激素替代治療與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

宋志琴，胡 平

激素替代治療與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

宋志琴，胡 平

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥主要是由于卵巢功能的減退或衰竭、雌激素水平下降而導(dǎo)致破骨細(xì)胞的骨吸收大于成骨細(xì)胞的骨形成，以進(jìn)行性骨丟失、骨小梁退行性病變、骨質(zhì)疏松、骨脆性增加和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為臨床特征的全身性疾病，具有發(fā)病率隨絕經(jīng)年限延長(zhǎng)而增高的特點(diǎn)。臨床中相當(dāng)數(shù)量的絕經(jīng)后女性并不重視骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重性，從而延誤了預(yù)防和治療的最佳時(shí)機(jī)，增加了骨質(zhì)疏松癥治療的復(fù)雜性。激素替代治療是預(yù)防和治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的有效方法之一，尤其是對(duì)于預(yù)防過早絕經(jīng)婦女的骨質(zhì)丟失已成為一線的治療手段，且具有成本低、安全性高的優(yōu)點(diǎn)。激素替代治療不僅可增加患者的骨密度、減緩骨丟失，而且還可使血清降鈣素、堿性磷酸酶骨質(zhì)破壞的標(biāo)志物較基礎(chǔ)水平明顯下降，起到預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松和骨折的作用。本文就絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)的改變進(jìn)行綜述。

絕經(jīng)后女性；骨質(zhì)疏松；骨密度

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬于多病因疾病，是中年女性常見的疾病之一。隨著年齡的增加，體力活動(dòng)的減少、鈣的攝取不足及吸收降低、維生素轉(zhuǎn)化下降等原因，均可使骨鈣極易被吸收和移出［1］，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2009年我國(guó)50歲以上人群中，骨質(zhì)疏松女性患病率為30.8%，患病人數(shù)為5 410萬(wàn)［2］。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是由于絕經(jīng)后卵巢功能低下、雌激素水平降低，骨偶聯(lián)過程失調(diào)，破骨細(xì)胞的骨吸收大于成骨細(xì)胞的骨形成作用所導(dǎo)致的進(jìn)行性骨量減少、骨強(qiáng)度降低，導(dǎo)致骨骼脆性增加、骨質(zhì)疏松及易發(fā)生骨折為臨床特征的一種高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥［3］，發(fā)病高峰年齡為50～70歲。由于卵巢功能衰竭而引起的雌激素水平下降，使絕經(jīng)后女性成為骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)人群。

1 絕經(jīng)后女性骨代謝的改變

基于雌激素對(duì)骨代謝影響的機(jī)制，不難理解絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是由于雌激素水平低下促進(jìn)了骨丟失增加所致。絕經(jīng)使骨丟失加快是由于破骨細(xì)胞的活性增強(qiáng)，出現(xiàn)了骨吸收大于骨形成的骨重建負(fù)平衡。當(dāng)骨重建單位進(jìn)行負(fù)平衡活動(dòng)時(shí)，激活的骨重建單位數(shù)就越多，骨轉(zhuǎn)換就越強(qiáng)，從而導(dǎo)致骨丟失越多，這也正好揭示了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的病理特點(diǎn)，因此絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松又稱為高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松。這一特點(diǎn)不僅可通過骨組織計(jì)量學(xué)研究觀察到，也可以通過一些骨代謝生化指標(biāo)的變化來(lái)證實(shí)這種負(fù)平衡的代謝狀態(tài)，即破骨和成骨的指標(biāo)均升高，但前者的升高更明顯。

絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松主要指發(fā)生在絕經(jīng)10年內(nèi)的骨丟失，特別是絕經(jīng)后最初的3～5年是骨量快速丟失期。從進(jìn)入絕經(jīng)過渡期開始，骨吸收就開始相對(duì)明顯增強(qiáng)，骨丟失加快，且低雌激素水平對(duì)松質(zhì)骨骨量的負(fù)面影響要大于對(duì)皮質(zhì)骨骨量的影響。

從圍絕經(jīng)期開始，隨著年齡的不斷增加，與絕經(jīng)有關(guān)的骨丟失持續(xù)10年左右，故相比之下，女性的骨量丟失要比男性多15%～20%，女性一生約丟失松質(zhì)骨50%，男性為30%，因此婦女較男性更早更多地發(fā)生骨質(zhì)疏松癥［4］。出于其重要的臨床意義，絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松癥已成為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中的單獨(dú)一類，也是在骨質(zhì)疏松癥的研究史中較早、較廣泛地受到重視的一類。

絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)因雌激素水平的下降，使得甲狀旁腺激素活性增強(qiáng)，從而使破骨細(xì)胞活躍，骨吸收增加，骨轉(zhuǎn)換加快，導(dǎo)致骨量的快速丟失，造成骨小梁變細(xì)、骨皮質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞并漸進(jìn)性變薄、骨強(qiáng)度下降等改變。因此，雌激素缺乏是絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的主要病理基礎(chǔ)。

2 骨代謝的標(biāo)志物

骨代謝的標(biāo)志物分為骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物，骨形成標(biāo)志物包括血清骨鈣素、血清骨堿性磷酸酶、血清Ⅰ型原膠原N-端前肽、血清Ⅰ型原膠原C-端前肽。骨吸收標(biāo)志物為尿吡啶啉、尿脫氧吡啶啉、血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽、血清Ⅰ型膠原交聯(lián)N-末端肽、尿Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽、尿Ⅰ型膠原交聯(lián)N-末端肽、血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b。

其中，血清Ⅰ型原膠原N-端前肽、血清Ⅰ型原膠原C-端前肽是國(guó)際骨質(zhì)疏松委員會(huì)推薦的測(cè)定骨質(zhì)疏松癥敏感性較好的骨代謝指標(biāo)。正常骨組織中90%的膠原都是Ⅰ型膠原，它由Ⅰ型原膠原解鏈產(chǎn)生，1條原膠原蛋白鏈產(chǎn)生1條膠原纖維蛋白。Ⅰ型原膠原N-端前肽是解鏈后的氨基酸殘端，它的數(shù)量可以代表骨膠原形成的活躍程度。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的女性，其血清Ⅰ型原膠原N-端前肽和Ⅰ型原膠原C-端前肽水平明顯高于正常女性，表明骨代謝尤其是骨膠原代謝過程活躍，符合絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨代謝的特點(diǎn)。

骨膠原代謝與骨代謝密切相關(guān)，骨膠原過度降解或合成減少都會(huì)引起骨彈性和骨韌性降低、骨鹽丟失依附，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生?；|(zhì)金屬蛋白酶13（matrixmetalloproteinase 13，MMP13）屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族中膠原酶成員，又稱膠原酶3，主要降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原，解開膠原分子的螺旋結(jié)構(gòu)，從而可進(jìn)一步被其他酶降解；同時(shí)，MMP13可優(yōu)先降解透明軟骨特征性Ⅱ型膠原。絕經(jīng)后的婦女由于雌激素缺乏，骨吸收過程加快，一方面Ⅰ型膠原降解速度加快；另一方面Ⅱ型膠原來(lái)源數(shù)量減少，轉(zhuǎn)化成Ⅰ型膠原的速度減慢［5］。資料表明，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的女性，其血清中的MMP13的表達(dá)水平明顯高于正常女性，并且與骨密度和骨代謝指標(biāo)均有相關(guān)性，可能一方面參與降解Ⅰ型膠原，另一方面參與Ⅱ型膠原的降解，Ⅰ型膠原合成減少，導(dǎo)致骨膠原數(shù)量減少，表明絕經(jīng)后骨膠原代謝早期中MMP13可能起到重要作用［6］。

以骨形成的標(biāo)志物血清骨堿性磷酸酶和骨吸收的標(biāo)志物血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b是臨床上評(píng)價(jià)成骨細(xì)胞活動(dòng)狀況及骨形成的良好指標(biāo)。血清骨堿性磷酸酶是組織特異性堿性磷酸酶，由成骨細(xì)胞合成分泌，其含量約占循環(huán)血液中總堿性磷酸酶的1／2?？咕剖崴嵝粤姿崦?5b在破骨細(xì)胞進(jìn)行骨吸收的過程中起著重要的作用，但其機(jī)制尚不清楚，檢測(cè)血液中的抗酒石酸酸性磷酸酶-5b水平能較好地反映破骨細(xì)胞活性和骨吸收的狀況。

3 臨床表現(xiàn)

疼痛、脊柱變形和發(fā)生脆性骨折是骨質(zhì)疏松癥最典型的臨床表現(xiàn)，但許多骨質(zhì)疏松癥的患者早期常無(wú)明顯的自覺癥狀，往往在骨折發(fā)生后經(jīng)X線或骨密度檢查才發(fā)現(xiàn)已有骨質(zhì)疏松的改變［7］。其主要臨床表現(xiàn)有3種。

3.1 疼痛 患者可有腰背酸痛或周身酸痛，負(fù)荷增加時(shí)疼痛加重或活動(dòng)受限，嚴(yán)重時(shí)翻身、起坐及行走有困難。

3.2 脊柱變形 骨質(zhì)疏松嚴(yán)重者可有身高變矮和駝背；椎體壓縮性骨折將會(huì)導(dǎo)致胸廓畸形、腹部受壓，影響心肺功能等；身高較年輕時(shí)明顯變矮。

3.3 骨折 輕度外傷或日?；顒?dòng)后發(fā)生骨折為脆性骨折。發(fā)生脆性骨折的常見部位為胸、腰椎，髖部，橈、尺骨遠(yuǎn)端和肱骨近端等，其他部位亦可發(fā)生骨折。發(fā)生過1次脆性骨折后，再次發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

4 雌激素對(duì)骨代謝的影響

雌激素有明確抑制骨轉(zhuǎn)換、阻止骨丟失的作用，是有效的抗骨吸收藥物。臨床研究已充分證明雌激素或雌孕激素治療能維持并提高骨密度、降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生危險(xiǎn)，是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效措施［8-11］。所以，國(guó)際絕經(jīng)學(xué)會(huì)的推薦中指出，對(duì)于60歲以下的絕經(jīng)婦女激素治療是防治骨質(zhì)疏松的一線選擇［12］。雌激素對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)和骨保護(hù)作用的相關(guān)過程非常復(fù)雜，包括促進(jìn)前破骨細(xì)胞的凋亡、抑制破骨細(xì)胞活性、通過成骨細(xì)胞刺激膠原的合成、促進(jìn)胃腸對(duì)鈣的吸收、調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素的分泌、改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能等，從而起到增加流經(jīng)骨骼的血流及降低摔倒傾向的作用。

5 療效判斷

將骨痛嚴(yán)重程度分為4級(jí)，即3級(jí)：無(wú)法忍受或無(wú)法活動(dòng)；2級(jí)：可忍受或尚能活動(dòng)；1級(jí)：有不適感；0級(jí)：無(wú)疼痛［13］。

6 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

①明顯改善：6級(jí)骨痛癥狀（自發(fā)性痛、起坐痛、翻身痛、前后屈痛、步行痛、睡眠時(shí)痛醒）進(jìn)步2級(jí)，2項(xiàng)體征（椎體叩痛、椎體壓痛）消失；②改善：上述8項(xiàng)癥狀和體征中70%的指標(biāo)進(jìn)步1級(jí)；③輕度改善：20%～65%的指標(biāo)和體征進(jìn)步1級(jí)；④無(wú)改善：用藥前后無(wú)變化或癥狀和體征指標(biāo)改善＜20%［14］。

7 激素治療與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

雌激素缺乏是引起絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的重要原因。人類骨骼中存在雌激素和甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）受體。雌激素可降低骨骼對(duì)PTH的敏感性及增加對(duì)降鈣素的敏感性，同時(shí)可調(diào)節(jié)羥脯氨酸的代謝，抑制骨吸收，促進(jìn)骨膠原和骨生成。PTH主要的作用是維持血鈣平衡，而血鈣濃度反過來(lái)又可以調(diào)節(jié)PTH的分泌。它有Ⅰ型和Ⅱ型2種受體。PTH-Ⅰ受體主要分布于骨骼及腎臟組織，為經(jīng)典的PTH受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員，它與G蛋白偶聯(lián)，通過調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A以及磷酸酯酶C-胞漿鈣離子-蛋白激酶C信號(hào)傳導(dǎo)通路，以達(dá)到調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的作用［14］。PTH-Ⅱ在腦、胰腺組織中有表達(dá)，可使cAMP含量升高，也可以激活促分裂素原活化蛋白激酶、磷脂酶A及C的通路。另外，PTH也可以通過調(diào)解骨生長(zhǎng)因子（如胰島素樣因子-1）和生長(zhǎng)因子抑制劑來(lái)間接地調(diào)節(jié)骨的生長(zhǎng)，如PTH可以通過誘導(dǎo)胰島素樣因子-1與成骨細(xì)胞結(jié)合達(dá)到促骨形成的作用［15-16］。

絕經(jīng)后婦女的骨量和骨密度快速降低與絕經(jīng)年齡無(wú)關(guān)，絕經(jīng)前婦女的股骨頸和股骨三角骨密度（Ward′s區(qū)骨密度）明顯低于年輕婦女。絕經(jīng)后婦女受高骨轉(zhuǎn)換率的影響，髖骨骨密度明顯低于絕經(jīng)前婦女。

絕經(jīng)后婦女血清雌酮、雌二醇、雄激素和雄激素／皮質(zhì)醇比值降低，骨丟失率明顯增加。血清雌二醇≤5 pg／mL時(shí)，股骨頸和脊柱壓縮性骨折發(fā)生率將增加2.5倍。血清性激素結(jié)合球蛋白水平≥1 μg／mL時(shí)，股骨頸和脊柱壓縮性骨質(zhì)發(fā)生率將分別增加6.9倍和7.9倍。雌激素治療可明顯改善絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，使其骨折率從50%～70%降至20%，而雄激素或同化類固醇治療的骨折發(fā)生率仍為40%；但停用雌激素治療后，骨折率將又升至25%。雌激素治療期間，尿Ca2＋／羥脯氨酸比值下降，輔以孕激素后比值進(jìn)一步下降，說明雌孕激素聯(lián)合治療的重要性［14］。

激素替代治療在防治女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中起著重要的作用：①增加降鈣素及骨骼對(duì)降鈣素的敏感性，促進(jìn)鈣的原位沉積；②增強(qiáng)肝臟的25-羥化酶和腎臟的1α羥化酶的活性，增加血漿的1，25羥基D3和血漿1，25-二羥基D3的濃度；③增加腸道鈣的吸收；④促進(jìn)羥脯氨酸的代謝和骨膠原的生成，從而使骨重塑和骨礦化；⑤直接抑制骨吸收、骨丟失和破骨的活性；⑥抑制甲狀旁腺激素的分泌，降低骨骼對(duì)甲狀旁腺激素的敏感性；⑦減少白介素-1、腫瘤壞死因子、前列腺素E2的生成，抑制其對(duì)骨骼的不良作用；⑧修飾維生素D受體和雌激素受體的基因表達(dá)，調(diào)節(jié)中年婦女骨量和骨代謝，明顯降低腕骨和非脊柱骨折率；⑨孕激素治療每個(gè)周期應(yīng)≥12 d，以保護(hù)子宮內(nèi)膜，防止子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng)和癌變。

女性絕經(jīng)后由于雌激素低下導(dǎo)致骨吸收增加，骨量迅速丟失，因而較男性更易發(fā)生骨質(zhì)疏松，故絕經(jīng)后婦女是骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)人群。激素補(bǔ)充治療能有效阻止骨丟失，維持甚至提高骨密度，降低骨折發(fā)生的危險(xiǎn)，尤其能明顯降低脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)。使用激素防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松時(shí)，應(yīng)遵照激素治療的規(guī)范，嚴(yán)格把握激素替代治療的適應(yīng)證和禁忌證，并在窗口期開始使用，才能獲益最大、風(fēng)險(xiǎn)最小。

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Hormone replacement therapy for postmenopausal osteoporosis

SONG Zhiqin，HU Ping
（Department of Obstetrics and Gynecology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

Postmenopausal osteoporosis ismainly due to the loss of ovarian function or failure，decreased estrogen levels caused by broken bone resorption of bone cells than of osteoblasts in bone formation，with progressive bone loss，bone trabecular degenerative diseases，osteoporosis，increased osteopsathyrosis and increased risk of fracture for the clinical features of systemic disease.Numbers of clinical postmenopausalwomen do not attach importance to the severity of osteoporosis，which delay the best time of the prevention and treatment，increase the complexity of the osteoporosis treatment. Hormone replacement therapy for the prevention and treatment of osteoporosis in postmenopausal women is one of effectivemethod，especially for prevention of early postmenopausal bone loss has become a first-line treatment，and has advantages of low cost and high security.Hormone replacement therapy can increase not only in patients with bone mineral density，slow bone loss，but also can make hints of bone destructionmarkers，such as the serum calcitonin and alkaline phosphatase levels decrease obviously，which play a role in prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis and fractures.In this paper，the changes of osteoporosis in postmenopausal women is reviewed.

Postmenopausal women；Osteoporosis；Bonemineral density

R681；R459.1

A

2095-3097（2014）05-0302-04

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.05.011

2014-06-18 本文編輯：徐海琴）

100048北京，海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科（宋志琴，胡 平）