轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在阿爾茨海默病中應(yīng)用研究的最新進(jìn)展

崔艷華，樂衛(wèi)東

·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)動(dòng)態(tài)·

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在阿爾茨海默病中應(yīng)用研究的最新進(jìn)展

崔艷華，樂衛(wèi)東

阿爾茨海默病的發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，本文總結(jié)近1年來(lái)阿爾茨海默病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的突破性進(jìn)展，從阿爾茨海默病的病因、發(fā)病機(jī)制、檢測(cè)方法及靶向治療等方面作一簡(jiǎn)要綜述。

阿爾茨海默??；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

據(jù)2013年世界阿爾茨海默病報(bào)告統(tǒng)計(jì)，全世界有超過3 500萬(wàn)的人正在遭受著阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）的折磨。AD病死率高，僅次于心血管疾病、腦血管疾病及癌癥，已成為嚴(yán)重威脅人類生命的疾病。目前AD的基礎(chǔ)研究正在如火如荼的進(jìn)行，但臨床療效不佳，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)將成為連接這2個(gè)學(xué)科的橋梁，加速基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的成果向臨床醫(yī)學(xué)治療的轉(zhuǎn)化。美國(guó)國(guó)家健康研究院將投入4.5億美元用于研究和治療AD；我國(guó)對(duì)AD的研究也投入了大量的資金。由此可見，無(wú)論是發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，都十分重視AD的基礎(chǔ)和臨床研究，共同尋求治愈AD的最佳途徑。本文總結(jié)近1年來(lái)AD轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的突破性進(jìn)展，從AD的病因、發(fā)病機(jī)制、檢測(cè)方法及靶向治療等方面作一簡(jiǎn)要綜述。

1 AD的病因最新研究

目前，AD的病因尚未明確。大多數(shù)研究者認(rèn)為與遺傳因素和環(huán)境因素有關(guān)。英國(guó)研究者通過家系和雙生子研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素占AD的發(fā)病因素的70%［1］。其中，具有常染色體顯性遺傳特性的早發(fā)性家族性AD是由淀粉樣前體蛋白（amyloid precusor protein，APP）、早老素1（presenilin 1，PS1）、PS2基因突變所致，而載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因ε4等位基因則是遲發(fā)性家族性AD及散發(fā)性AD的重要遺傳危險(xiǎn)因素。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究數(shù)據(jù)表明，低氧是導(dǎo)致AD發(fā)病的重要環(huán)境因素。低氧直接參與β-淀粉樣蛋白（amyloidβprotein，Aβ）的積累、tau蛋白的磷酸化、血腦屏障的功能障礙及加速神經(jīng)元的退化，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生［2］。近期，美國(guó)羅切斯特大學(xué)的研究者發(fā)現(xiàn)銅可在大腦中積累，引起血腦屏障功能損失，導(dǎo)致有毒Aβ的積累。銅同時(shí)刺激神經(jīng)元的活動(dòng)，增加Aβ的產(chǎn)生。銅與Aβ結(jié)合在一起，形成更大的蛋白絡(luò)合物，致大腦無(wú)法清除這種大分子，因此可認(rèn)為銅也是觸發(fā)AD發(fā)生和促進(jìn)AD發(fā)展的重要環(huán)境因素［3］。長(zhǎng)期以來(lái)的研究一直支持腦內(nèi)鐵水平可能是AD的危險(xiǎn)因素，鐵含量太多會(huì)促進(jìn)腦內(nèi)的氧化損傷［4］。加州大學(xué)洛杉磯分校研究人員用磁共振成像技術(shù)測(cè)量31例AD患者和68例健康對(duì)照組大腦中鐵蛋白。他們研究發(fā)現(xiàn)，鐵的量在海馬中增加，并且與AD患者組織損傷相關(guān)；但在健康的老年個(gè)體或在丘腦中，鐵的量未發(fā)現(xiàn)增加。因此，可認(rèn)為鐵的積累也是加重AD病情的重要環(huán)境因素。目前一些制藥公司正在開發(fā)能螯合鐵并將其從組織中移除的藥物，從而有效地促進(jìn)基礎(chǔ)研究向臨床的轉(zhuǎn)化［5］。

2 AD發(fā)病機(jī)制的最新研究

2.1 磷酸化異常新假說 由于AD的發(fā)病機(jī)制涉及諸多因素，以往的研究也提出了很多假說，但仍不明確。近期，紐約大學(xué)的研究者通過對(duì)蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）和通用控制蛋白2激酶（general control nonderepressible 2，GCN2）在AD小鼠、缺失PERK的AD小鼠、缺失GCN2的AD小鼠中進(jìn)行了研究，通過觀察3種類別小鼠的真核起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化以及小鼠海馬體蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié)變化，并與死亡后的AD患者的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)：在AD患者和AD小鼠模型中，其海馬體中eIF2α的磷酸化水平都上升了，對(duì)于維持長(zhǎng)效記憶的蛋白質(zhì)合成卻減少了；而在缺少PERK的小鼠中發(fā)現(xiàn)eIF2α磷酸化的水平和蛋白質(zhì)合成的水平都和正常小鼠一樣。因此，可斷定這兩種激酶的缺失可以減少和AD相關(guān)的記憶缺失并與AD發(fā)病直接相關(guān)［6］。

2.2 蛋白異常新假說 德國(guó)的研究者在包含淀粉樣蛋白β（A4）結(jié)合家族B成員1（amyloid beta A4 precursor protein-binding family B member1，F(xiàn)E65）和布盧姆綜合征蛋白質(zhì)（Bloom syndrome protein，BLM）的核仁中發(fā)現(xiàn)了特殊的球狀結(jié)構(gòu)，這兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用可引發(fā)細(xì)胞分裂錯(cuò)誤信號(hào)的產(chǎn)生。AD患者機(jī)體中的蛋白質(zhì)APP與FE65相互作用對(duì)FE65運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核仁中起關(guān)鍵作用［7］，F(xiàn)E65可調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂以及BLM的產(chǎn)量。如果改變APPFE65之間的相互作用就會(huì)向細(xì)胞發(fā)送錯(cuò)誤的信息進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂，從而導(dǎo)致AD患者神經(jīng)細(xì)胞的退化和死亡。研究者在AD患者發(fā)病中所做的假設(shè)可為新型療法的開發(fā)提供新的思路［8］。

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)異常新假說 以往的研究表明，煙堿樣受體α7（alpha-7 nicotinic receptors，α7Rs）可能有助于觸發(fā)AD。美國(guó)加州薩克生物研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)α7Rs與有毒Aβ結(jié)合引起老鼠出現(xiàn)AD癥狀。他們主要測(cè)試了有無(wú)α7Rs基因?qū)D小鼠的影響。他們發(fā)現(xiàn)雖然這2種類型老鼠都有斑塊，但只有那些有α7Rs的老鼠會(huì)出現(xiàn)AD相關(guān)的障礙［9］。近期美國(guó)加州大學(xué)Lipton實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，大腦中的Aβ與α7Rs之間有明確的機(jī)制聯(lián)系。在對(duì)AD新的認(rèn)識(shí)中，有一個(gè)細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，Aβ刺激α7Rs觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放谷氨酸到突觸，導(dǎo)致突觸興奮；突觸興奮反過來(lái)又激活突觸外-N-甲基-D-天門冬氨酸的受體（extrasynaptic N-methyl-D-aspartate receptors，eNMDARs），抑制突觸活動(dòng)，eNMDARs過度降低突觸功能，導(dǎo)致記憶喪失和AD癥狀的出現(xiàn)［10］。

3 AD的檢測(cè)方法的新研究

3.1 生物標(biāo)記物的檢測(cè)新應(yīng)用

3.1.1 脊髓液生物標(biāo)記物的檢測(cè)新技術(shù) 目前，大多數(shù)研究者認(rèn)為AD的發(fā)病與有毒Aβ的積累有關(guān)。在一個(gè)健康的大腦中，細(xì)胞通過溶酶體“清潔”過剩的Aβ。而在AD患者大腦中，溶酶體發(fā)生故障，它們無(wú)法處理盈余的Aβ。近期，瑞典研究人員發(fā)現(xiàn)大腦溶酶體的故障變化可以反映在脊髓液中。他們研究了20例AD患者和20例健康對(duì)照者的脊柱骨髓樣本，篩選了35個(gè)與溶酶體網(wǎng)絡(luò)相關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中早期核內(nèi)體抗原1（early endosome antigen1，EEA1）、溶酶體相關(guān)膜蛋白1（lysosomal-associated membrane proteins 1，LAMP-1）和LAMP-2、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）、RAS相關(guān)GTP結(jié)合蛋白3（ras related GTP binding proteins 3，RAB3）和RAB7 6個(gè)蛋白在AD患者樣本中明顯增加，這些蛋白質(zhì)將成為診斷AD新的的早期標(biāo)志物［11］。

3.1.2 血液生物標(biāo)記物的檢測(cè)新技術(shù) 近期，美國(guó)巴斯大學(xué)的研究者開發(fā)出了一種新型技術(shù)來(lái)檢測(cè)血液或者組織樣品中的糖化蛋白水平，這種系統(tǒng)使用攜帶有熒光標(biāo)簽的硼酸標(biāo)記物，可有效區(qū)分糖化蛋白和未修飾的蛋白質(zhì)，也可從糖基化的蛋白質(zhì)中篩選出糖化蛋白，鑒別出AD相關(guān)的生物標(biāo)記物，這對(duì)于開發(fā)新型療法來(lái)影響糖化蛋白的水平提供了幫助。研究者將盡快開發(fā)出一種僅進(jìn)行普通的血樣檢測(cè)就可以確定個(gè)體是否患病的新技術(shù)，如果開發(fā)成功，將對(duì)及早發(fā)現(xiàn)個(gè)體疾病而采取治療措施提供幫助［12］。血樣檢測(cè)為微創(chuàng)性診斷方法，不僅降低了AD病患的診療風(fēng)險(xiǎn)，還大大降低了診療成本［13］。

3.2 新型動(dòng)物模型的建立 大鼠是作為臨床前實(shí)驗(yàn)測(cè)試AD治療方法的較好模型動(dòng)物。目前AD研究多采用APP、PS1突變的大鼠模型［14］，但這種模型只部分復(fù)制了AD癥狀。為了解決這個(gè)方面的問題，南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員采用了新型基因改造TgF344大鼠，他們發(fā)現(xiàn)TgF344大鼠衰老過程中的腦變化與人類相似，基因改造該類型大鼠發(fā)現(xiàn)新型大鼠模型在AD發(fā)病過程中的大腦變化與人類高度相似，包括tau蛋白和神經(jīng)元死亡等。新型基因改造的大鼠能夠很好的重現(xiàn)AD患者發(fā)病的大腦變化，支持Aβ導(dǎo)致該疾病的觀點(diǎn)。研究者可通過這一模型尋找治療AD新途徑［15］。

3.3 影像學(xué)在AD診斷中的應(yīng)用 美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2012年批準(zhǔn)了Florbetapir注射劑Amyvid作為正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)（positron emission tomography，PET）的造影劑，用于AD成人β-淀粉樣神經(jīng)斑的顯像。靜脈注射后，F(xiàn)lorbetapir可與腦Aβ結(jié)合，PET可根據(jù)放射性信號(hào)評(píng)估有認(rèn)知損害患者的顱內(nèi)神經(jīng)炎性斑塊。目前，只能通過腦活檢或大腦尸檢確定腦β-淀粉樣神經(jīng)炎性斑塊大小。Florbetapir造影劑成為醫(yī)師診斷和評(píng)價(jià)患者的輔助工具。Florbetapir顯像陰性表示很少或沒有神經(jīng)炎性斑塊，標(biāo)志著AD導(dǎo)致的認(rèn)知損害的可能性降低；Florbetapir顯像陽(yáng)性表示檢測(cè)到中度到頻繁的斑塊。盡管AD患者常有大腦斑塊增多，但其他類型的神經(jīng)病患者這種檢測(cè)也可能為陽(yáng)性。因此，F(xiàn)lorbetapir顯像陽(yáng)性不能確診AD，同樣Florbetapir不能代替用于評(píng)估認(rèn)知損害的其他診斷試驗(yàn)［16］。

3.4 基因檢測(cè)方法 目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ApoE基因是AD發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素［17］。最近一項(xiàng)研究結(jié)合了腦成像與遺傳學(xué)分析等手段，發(fā)現(xiàn)了與AD發(fā)病進(jìn)程相關(guān)的丁基膽堿酯酶（butyrylcholine esterase，BCHE）基因。印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員首次結(jié)合PET掃描技術(shù)和全基因組相關(guān)性分析技術(shù)研究AD患者的淀粉樣蛋白發(fā)病進(jìn)程，鑒定出AD患者中BCHE基因多態(tài)性與AD發(fā)病進(jìn)程有很高的相關(guān)性。BCHE基因中的酶能降解乙酰膽堿。BCHE基因的多態(tài)性能夠預(yù)測(cè)AD患者淀粉樣蛋白沉積進(jìn)程，因此可開發(fā)影響B(tài)CHE酶或其合成通路上的藥物緩解AD進(jìn)程。目前已發(fā)現(xiàn)BCHE酶抑制劑，但還不清楚其對(duì)淀粉樣蛋白沉積的效果［18］。研究人員可通過開發(fā)BCHE基因相關(guān)藥物來(lái)延緩甚至治愈AD［19］。

4 AD的靶向治療

4.1 蛋白藥物療法 美國(guó)波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員發(fā)現(xiàn)克羅托（Klotho）蛋白在保持髓鞘功能正常中起著重要的作用。給予未成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞Klotho蛋白后，能使少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟，生成健康髓磷脂所必須的蛋白質(zhì)，這表明Klotho可成為AD的藥物新靶標(biāo)，增加大腦中Klotho蛋白的小分子能開發(fā)成治療AD的新藥物［20］。耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員發(fā)現(xiàn)一種蛋白質(zhì)谷氨酸受體第5亞型（metabotropic glutamate receptors 5，mGluR5）是導(dǎo)致AD的復(fù)雜事件鏈中的缺失環(huán)節(jié)。用現(xiàn)有的藥物阻斷該蛋白質(zhì)后能恢復(fù)腦損傷小鼠的記憶。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)被藥物阻止后，AD小鼠模型中記憶“赤字”，學(xué)習(xí)能力和突觸密度都得到了恢復(fù)。研究者將針對(duì)AD人類病例中蛋白mGluR5的淀粉樣朊病毒破壞開發(fā)新的藥物［21］。南加州大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)位因子蛋白（translocator protein，TSPO）配體對(duì)年輕小鼠病理早期階段、病理晚期階段的老年小鼠都能減少病理進(jìn)展和改進(jìn)行為。研究者將利用TSPO配體評(píng)價(jià)對(duì)AD患者的療效，并研究TSPO配體降低AD的病理機(jī)制，從而開發(fā)相應(yīng)新的TSPO配體用于AD的防治［22］。美國(guó)加州大學(xué)圣巴巴拉分校的研究人員通過對(duì)小鼠模型tau蛋白進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)tau蛋白變得具有病理學(xué)表現(xiàn)時(shí)，許多磷酸基團(tuán)就會(huì)吸附到上面去，促使其功能失調(diào)或者被磷酸化及超磷酸化。目前針對(duì)引發(fā)AD的tau蛋白超磷酸化的療法并不存在，當(dāng)前的療法就是嚴(yán)格使用藥物來(lái)增加神經(jīng)遞質(zhì)的濃度從而促進(jìn)神經(jīng)元間的信號(hào)傳導(dǎo)。Diaminothiazoles分子激酶抑制劑不僅可減少tau蛋白的磷酸化，還具有神經(jīng)保護(hù)作用。使用Diaminothiazoles激酶抑制劑的療法可降低tau蛋白的磷酸化，這為小分子抑制劑緩解tau蛋白病理變化提供了強(qiáng)有力的證據(jù)［23］，也找到了一種抵御AD的新型療法。美國(guó)科學(xué)家Robinson［24］研究發(fā)現(xiàn)APPL（果蠅版的APP），對(duì)于果蠅的記憶非常重要。APPL存在于果蠅發(fā)育的大腦中，可確保果蠅的大腦神經(jīng)元足夠長(zhǎng)而且按照正確的方向生長(zhǎng)，因此可以認(rèn)為APPL對(duì)于神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的行程非常必要。研究者在培養(yǎng)的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)APP和APPL具有相似的活性，因此他們推測(cè)人類大腦中的APP可能和果蠅大腦中的APPL一樣行使著相同的方式來(lái)發(fā)揮功能。這樣研究者最終就能確定是否是Aβ或者APP自身可以作為一種新型的靶向藥物用以維持大腦重要功能的蛋白質(zhì)，最終抵御AD的發(fā)生。

4.2 免疫療法 英國(guó)南安普頓大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)活性Aβ42免疫療法可改變AD的炎癥介質(zhì)。該研究使用免疫組化方法，檢測(cè)了28例未接受免疫接種的AD患者與11例接受Aβ42（AN-1792）免疫接種的AD患者的腦組織中多種炎癥標(biāo)記物的表達(dá)量，分析所得數(shù)據(jù)與Aβ和磷酸化tau蛋白病理、大腦血管淀粉樣變的嚴(yán)重程度及皮質(zhì)微出血的關(guān)聯(lián)。該研究發(fā)現(xiàn)不同的小膠質(zhì)細(xì)胞群在AD大腦中共同存在，且灰質(zhì)中的局部炎癥狀態(tài)與tau蛋白病變存在重要的關(guān)聯(lián)。接受Aβ免疫接種后，改變了小膠質(zhì)細(xì)胞功能狀態(tài)，與Aβ和tau蛋白病變減少有關(guān)。研究結(jié)果表明，Aβ免疫療法可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞激活，有可能減少AD神經(jīng)變性過程中的炎癥介質(zhì)成分［25］。

4.3 新型化學(xué)藥物治療 英國(guó)蘭卡斯特大學(xué)的研究者成功地開發(fā)出了一種阻止Aβ寡聚物形成和纖維纏結(jié)的新型抑制劑RI-OR2-TAT、Ac-rGffvlkGrrrrqrrkkrGy-NH2，其可將衰老斑有效減小為1／3，并可成倍增加大腦特殊區(qū)域和記憶有關(guān)的新型神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)也能降低大腦炎癥的發(fā)生以及和疾病相關(guān)的氧化性損傷。這種藥物可預(yù)防早期AD的發(fā)生，并將會(huì)在幾年后進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。目前，研究者已在轉(zhuǎn)基因小鼠中測(cè)試了這種新型藥物的功能，這種轉(zhuǎn)基因小鼠攜帶有2種和人類AD遺傳形式的突變基因，因此小鼠會(huì)發(fā)育形成和人類AD相關(guān)的疾病變化。這種新型藥物可跨越血腦屏障，通過抑制Aβ分子之間的黏連來(lái)抑制大腦斑塊的形成。這種藥物如果通過人體試驗(yàn)安全測(cè)試，研究者就可給予記憶力輕度缺失的患者一定劑量的藥物來(lái)阻止病情的發(fā)展。研究者的最終目的就是給予患者一定劑量的藥物來(lái)抑制Aβ對(duì)大腦的損傷［26］。

早在2003年，美國(guó)加州大學(xué)Lipton實(shí)驗(yàn)室就發(fā)現(xiàn)了藥物美金剛（memantine）可減緩AD患者多動(dòng)癥。美國(guó)FDA因此批準(zhǔn)美金剛用于治療中度至重度AD，但美金剛因不能靶向神經(jīng)細(xì)胞表面上的受體eNMDA而受到了限制［27］。近期，Lipton等［27］已開發(fā)出第一個(gè)實(shí)驗(yàn)性藥物硝基美金剛（NitroMemantine），該化合物能恢復(fù)AD中大腦突觸連接。此藥物是FDA批準(zhǔn)的兩個(gè)藥品的結(jié)合。新化合物能停止大腦破壞性的級(jí)聯(lián)變化，阻斷神經(jīng)元之間連接的破壞。研究人員通過靶向下游來(lái)治療AD，即使大腦的斑塊和纏結(jié)已存在，AD的患者突觸連接也可能被恢復(fù)。Lipton等利用動(dòng)物模型以及人腦細(xì)胞進(jìn)行映射，繪制了導(dǎo)致AD突觸損傷的信號(hào)機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)一直被認(rèn)為直接傷害突觸的Aβ肽，能引起星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放過多的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸。過多的谷氨酸激活eNMDARs，eNMDARs的過度激活導(dǎo)致突觸的損失。研究人員發(fā)現(xiàn)硝酸甘油的分子片段可以綁定到eNMDARs。通過關(guān)停病變神經(jīng)元亢進(jìn)eNMDARs，NitroMemantine可恢復(fù)神經(jīng)元之間的突觸。研究表明，NitroMemantine在治療AD小鼠模型幾個(gè)月內(nèi)就能導(dǎo)致突觸的數(shù)量恢復(fù)到正常。NitroMemantine或成為逆轉(zhuǎn)AD大腦神經(jīng)元連接缺失的新藥物，應(yīng)用于AD的治療［8］。

4.4 天然產(chǎn)物療法 目前，國(guó)內(nèi)各研究機(jī)構(gòu)正積極開發(fā)治療AD的新型藥物。中科院新疆理化所的研究人員發(fā)現(xiàn)草花總黃酮可用于抗老年癡呆的研究。目前該研究室已完成了草花有效部位抗老年癡呆臨床前研究工作，正在進(jìn)行天然藥5類新藥的申報(bào)［28］。中科院上海藥物研究所研究首次發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物牛蒡子苷元能夠有效改善AD小鼠的記憶損傷。研究人員首次采用蛋白表達(dá)通路調(diào)控策略建立了抗AD藥物篩選平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)了天然活性分子牛蒡子苷元。該項(xiàng)研究不僅為抗AD創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供了新的研究策略，而且為基于“牛蒡子苷元”的抗AD藥物進(jìn)一步的開發(fā)提供了重要依據(jù)。據(jù)悉，該研究相關(guān)成果已申請(qǐng)了專利［29］。

美國(guó)匹茲堡大學(xué)研究人員研究證實(shí)抗癌藥物蓓薩羅?。╞exarotene）能逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默癥模型小鼠的記憶障礙。Bexarotene是一種激活維甲酸X受體（retinoic acid receptor X，RXR）的化合物，RXR被激活時(shí)，受體與DNA結(jié)合并調(diào)節(jié)控制多種生物過程的基因的表達(dá)。ApoE基因水平的提高是蓓薩羅丁激活RXR的結(jié)果之一。研究人員推斷這種藥物可通過減少由有毒的Aβ片段組成的水溶性低聚物來(lái)實(shí)現(xiàn)改善認(rèn)知技能。研究表明，表達(dá)AD基因突變ApoE3或ApoE4的小鼠用蓓薩羅丁治療10 d后，認(rèn)知能力提高［30］。

隨著人口老齡化的進(jìn)程，我國(guó)AD的患病率日益增高。AD的診斷及治療已成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)這一橋梁，打破基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)之間的屏障，對(duì)AD的病因及發(fā)病分子機(jī)制進(jìn)行研究，加快臨床治療AD藥物的研發(fā)，實(shí)現(xiàn)AD基礎(chǔ)研究成果向臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到預(yù)防和治療AD的根本目的，解決人類科學(xué)上的這一難題。

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The recent developements of alzheimer′s disease applied research in translational medicine

CUIYanhua1，2，LEWeidong1
（1.Centre of Translational Medicine of Neurology Disease，Liaoning Province，Dalian Medical University，Dalian Liaoning 116011，China；2.International Education College，Dalian Medical University，Dalian Liaoning 116044，China）

Nowadays，the exact causes and pathogenesis of Alzheimer′s disease are still unclear.This article summarized the breakthrough advances of Alzheimer′s disease applied research in this year，including the causes and pathogenesis of Alzheimer′s disease，early detection method and target therapy.

Translational medicine；Alzheimer′s disease

R749.1＋6；R3；R4

A

2095-3097（2014）01-0001-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.01.001

2013-12-03 本文編輯：徐海琴）

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81370470）

116011遼寧大連，大連醫(yī)科大學(xué)遼寧省神經(jīng)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（崔艷華，樂衛(wèi)東）；116044遼寧大連，大連醫(yī)科大學(xué)國(guó)際教育學(xué)院（崔艷華）

樂衛(wèi)東，E-mail：wdle＠sibs.ac.cn