轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究新熱點：微小RNA調(diào)控癌癥

馬海忠，王光學(xué)，向振東，鄧生瓊，趙 倩，梁春立，楊孝來，葛 斌，梁 莉，俞作仁

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究新熱點：微小RNA調(diào)控癌癥

馬海忠，王光學(xué)，向振東，鄧生瓊，趙 倩，梁春立，楊孝來，葛 斌，梁 莉，俞作仁

微小RNA（microRNA，miRNA）是一類具有調(diào)控基因表達功能的內(nèi)源性非編碼RNA。miRNA具有組織特異性表達，并在各類腫瘤和癌組織異常表達，參與癌細胞增殖、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡以及腫瘤干細胞成瘤能力。miRNA既具有基因治療研發(fā)潛力，也可作為抗癌和抗腫瘤治療靶點應(yīng)用到癌癥的防治。miRNA能夠被癌細胞分泌到微環(huán)境和外周血，可作為新型生物標志物，研發(fā)應(yīng)用于癌癥的早期診斷和預(yù)后。本文對國內(nèi)外miRNA基礎(chǔ)研究和臨床研發(fā)的最新進展作一綜述，并客觀、科學(xué)分析miRNA在調(diào)控腫瘤發(fā)生和癌轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化研究和應(yīng)用前景。

微小RNA；癌；生物標志物；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

進入21世紀以來，隨著我國國民經(jīng)濟的快速發(fā)展和人民生活質(zhì)量的極大提高，身體健康和生活質(zhì)量日益成為最大關(guān)注和最大需求之一。但是，腫瘤和癌癥依舊屬于疑難重大疾病，嚴重危害人民群眾的生命健康。國家衛(wèi)生和計劃生育委員會統(tǒng)計信息中心數(shù)據(jù)表明，我國已成為癌癥發(fā)病率增長較快的國家之一，惡性腫瘤成為奪取患者生命的首位病因。盡管傳統(tǒng)的抗癌治療方法，比如手術(shù)切除、放療、化療和藥物治療可以減輕患者痛苦，延長患者生命，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識對于癌癥發(fā)生和癌轉(zhuǎn)移機制的了解依舊很有限，也缺乏相應(yīng)的高效治療和預(yù)防措施。利用前沿科學(xué)技術(shù)，尋求高效安全的癌癥防治手段，是廣大癌癥患者的迫切需要，也是生物醫(yī)藥戰(zhàn)線科研人員最重要的奮斗目標之一。目前，細胞免疫、核酸分子以及干細胞等被列為攻克癌癥最具潛力的生物手段，尤其是非編碼核酸小分子，包括小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）和微小RNA（microRNA，miRNA）。因其作用機制明確、分子小、容易合成、穩(wěn)定性好等特征，被視為防治癌癥最有前景的生物學(xué)手段之一［1］。

1 miRNA概述

miRNA作為一類新型非編碼核酸小分子，最近10年引起生物學(xué)界和醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注，并日益成為研究熱點。miRNA是一類大小為19～23個核苷酸（nucleotide，NT）的RNA分子。長度大約1 kbp的miRNA初始轉(zhuǎn)錄本（pri-miRNA）經(jīng)過Drosha-DGCR8復(fù)合體的酶剪切，形成70～90 NT大小、具有莖-環(huán)-莖二級結(jié)構(gòu)的miRNA前體（pre-miRNA）。pre-miRNA從細胞核被核蛋白5轉(zhuǎn)運酶特異轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)，再經(jīng)催化酶Dicer的剪切，形成單鏈成熟的miRNA分子。miRNA結(jié)合到RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物（RNA-induced silencing complex，RISC），形成非對稱RISC復(fù)合物。該復(fù)合物結(jié)合到目標靶mRNA上。在大多數(shù)情況下，復(fù)合物中的單鏈miRNA與靶mRNA的3′非翻譯區(qū)不完全互補配對，從而調(diào)控該基因的翻譯過程。

miRNA主要作用機制是與靶基因mRNA互補配對結(jié)合（大多位于mRNA的3′非翻譯區(qū)），從而調(diào)控該基因的翻譯過程［2］。作為21世紀生命科學(xué)研究的重大發(fā)現(xiàn)之一，越來越多的研究證實miRNA在生物基因表達調(diào)控、細胞增殖和分化等過程中起著重要作用。

1993 年，Lee等［3］報道了在線蟲中利用定位克隆法克隆得到的第1個長度約22 NT的miRNA lin-4。它不編碼蛋白質(zhì)，階段性調(diào)控胚胎后期發(fā)育。2000年，Reinhart等［4］報道了在線蟲中找到的第2個調(diào)控時序性發(fā)育的let-7。2001年10月26日出版的Science同期報道了3篇有關(guān)miRNA的研究論文［5-7］，自此啟動了miRNA在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究。此后，在人類、果蠅、小鼠等多種生物中開展的miRNA研究，揭示了miRNA是一類進化保守的非編碼核酸分子［8］。它通過抑制靶基因的表達從而調(diào)控諸多生物學(xué)通路，在生物進化和疾病發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用。通過基因克隆和測序的方法，越來越多miRNA分子從不同生物、不同組織中被鑒定和證實。2013年6月最新公布的miRNA數(shù)據(jù)庫表明，已經(jīng)有2 578個成熟miRNA分子在人的細胞或組織中被發(fā)現(xiàn)或預(yù)測［9］。

miRNA在基因組中有多種存在形式，如單拷貝、多拷貝或基因集群等，其位置大多位于基因間區(qū)，轉(zhuǎn)錄獨立于其他的基因，具有本身的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制。miRNA表達具有發(fā)育階段性和組織特異性，表明miRNA的功能具有多樣性［8］。miRNA在生物學(xué)諸多過程和通路中有重要的調(diào)控功能，包括胚胎發(fā)育、細胞分裂、細胞增生、細胞凋亡、腫瘤發(fā)生、腫瘤轉(zhuǎn)移以及干細胞的自我更新和分化。

miRNA與siRNA功能類似，抑制靶基因表達，但作用機制有所不同，miRNA通常抑制靶基因mRNA翻譯，而siRNA降解靶基因mRNA［10］。miRNA通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控靶基因mRNA的穩(wěn)定性或者蛋白質(zhì)翻譯效率，從而調(diào)節(jié)靶基因表達。在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的上千種miRNA中，研究熱點尚集中在少數(shù)miRNA或者miRNA集群，如let-7、miRNA-15／16、miRNA-17-92、miRNA-200、miRNA-34、miRNA-21等。迄今，只有一小部分miRNA的生物學(xué)功能得以驗證和明確。比如let-7參與干細胞分化調(diào)控［11］和腫瘤發(fā)生［12］；miRNA-181控制哺乳動物血細胞分化為B細胞［13］；miRNA-1與心臟發(fā)育有關(guān)［14］；miRNA-375調(diào)節(jié)哺乳動物胰島細胞發(fā)育和胰島素分泌［15］；miRNA-145調(diào)控干細胞重編程過程［16］。但大多數(shù)miRNA的生物學(xué)功能還有待研究和證實。

2 miRNA調(diào)控癌發(fā)生和癌擴散

多種癌癥與miRNA的異常表達相關(guān)。根據(jù)miRNA調(diào)控癌癥的作用不同，分為抑癌miRNA和促癌miRNA。通過miRNA芯片技術(shù)、實時定量聚合酶鏈反應(yīng)、原位雜交等手段檢測癌組織及癌旁組織miRNA的差異表達，可發(fā)現(xiàn)一些與癌癥發(fā)生相關(guān)的miRNA。通過研究miRNA調(diào)控的靶基因和靶通路，可進一步闡明miRNA對癌癥的調(diào)控機制。

多種癌細胞株和大量癌癥患者標本的miRNA在多種癌細胞（包括前列腺癌、乳腺癌）的基因拷貝數(shù)、表達量、組織分布都與正常細胞不同。多種miRNA對癌細胞的細胞周期、細胞增殖、腫瘤干細胞以及腫瘤發(fā)生、發(fā)展具有重要調(diào)控功能。比如miRNA對乳腺癌的調(diào)控，miRNA-17／20、miRNA-15／16調(diào)控細胞周期，抑制乳腺癌細胞增殖和乳腺腫瘤發(fā)生［17-18］；miRNA-21、miRNA-221／222促進乳腺癌細胞增殖，降低乳腺癌細胞對抗癌藥的敏感性［19-20］；miRNA-200c、let-7調(diào)控乳腺腫瘤干細胞自我更新和分化［11，21］；miRNA-200和miRNA-205抑制乳腺癌細胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的早期變化）［22］；miRNA-335抑制乳腺癌細胞擴散轉(zhuǎn)移［23］；miRNA-10b、miRNA-373和miRNA-520c促進乳腺癌細胞擴散轉(zhuǎn)移［24-25］。

let-7抑癌功能比較明確。let-7在哺乳動物成熟組織中廣泛表達，但在多數(shù)癌組織中表達缺失或者被抑制，包括肺癌和乳腺癌，提示let-7有抑癌功能。Takamizawa等［26］發(fā)現(xiàn)肺癌患者的let-7表達缺失與患者預(yù)后差和術(shù)后生存期短有相關(guān)性。let-7在肺癌模型動物的癌細胞中靶向抑制Ras、HMGA2基因，從而抑制癌細胞分裂，抑制腫瘤發(fā)生［12］。有15%～30%的人類腫瘤都含有Ras突變，而激活突變導(dǎo)致這個蛋白表達上升可以引起細胞轉(zhuǎn)化。因此，能夠調(diào)節(jié)Ras蛋白表達的let-7，可以控制細胞的增殖速度。德國科學(xué)家報道let-7在惡性黑色素瘤細胞中，靶向調(diào)控細胞周期蛋白cyclin D1、cyclin D3、cyclin A以及CDK4，從而抑制腫黑色素瘤細胞增殖［27］。Chen等［28］2011年報道lin-28／let-7反饋調(diào)控環(huán)路調(diào)控乳腺癌細胞增殖。Zhao等［29］2011年報道let-7通過作用于雌激素受體α，從而影響雌激素受體陽性乳腺癌細胞的增殖。

3 miRNA可作為診斷和預(yù)后的生物標志物

研究發(fā)現(xiàn)，miRNA可以被細胞分泌到細胞外，成為細胞微環(huán)境和機體體液中重要的生物信息和生物調(diào)控分子，在人體乳汁、唾液、尿液、血清中均有miRNA存在［30］。miRNA在癌癥患者血漿中有異常的分布和含量。有研究報道，乳腺癌患者外周血液中miRNA-195表達均高于正常人，而且乳腺癌術(shù)后外周血miRNA-195及l(fā)et-7a的含量與乳腺癌術(shù)后病情穩(wěn)定狀態(tài)相關(guān)［31］。提示miRNA可作為乳腺癌早期診斷的生物標志物，并能夠反映乳腺癌手術(shù)的治療效果。此外，已經(jīng)有研究表明，miRNA-500在肝癌［32］、miRNA-25及miRNA-233在肺癌［33］、miRNA-141在前列腺癌［34］和卵巢癌［35］患者外周血中含量異常。

Yu等［36］前期工作證實，miRNA可以被乳腺癌細胞分泌到培養(yǎng)液中，并具有生物學(xué)功能。miRNA-17／20高表達的人乳腺癌細胞系MCF-7（michigan cancer foundation-7）細胞（非擴散型乳腺癌細胞）培養(yǎng)液可以有效抑制MDA-MB-231細胞（擴散型乳腺癌細胞）的侵襲和轉(zhuǎn)移。對培養(yǎng)液的蛋白質(zhì)分析表明，miRNA-17／20高表達可以抑制MCF-7細胞對多種細胞因子和生長因子的分泌［36］。尤為重要的是，被分泌到細胞外及外周血的miRNA穩(wěn)定性好，不易降解，并且具備生物學(xué)活性，能夠被細胞攝入并在受體細胞內(nèi)發(fā)揮功能［36-37］。

4 miRNA臨床應(yīng)用前景展望

miRNA的發(fā)現(xiàn)促使生物學(xué)家重新思考細胞生物信息遺傳調(diào)控以及發(fā)育、疾病等方面的問題。miRNA對疾病發(fā)生、發(fā)展的重要調(diào)控作用，證明了miRNA的臨床應(yīng)用價值和潛力。miRNA可期可待的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究主要包括以下2個方面。

4.1 作為生物治療手段或者疾病防治靶點 基于miRNA和siRNA作用機制，通過人工合成miRNA模擬物或者miRNA抑制劑、或者人工構(gòu)建siRNA進入miRNA途徑、或人工構(gòu)建miRNA進入RNA干擾途徑，實施基因和分子治療，從而在分子水平上為研究新一代基因藥物和生物治療手段提供了新的切入點；利用miRNA對靶基因3′非翻譯區(qū)不十分嚴格的配對要求，為對抗容易發(fā)生變異的病毒提供了一條新途徑。miRNA靶基因也因此具有潛力，可成為臨床治療新靶點。國外近年來有科研機構(gòu)、醫(yī)院、藥企都參與miRNA的臨床研發(fā)工作，比如2011年美國Santaris Pharma A／S公司［38］報道了第1個進入臨床試驗的miRNA——miRNA-122，用于治療慢性丙型病毒性肝炎。美國Mirna Therapeutics公司專門從事miRNA的臨床應(yīng)用和研發(fā)工作，2013年5月美國食品和藥物管理局批準Mirna Therapeutics公司進行miRNA-34治療肝癌的臨床試驗，這是進入臨床試驗治療癌癥的第1個miRNA［39］。我國醫(yī)藥生物科學(xué)家在這個領(lǐng)域正在努力迎頭趕上，比如同濟大學(xué)2009年在附屬東方醫(yī)院建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，把基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究專家和臨床一線專家聯(lián)手匯聚，聚焦臨床難題，開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究，包括miRNA的臨床應(yīng)用研究，建立和啟動了一種轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的有效模式。

4.2 作為生物標志物進行疾病診斷和預(yù)后 miRNA

的組織特異性、疾病特異性表達譜為miRNA研發(fā)和應(yīng)用于疾病分類、疾病診斷和治療預(yù)后提供了可能。尤其不同疾病、不同癌癥患者，組織和血漿miRNA均有特殊的表達特征，篩選這些特殊高表達或者低表達的miRNA分子，可研發(fā)為單一或者多種miRNA的檢測試劑盒。比如美國Rosetta Genomics公司推出的miRview試劑盒，利用肺癌miRNA表達特征，通過患者穿刺獲得少量癌細胞的miRNA檢測，就能實現(xiàn)肺癌的4種主要亞型分類［40］。到2012年11月，這項新產(chǎn)品已經(jīng)獲準在美國所有50個州推廣使用。我國科學(xué)家也不甘落后，充分利用病源和資源優(yōu)勢，在各種疾病領(lǐng)域（包括癌癥）展開了miRNA分子的篩選和應(yīng)用研究。

盡管細胞中還有很多miRNA尚未被發(fā)現(xiàn)，許多已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的miRNA的功能還有待研究，但它們作為生命科學(xué)領(lǐng)域，尤其是癌癥領(lǐng)域新的研究熱點，其轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究將有助于揭示更多生命的奧秘，遏制癌癥等頑疾的危害。

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A new hotspot for translation almedicine research：micro RNA controlling tumorigenesis

MAHaizhong1，2，3，WANGGuangxue3，XIANG Zhendong3，4，DENG Shengqiong3，ZHAO Qian3，LIANG Chunli3，YANG Xiaolai4，GE Bin4，LIANG Li1，2，YU Zuoren3

（1.Lanzhou University School of Pharmacy，Lanzhou Gansu 730020，China；2.Drug Clinical Trial Institution，the First Affiliated Hospital of Lanzhou University，Lanzhou Gansu 730000，China；3.Research Center for Translational Medicine，East Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai200120，China；4.Department of Pharmacy，People′s Hospital of Gansu Province，Lanzhou Gansu 730000，China）

MicroRNA（miRNA）are a class of endogenous non-coding RNA carrying function of regulating target gene expression.The aberrant expression ofmiRNA has been observed in various tumor and cancer tissues.miRNA has tissue-specific expression involving in the regulation of cancer cell proliferation，migration，invasion，metastasis，apoptosis，and tumorigenesis of cancer stem cell as well.miRNA have potential to be developed as either pharmaceuticalmolecules or thera-peutic therapeutic for cancer treatment.In addition，miRNA have potential as biomarkers to be used for diagnosis and prognosis of cancer sincemiRNA can be secreted to themicroenvironment and blood by cancer cells.Herein we reviewed the progress of basic research and clinical application ofmiRNA in the last decade in China and abroad，and discussed the prospects of translational application of miRNA in the field of tumorigenesis and cancermetastasis.

MicroRNA（miRNA）；Cancer；Biomarker；Translationalmedicine

Q522；R73

A

2095-3097（2014）05-0265-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.05.002

2013-12-28 本文編輯：徐海琴）

國家自然科學(xué)基金資助（NSFC81172515）

730020甘肅蘭州，蘭州大學(xué)藥學(xué)院（馬海忠，梁 莉）；730000甘肅蘭州，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)（馬海忠，梁 莉）；200120上海，同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心（馬海忠，王光學(xué)，向振東，鄧生瓊，趙 倩，梁春立，俞作仁）；730000甘肅蘭州，甘肅省人民醫(yī)院藥劑科（向振東，楊孝來，葛 斌）

俞作仁，E-mail：zuoren.yu＠#edu.cn；梁 莉，E-mail：liangli418＠163.com

［注 明］馬海忠，王光學(xué)：并列第一作者