半面短小征遺傳學(xué)病因及臨床表現(xiàn)的研究進(jìn)展

蔡天翼 綜述 柯榮湖 穆雄錚 審校

半面短小征是僅次于唇、腭裂的顱頜面常見的先天性畸形，發(fā)病率約1/5 500[1]，男性多見。1963年，Gorlin首次提出了半面短小征(Hemifacial microsomia，HFM)的概念[2]，也可稱為Goldenhar綜合征(Goldenhar syndrome，GS)、第一二腮弓綜合征(First and second brachial arch syndrome)、眼耳脊柱發(fā)育不良(Oculo-auriculo-vertebral dysplasia，OAVD)、眼耳脊柱譜(Oculo-auriculo-vertebral spectrum，OAVS)等，表現(xiàn)為眼球皮樣囊腫、耳前肉贅、面部不對稱和脊柱畸形。此外，還可累及其他器官或系統(tǒng)，包括骨骼、心血管、泌尿生殖和呼吸系統(tǒng)等[3]。

半面短小征病因復(fù)雜，發(fā)病方式以散發(fā)為主，但仍有常染色體顯性遺傳的家系被報道[4]。該病的病因及致病機(jī)制尚不明了。近年來，半面短小征在遺傳學(xué)方面的研究已取得進(jìn)步，并逐步成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。本文就半面短小征的遺傳學(xué)、基因?qū)W及臨床表現(xiàn)等方面進(jìn)行綜述。

1 半面短小征的遺傳學(xué)病因研究

半面短小征多呈散發(fā)，但也可見于一些遺傳性家族中，且該病的臨床表型存在遺傳異質(zhì)性[5]。目前，有報道認(rèn)為該病呈常染色體顯性遺傳，但也有報道支持隱性遺傳[3-4]。致病基因或分子遺傳學(xué)機(jī)制尚未明了，以下是現(xiàn)已報道的與該病相關(guān)的染色體異常，以及潛在的致病位點(diǎn)或致病基因。

1.1 半面短小征的染色體異常

5號染色體缺失和易位:Wang等[6]在對1例半面短小征患者進(jìn)行FISH分析時發(fā)現(xiàn)，在5p13.3區(qū)域有介于29.4 Mb到31.2 Mb大小的缺失，該缺失片段位于5p遠(yuǎn)端，且為大片段缺失，較好地避開了染色體區(qū)域5p15.2，一種常見于貓叫綜合征(5p deletion syndrome)的染色體核型。Huang等[7]通過單核苷酸多態(tài)性微陣列掃描(SNP arrays)技術(shù)對1名患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在5q13.2染色體區(qū)域有1 Mb和167 Kb兩個片段存在缺失，該缺失區(qū)域包含有兩個調(diào)控細(xì)胞凋亡的基因，即BIR1C和OCLN基因。有關(guān)這兩個基因與半面短小的相關(guān)性研究目前尚未見報道。除了缺失，5號染色體不平衡易位也見于半面短小征。Josifova等[8]在對一個家系中父親及其兩子女，共3例半面短小征的染色體分析發(fā)現(xiàn)，這些患者異常的染色體核型表現(xiàn)為46,XY,t(5;8)(p15.31;8p23.1)。由此認(rèn)為，該家系的發(fā)病是由于t(5;8)(p15.31;p23.1)的不平衡易位所致，與5p15.31到5pter變?yōu)閱误w和8p23.2到8pter的三體密切相關(guān)。

14q32異常突變:Kelberman等[9]在對兩個半面短小征家系進(jìn)行大范圍基因組篩選和遺傳連鎖分析(Linkage Analysis)發(fā)現(xiàn)，其中一個家系發(fā)病的基因位置靠近14q32，約10.7 cM的區(qū)域內(nèi)，微衛(wèi)星標(biāo)記物D14S987和D14S65之間最大優(yōu)勢比的對數(shù)值為3.00。認(rèn)為14q32很可能與半面短小的發(fā)病有關(guān)。通過查詢位于該染色體區(qū)域內(nèi)的基因譜，篩選出潛在致病基因GSC(goosecoid 138890)，該基因作為轉(zhuǎn)錄因子在腮弓胚胎形成過程中高表達(dá)，提示該基因在頜面部的發(fā)育過程中扮演重要角色。然而，在對120例散發(fā)病例進(jìn)行該等位基因Southern印跡雜交(Southern blot)檢測，卻未發(fā)現(xiàn)編碼區(qū)域存在有任何突變。而Northup等[10]通過FISH技術(shù)發(fā)現(xiàn)，1名患者上述致病區(qū)域14q32未見異常，但該染色體出現(xiàn)新的異常，即q11.2與q22.3之間有臂間倒位，認(rèn)為位于該區(qū)域的3個基因SIX1、SIX6及OTX2可能與此類疾病相關(guān)。最近，Gimelli等[11]在一對母女患者中發(fā)現(xiàn)，14q31.1與q31.3中間存在缺失，且呈現(xiàn)單倍劑量不足，可見染色體14q某些區(qū)域基因的缺失與半面短小的發(fā)病密切相關(guān)。

22q11缺失與拷貝數(shù)異常:22q11缺失是一種常見的遺傳性疾病，累及人體多個系統(tǒng)，最多見的表現(xiàn)為先天性心臟病。Derbent等[12]對30例先天性心臟病患者進(jìn)行FISH分析發(fā)現(xiàn)，30%(9/30)患者出現(xiàn)22q11.2缺失，其中有1例患者伴發(fā)有眼耳脊柱發(fā)育不良。Xu等[13]通過細(xì)胞遺傳學(xué)和CGH技術(shù)，在1例Goldenhar綜合征患兒中發(fā)現(xiàn)，該染色體即22q11.2存在1段新的1.12 Mb長度的片段缺失。Digilio等[14]利用熒光原位雜交技術(shù)，在3例眼耳脊柱發(fā)育不良患者中均檢測到22q11.2微缺失。Quintero-Rivera等[15]對1例半面短小征患者進(jìn)行染色體分析，檢測到22q11.1到11.21之間部分區(qū)域的缺失和重復(fù)突變。最近，還有研究報道了該區(qū)域的染色體拷貝數(shù)存在異常[16]。因此，22q11.2缺失和該染色體拷貝數(shù)異常在該病的診斷中可能具有重要作用。

1p22.2 -31.1缺失突變:Callier等[17]采用微陣列比較基因組雜交技術(shù)(Array-CGH)，對30例伴有智力發(fā)育遲滯和先天畸形的散發(fā)性半面短小病例進(jìn)行染色體分析，發(fā)現(xiàn)1例患者染色體1p22.2-31.1存在缺失，該染色體異常通過熒光原位雜交技術(shù)(FISH)得到進(jìn)一步證實(shí)。因此，染色體1p22.2-31.1的缺失可能與該病密切相關(guān)。

12p13缺失:Rooryck等[18]對1例伴發(fā)心臟傳導(dǎo)異常的半面短小征患者研究發(fā)現(xiàn)，該患者12p13.33染色體區(qū)域存在長度為2.3 Mb的新的片段缺失，并篩選出其區(qū)域內(nèi)的可能致病基因即WNT5B和CACNA1C，而有關(guān)這兩個基因與半面短小的相關(guān)性研究目前尚未見報道。

1.2 半面短小征的致病基因

BAPX1基因:Fischer等[19]報道了1例半面短小征患者，該患者染色體t(4;8)易位，4號染色體的斷裂點(diǎn)長約74.6 kb，該斷裂區(qū)域恰好位于BAPX1基因，由此推斷該等位基因在顱面發(fā)生過程中起到重要作用。隨后，雖然在105個患者的基因研究中沒有發(fā)現(xiàn)BAPX1基因的突變，但在其中5個患者的成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有BAPX1等位基因的顯著差異表達(dá)，且這種表達(dá)差異還在兩個遺傳家系中得到證實(shí)。研究表明，組蛋白脫乙酰酶抑制劑可逆轉(zhuǎn)BAPX1基因的下調(diào)，并影響下游的edn1和wnt9a/frzb/fzd7a嗎啡啉突變體，最終導(dǎo)致下頜骨發(fā)育異常。因此，推斷BAPX1基因表達(dá)下調(diào)在半面短小征的發(fā)生中起到重要作用[20]。

GSC(goosecoid 138890)基因:除了BAPX1基因，另一同源異形盒基因即GSC基因正逐步成為一個被認(rèn)可的潛在致病基因。自2001年Kelberman在1例半面短小征家系中發(fā)現(xiàn)了染色體14q32缺失，GSC基因越來越受關(guān)注。如前文所述，轉(zhuǎn)錄因子在腮弓胚胎形成過程中高表達(dá)。GSC基因敲除的雜合性小鼠表現(xiàn)為多發(fā)性的顱面部畸形，其中以頜面部、鰓弓以及外耳道發(fā)育不全等表型最為突出。因此，GSC基因可能成為半面短小的致病基因。除了GSC基因，染色體14q32區(qū)域還存在其他基因。潘博等[21]從7個相關(guān)基因中選出了vrk1(vaccinia related kinase 1)基因，該基因與細(xì)胞凋亡有關(guān)。通過聚合酶鏈反應(yīng)和直接測序技術(shù)分析了第2、3號外顯子，但是沒有發(fā)現(xiàn)能改變蛋白功能的缺失突變，而只在先證者中發(fā)現(xiàn)了新的單核苷酸多態(tài)性(SNP)。

同源異形盒基因家族(homobox family):Msx基因在顱面部第一腮弓的外胚層-間葉的分化中發(fā)揮重要作用。Msx基因作為重要的促凋亡因子，可通過調(diào)節(jié)幾種胱門蛋白酶來誘導(dǎo)神經(jīng)嵴細(xì)胞凋亡或程序性死亡[22]。對Msx基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，該基因?qū)τ谡T導(dǎo)組織發(fā)生和正常的顱面肢體的發(fā)育具有重要作用，改變小鼠的Msx基因可導(dǎo)致第一腮弓及其衍生物的結(jié)構(gòu)異常[23]。因此，Msx基因作為半面短小的候選基因，可能通過誘導(dǎo)胚胎期第一腮弓的分化影響頜面發(fā)育。

2 其它相關(guān)疾病的分子遺傳學(xué)病因研究

盡管半面短小征存在典型癥狀，但其表型呈多樣化，且與小耳畸形和Treacher Collins綜合征的表型都存在著不同程度的重疊。

小耳畸形:研究表明，診斷為小耳畸形的患者可伴發(fā)其他畸形，如面部不對稱、心臟畸形、小口畸形等。而幾乎所有半面短小征都伴有小耳畸形或者耳前肉贅，所以遇見這兩種疾病的重疊臨床表型時，會導(dǎo)致診斷困難。Tasse等[24]建議將單獨(dú)的小耳畸形或耳前畸形作為半面短小征的最小診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以對小耳畸形的致病基因進(jìn)行研究，將有助于探索半面短小征的遺傳學(xué)病因[25]。林琳等[26]對小耳畸形家系進(jìn)行全基因組掃描和連鎖分析，通過精細(xì)定位排除了2號、12號、15號和16號染色體，并最終選出4號和11號染色體作為可能的致病染色體。根據(jù)染色體不同的作用，從靠近D4S419、D4S412和D11S4191區(qū)域內(nèi)篩選出3個基因，分別為FGF3、FGFR3和HMX。然而，這些基因未見任何突變，僅能檢測出幾個新的單核苷酸多態(tài)性(SNP)。因此，這些基因是否是該病的候選基因，還有待于進(jìn)一步證實(shí)。

Treacher Collins綜合征(Treacher Collins syndrome，TCS):一種常染色體顯性遺傳性疾病，其中有53%～93%的病例會被檢測出在TCOF1基因上有突變[27]。Thiel等[28-29]發(fā)現(xiàn)，在TCS患者中，有部分患者同時患有半面短小征，對這些患者的TCOF1基因上27個編碼外顯子和兩個額外外顯子6a和16a進(jìn)行直接測序后發(fā)現(xiàn)，在第10、12、16號外顯子以及16a和21號內(nèi)含子上有已在公共數(shù)據(jù)庫中被描述過的突變，而且大部分的突變是無義突變和移碼突變。Su等[30]通過對12名半面短小征患者進(jìn)行基因測序發(fā)現(xiàn)，其中6位患者均在TCOF1基因的24號外顯子上發(fā)現(xiàn)有新的移碼突變(TCOF1 nt.4127 G mutation)，進(jìn)一步提示TCOF1基因在該病遺傳學(xué)研究中的重要性。

盡管，有大量研究報道了諸多染色體變異或基因突變，但至今仍沒有一個確切的致病染色體或基因被證實(shí)，其中雖有一些染色體或基因受到重視，譬如14q22.3或22q11.2染色體的缺失，GSC基因、BAPX1基因及TCOF1基因，但半面短小征是以散發(fā)報道為主，所以，未來對于半面短小征的遺傳學(xué)探究不僅需要進(jìn)一步對上述染色體或基因位點(diǎn)進(jìn)行檢測研究，更需要收集更多擁有遺傳背景的患者家系，才可能最終確定出致病基因。

3 半面短小征的臨床表現(xiàn)

半面短小征的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可涉及全身多個器官或系統(tǒng)。

3.1 半面短小征的典型臨床表現(xiàn)

參照常用的Rollnick診斷標(biāo)準(zhǔn)[31]，半面短小征的典型表現(xiàn)包括:先天性下頜骨發(fā)育不良、眼球皮樣囊腫、小耳畸形以及脊椎畸形。

下頜骨發(fā)育不良:單側(cè)下頜骨的發(fā)育不良是半面短小最基本的癥狀，嚴(yán)重程度不一，輕者僅表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的輕微錯位，如患側(cè)髁突的發(fā)育不良；重者則出現(xiàn)單側(cè)髁突和/或下頜支不發(fā)育，甚至同側(cè)關(guān)節(jié)窩缺如等。其中，髁突不發(fā)育的發(fā)生率約50%～70%[32]。下頜骨體各個方向的縮小，可引起腭部的寬度受限，進(jìn)而影響上頜骨的生長發(fā)育，最終導(dǎo)致咬牙合關(guān)系紊亂。此外，下頜骨的發(fā)育不良亦累及附著于其上的肌肉，導(dǎo)致其發(fā)育不良，包括咬肌、顳肌、翼內(nèi)肌和翼外肌等。其中，最顯著的癥狀表現(xiàn)為大口畸形，即口角向患側(cè)外延1～2 cm[33]。

眼部畸形:半面短小征常見的眼部畸形為眼球皮樣囊腫和眼瞼裂，兩者的發(fā)病率分別為35%和10%，偶爾可伴發(fā)小眼畸形或無眼畸形[34]。

耳部畸形:半面短小征主要的耳部畸形是外耳畸形和中耳異常。對于前者，患者可出現(xiàn)小耳畸形以及從單純的發(fā)育不良到完全卷曲萎縮的外耳畸形，外耳畸形中25%的患者會伴發(fā)耳前肉贅；對于中耳異常，患者常表現(xiàn)為傳導(dǎo)性耳聾，發(fā)病率大約為30%～50%[35]。

脊柱畸形:主要表現(xiàn)為脊椎骨融合，發(fā)病率為40%～60%，常表現(xiàn)為枕骨和寰椎的融合，其次也可表現(xiàn)為相鄰兩個或多個頸椎部分或完全的融合。脊柱畸形也可表現(xiàn)為脊柱裂和肋骨的畸形[36]。

3.2 半面短小征的非典型臨床表現(xiàn)

鼻、咽、喉部:鼻翼軟骨發(fā)育不良或者鼻中隔軟骨贅生物、懸雍垂裂鼻咽管狹窄伴腺樣組織充填、喉軟骨軟化伴患側(cè)會厭肥大、患側(cè)舌肌不發(fā)育(為健側(cè)1/4長)等[37-38]。

眼部:兔眼、內(nèi)眥贅皮、上眼瞼下垂、小角膜、前極性白內(nèi)障、脈絡(luò)膜異常和淚管閉鎖等[39]。

耳部:外耳道膽脂瘤、持續(xù)性中耳炎、鰓裂囊腫和沿著耳前、下頜骨直至頸部皮膚異常的耳毛生長等[40]。

骨骼系統(tǒng):錐形手指、腳趾畸形、脊柱側(cè)彎、先天性斜頸、短頸等[41]。

心血管系統(tǒng):先天性心臟病可見于5%～58%的患者，主要有法洛氏四聯(lián)癥、室間隔缺損，也可見大血管轉(zhuǎn)位和主動脈弓畸形等異常。

呼吸系統(tǒng):先天性肺發(fā)育不良。

泌尿生殖系統(tǒng):直腸-陰道-尿道瘺、雙側(cè)腎臟轉(zhuǎn)位異常、尿道下裂、膀胱輸尿管反流、多囊腎、輸尿管腎盂閉鎖和肛門閉鎖等[42]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng):面神經(jīng)和三叉神經(jīng)麻痹、感音神經(jīng)性耳聾、額葉和頂葉的腦溝變寬、大腦鐮萎縮和鈣化和持續(xù)性透明隔空洞伴神經(jīng)運(yùn)動發(fā)育遲滯等[43]。

4 結(jié)語

半面短小征從最初被報道至今已60余年，臨床表型多樣，病變可累及幾乎全身所有的系統(tǒng)，而其診斷標(biāo)準(zhǔn)、病因、發(fā)病機(jī)制和遺傳模式均仍未明了。根據(jù)現(xiàn)有的散發(fā)病例和遺傳家系進(jìn)行歸納研究后發(fā)現(xiàn)，約1%～2%的病例符合常染色體顯性遺傳的規(guī)律，具有不全的外顯率和遺傳異質(zhì)性的特點(diǎn)。目前,對半面短小征的分子遺傳學(xué)研究成為現(xiàn)階段的重點(diǎn)，但關(guān)鍵性的致病染色體或基因尚無定論。在現(xiàn)已報道的相關(guān)異常染色體中，以14q22.3或22q11.2染色體的缺失備受關(guān)注。因此，聚焦于這些染色體區(qū)域的基因譜檢測，將為后續(xù)篩選半面短小征的致病基因奠定基礎(chǔ)。

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