空化閾值明顯升高，這是證明氣核存在的特異性實驗。類似方法也用于觀察明膠樣品在施加靜態(tài)壓力后的空化閾值，也顯示有升高。從這些現(xiàn)象中，Yount等［8］認為氣核可能是潛水后氣泡形成的起源，他們進一步提出了通過短暫壓力處理或者藥物進行脫核的方法。他們還提議開發(fā)新的減壓算法，直接整合氣泡動力學(xué)（而非僅考慮不同組織的過飽和系數(shù)）。他們建議以潛水后超聲檢測獲得的無癥狀氣泡的生成情況作為評判減壓方案安全性的指標，因為所有潛水都會產(chǎn)生一定程度的氣泡［10］。

早期在體微核的實驗證據(jù)來自Evans，他在1969年發(fā)現(xiàn)在減壓前將蝦加壓到40 530 kPa，氣泡形成數(shù)量明顯減少［11］，他推測是由于在減壓前“壓碎”了這些微核。類似的結(jié)果在大鼠實驗中也得到重復(fù)［12］。

2 氣核的形成機制

2008年，Goldman［13］修正了均相成核所需的壓力閾值，認為在表面張力比較低的特殊組織中，成核能量閾值比先前認為的理論值要低，但模型未考慮組織的血液灌注，所以其結(jié)論只適用于在成核過程血液灌流很小以致可以忽略的生理組織。即使均相成核確實能在生理條件下發(fā)生，它也只占超聲觀察到的靜脈氣栓的很小比例，非均相成核、摩擦成核和從先前穩(wěn)定存在的微核生成氣泡的過程明顯比均相成核過程重要［14］。

近年，通過原子力顯微鏡觀察到浸在水中的光滑平整的疏水表面上可自發(fā)生成5～30 nm的氣泡［15］。機體疏水表面，如在大血管和脂肪內(nèi)部，可能不一定需要裂隙就能形成微核［16］。在證明此假說的實驗中，具有親水或疏水光滑面的硅膠在經(jīng)過脫氣處理的水中被加壓到90 m停留15 h后減壓，發(fā)現(xiàn)氣泡只在疏水表面生成。這些納米氣泡可以穩(wěn)定數(shù)小時，而不是如想象中的因巨大的拉普拉斯張力將它們瞬間溶解［17］，但這種超穩(wěn)定性至今尚未在理論上得到解釋。機體脂肪組織比例高是DCS的一個易感因素，其原因通常認為是脂肪溶解了更多的惰性氣體，這也可以補充解釋為脂肪組織的疏水性使得它成為由納米氣泡到大量微核、再生成氣泡的優(yōu)先部位。

3 氣核的穩(wěn)定性

有3個力作用于單個氣泡：內(nèi)含氣體向外的推力、環(huán)境壓力向內(nèi)的推力和氣泡拉普拉斯表面張力。表面張力和半徑成反比，所以在環(huán)境大氣壓下小于特定半徑的氣泡就有溶解的傾向。直徑數(shù)微米的微核在環(huán)境大氣壓下需要保持穩(wěn)定，必須要有額外的穩(wěn)定機制，否則將立刻溶解。機械穩(wěn)定性是氣泡穩(wěn)定的必要非充分條件。保持微泡的穩(wěn)定，也需要它在所處的環(huán)境中達到熱力學(xué)穩(wěn)定或化學(xué)平衡。

有研究者證明，壓力的周期性變化可以影響氣核，這否定了有機不通透膜穩(wěn)定氣核的觀點。此外，涉及多種氣體時可能出現(xiàn)的逆向擴散現(xiàn)象，也與不通透膜的想法相悖［18］。為解釋不通透膜的問題，Yount等［8］提出了具有可變氣體通透性的表面活性膜的穩(wěn)定機制。他們認為氣泡表面一開始必須可通透，氣體能擴散至氣泡內(nèi)；在超過快速施加的靜態(tài)壓閾值后，膜逐漸變得不通透。這些在實踐中被發(fā)現(xiàn)的特性與表面活性劑膜相似，因此將此模型稱為表面活性劑穩(wěn)定理論。

Goldman［19］在2010年提出一種替代方案避免了在體內(nèi)還未確定的表面活性物質(zhì)的問題。在假設(shè)氣泡是一種軟的均質(zhì)材料的情況下，關(guān)于氣泡球型穩(wěn)定的Young-Laplace公式在數(shù)學(xué)上廣義包含了氣泡周圍表面張力和彈力的影響［18］。在球形氣泡足夠大（＞1μm）以致可忽略表面張力和氣泡與環(huán)境之間相互干擾的微觀行為的情況下，所得的廣義Young-Laplace公式是準確的，把組織看成是一個過飽和狀態(tài)下柔軟的可變形材料［20］。對于具有不可忽略的切變模量的某個材料而言，這證明穩(wěn)定小氣泡的自由能量井是存在的。于是又提出了“具有表面張力并能抵抗加壓和剪切力的均質(zhì)彈性材料”組織的新模型，在解決微核穩(wěn)定性問題的同時也可以支持微核假說。因此，他們認為組織彈性作為微核穩(wěn)定性的一個潛在解釋，能同時解釋機械和熱力學(xué)穩(wěn)定性。推導(dǎo)顯示，當氣泡小于或大于一定半徑時，其是機械穩(wěn)定的，而中間大小的氣泡則都將不穩(wěn)定，因為表面張力和剪切阻力在氣泡上起反作用力。這些閾值取決于被關(guān)注的彈性材料的切變模量的相對值，但它們對應(yīng)的半徑大致在小于0.8μm或超過6 μm。此有趣特性能夠解釋為什么非常小的氣泡（氣核）需要溶解的惰性氣體來促發(fā)它們生長至超過第二機械穩(wěn)定區(qū)域所需的半徑。另一個將此機械穩(wěn)定和化學(xué)穩(wěn)定結(jié)合考慮的研究發(fā)現(xiàn)，具有不可忽略切變模量的彈性材料確實可以產(chǎn)生供氣泡生長的穩(wěn)定微核［19］。然而，假定體內(nèi)例如肌肉運動時存在摩擦成核——已被認為是運動后DCS高發(fā)的機制之一，這可解釋在任何時候都不能忽視由于摩擦成核作用產(chǎn)生的微核數(shù)量。

有人從幾何學(xué)角度提出了另一個穩(wěn)定機制。Chappell等［21］結(jié)合真實組織參數(shù)對形成于血管內(nèi)部疏水錐形裂隙的氣泡生長模型進行了測試。他們觀察了這些氣泡在壓力下的行為［22］，結(jié)果顯示這種幾何學(xué)特征可以通過細微變形和曲率半徑的改變來抵抗壓力。他們接下來研究了氣泡是如何在減壓情況下從這些裂隙中生長出來的［23］。設(shè)計這個模型是用來解釋單種惰性氣體可通過裂隙壁發(fā)生氣體轉(zhuǎn)移。在不考慮氣體轉(zhuǎn)移的條件下，還觀察了腔隙的幾何學(xué)特征并對4種不同的幾何學(xué)特征進行了分析［24］。發(fā)現(xiàn)成核行為主要取決于腔隙的開口大小，這發(fā)生在氣泡生長到達腔隙開口時。在這種情況下流體狀況會如我們預(yù)料的那樣發(fā)揮重要作用。

4 單個和多個氣泡行為

對固體表面的單氣泡生長進行了研究，單氣泡通過浸入水中的加熱器制備。因為加熱，液體局部出現(xiàn)過飽和，由此實現(xiàn)熱力學(xué)脫氣，這涉及了質(zhì)量轉(zhuǎn)移和熱量轉(zhuǎn)移。為了在氣泡生成和生長的研究過程中避免重力的影響，在微重力條件下進行了該實驗［26］。將實驗結(jié)果與均勻冷卻液體內(nèi)部加熱產(chǎn)生球形氣泡的理論模型做比較［25］。多氣泡的生長和分離顯示，鄰近的正在生長的氣泡之間會競爭獲取過飽和溶液中溶解的氣體。這些氣泡的最終尺寸會比只生成一個氣泡時的??；還發(fā)現(xiàn)存在臨界溫度，超過此溫度，氣泡的生長不再加快。

Karapantsios等［27］認為，除了研究單個氣泡的形成外，有必要研究氣泡流（液體中多氣泡流動）的特征，因為只有氣泡達到一定量后才引起DCS。該研究發(fā)現(xiàn)，氣泡大小取決于流動速度，和管道、徑向、位置或者液體黏度之間沒有相關(guān)性，而且隨著表面活性物質(zhì)和電解質(zhì)濃度的升高而降低，并且兩者作用可疊加［25］。

5 減壓建模的作用

基于物理學(xué)參數(shù)設(shè)計減壓模型，必須同時描述成核和生長。把兩者結(jié)合起來才能根據(jù)潛水時間精確計算出氣泡的大小分布，然后才能進行檢驗。如此，可采用離體物理學(xué)實驗確定哪些參數(shù)影響和決定氣泡數(shù)目和大小（成核期和生長期），而生理學(xué)研究只能觀察它們的聯(lián)合影響。尤其是開發(fā)出可控的體外實驗裝置，允許研究各個獨立現(xiàn)象，它可以排除前面探討的熱量、質(zhì)量轉(zhuǎn)移、重力和（或）氣泡競爭的影響。

為了設(shè)計更加安全的減壓方案，研究者使用了靜脈氣栓來評估減壓模型，而不是僅僅依靠DCS發(fā)病率。我們在國內(nèi)率先建立了DCS氣泡二維影像探測和分析技術(shù)［28］。Copernicus模型考慮到了氣泡，并假定氣泡生長自先前存在的氣核［29］，然后依據(jù)Yount在1979年和Chappell在2006年提出的粗略機制穩(wěn)定存在。

近年設(shè)計了一個特別針對關(guān)節(jié)減壓病的生物物理學(xué)模型［30］。關(guān)節(jié)被分為兩類組織，通過血液灌注和相互間的擴散來交換惰性氣體。擴散界面和相對比較大的擴散系數(shù)可以解釋經(jīng)常觀察到的遲發(fā)癥狀。自由相氣體的臨界體積被用以定義DCS。減壓一開始就觀察到卡滯現(xiàn)象。模型和數(shù)據(jù)匹配良好。

有關(guān)溶解氣體模型的研究顯示，外推區(qū)域并不很準確，因此需要高壓減壓后氣泡生長的真實生物物理學(xué)模型。如果模型不能充分模擬生物生理學(xué)過程，就不能用以推斷分析與它們的校準數(shù)據(jù)集不同的情況。使用靜脈氣栓計數(shù)比通過使用輕微或“臨界”DCS癥狀來評估減壓安全性更為科學(xué)重要［31］。

建模時還需要考慮尋找從生理學(xué)角度解釋已知的危險因素，如運動和浸泡，對氣泡數(shù)目的影響的方法。在此方面有個模型進行了有意思的嘗試，在受控制的生理條件下，預(yù)測潛水后多普勒超聲測得的氣泡中位峰值，結(jié)合采用了溶解氣相模型和灌注組織的氣泡動力學(xué)模型［32］。

6 結(jié)論

通過原子力顯微鏡在疏水表面上觀測到的自發(fā)形成的納米氣泡，成為微核的一個潛在候選者，盡管它們的生長能力由于它們的高穩(wěn)定性仍存在爭議。因此，異相成核和摩擦成核作用仍然是人類高壓暴露后氣泡生成的主要理論，而均相成核只在有巨大壓差時才發(fā)生。

微核穩(wěn)定過程的理論已有修正，并提出了一些新的說法。疏水表面似乎是裂隙生長模型的一個重要因素，它可能和某些將肥胖作為危險因素的生理學(xué)研究有關(guān)。另一個穩(wěn)定機制是基于組織彈性的穩(wěn)定勢阱，它結(jié)合了機體運動產(chǎn)生的摩擦成核作用的持續(xù)程度——能夠持續(xù)提供微核，可以解釋一些生理學(xué)研究中觀察到的運動影響氣泡生成的現(xiàn)象。

在任何情況下，在減壓模型中整合氣泡生成和生長機制很重要，該研究領(lǐng)域的主要方向是努力使模型更加“生物物理學(xué)化”，以獲得更好的外推效果。在這個方面，需要開發(fā)穩(wěn)定、能定量監(jiān)測潛水后靜脈氣泡的系統(tǒng)，既清晰又可靠，來校準和驗證這些結(jié)果。

微核的定位或者氣泡的生成部位仍然未得到解答，而體內(nèi)除了觀察到循環(huán)氣泡外，現(xiàn)在也大概可以在體觀察到組織（原位）氣泡。它們之間以及多氣泡之間的相互作用可導(dǎo)致溶解氣體競爭性進入氣泡，血流情況和灌流率是主要影響因素。

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The physiological bubble formation during decompression from hyperbaric surroundings

JIChunhua1，LIHuajiang2，NIU Sanyuan3，XU Jiajun1，XUWeigang1
（1.Department of Diving Medicine，F(xiàn)acuty of Naval Medicine，Second Military Medical University，Shanghai200433，China；2.The Clinic of the Department of Naval Navigation Guarantee，Tianjin 300050，China；3.The Linxia Clinic，No.1 Hospital of PLA，Linxia Gansu 622900，China）

To explore the origin and growth of bubbles following decompression from hyperbaric exposure，we reviewed the relevant researches and current progress by summarizing the literatures in this field.In the past50 years，although professionals majoring in Diving Medicine，physiology，organic chemistry，and physics paid sustained attention to this question and put forward many theoreticalmodels to explain the physiological observations during diving activities，there are many problems unanswered yet.Heterogeneous nucleation remains the prime candidate mechanism for bubble formation.Surface hydrophobicity and tissue flexibility are two main theories to account for micronuclei stability.More concerns will be given for the growth of single and multiple bubbles.

Diving；Decompression；Decompression sickness；Bubbles；Micronucleus

R845.2＋1

A

2095-3097（2014）01-0009-04

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.01.003

2013-12-30 本文編輯：徐海琴）

200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)海軍醫(yī)學(xué)系潛水醫(yī)學(xué)教研室（季春華，徐佳駿，徐偉剛）；300050天津，海軍航海保證部醫(yī)療所（李華江）；622900甘肅臨夏，解放軍第一醫(yī)院臨夏醫(yī)療所（牛三元）

徐偉剛，E-mail：wgxu＠hotmail.com