血小板功能檢測與個體化抗血小板治療

陳偉翔 郭素峽 羊鎮(zhèn)宇 吳雄波 曹華明

動脈血栓形成是急性冠狀動脈綜合征（ACS）和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后發(fā)生不良心血管事件的基本原因[1]。內(nèi)皮破損導(dǎo)致的血小板活化及聚集是引起ACS 等血栓事件最重要的病理過程。多項臨床試驗已證實(shí)ACS和（或）PCI 術(shù)后患者應(yīng)用阿司匹林和二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板治療獲益顯著。然而，PCI 術(shù)后血栓事件仍有發(fā)生，可能與抗血小板作用的延遲、PCI 初期不能提供充分的拮抗作用及個體最大平均有效劑量的差異性有關(guān)[2]。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，血小板功能檢測不僅可以評估抗血小板治療的反應(yīng)性、預(yù)測臨床預(yù)后，也開始嘗試指導(dǎo)臨床的“個體化”治療。本文對血小板在動脈粥樣斑塊形成中的作用、抗血小板藥物治療方案、血小板功能檢測的方法及其臨床價值進(jìn)行綜述。

1.血小板在動脈粥樣硬化血栓形成中的作用

血小板是來自骨髓巨核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)碎片，在人體循環(huán)中存活7 ～10 d，主要參與組織、血管損傷后的止血過程。生理條件下，血小板緊靠內(nèi)皮循環(huán)，由于靜息內(nèi)皮細(xì)胞的抗黏特性，它們之間不形成穩(wěn)定的病理性黏附。在血管受損、內(nèi)皮基質(zhì)成分暴露后，血小板迅速黏附至內(nèi)皮損傷部分，形成血栓，這是人體抵御出血的重要防線。但相同的生理過程發(fā)生在動脈粥樣硬化（As）斑塊破裂時，可形成血栓閉塞血管，導(dǎo)致血流急劇下降甚至完全中斷，引發(fā)急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、心源性死亡、短暫性腦缺血發(fā)作和（或）缺血性卒中及周圍動脈疾病等過程[1,3]。由此，狹窄的As 血管中在高剪切應(yīng)力下血小板黏附、活化及聚集是動脈血栓形成的基礎(chǔ)。

2.新型抗血小板藥物治療效果的個體差異

（1）氯吡格雷經(jīng)代謝后與ADP P2Y12受體不可逆結(jié)合而發(fā)揮抗血小板作用?？诜盏穆冗粮窭状蟛糠郑s85%）經(jīng)羧化酶水解為無活性的代謝產(chǎn)物，其余（約15%）迅速由肝藥酶（CYP）P450 同工酶經(jīng)兩步代謝為高度不穩(wěn)定的活性成分。Gurbel 于2003 年首次報道了個體對氯吡格雷治療存在反應(yīng)的變異性，并提出“氯吡格雷抵抗（CPGR）”的概念。研究結(jié)果顯示，通過體外血小板功能檢測對抗血小板治療“低反應(yīng)”或“抵抗”可能與引起包括支架血栓及心血管死亡在內(nèi)的不良事件風(fēng)險增加相關(guān)[4]。血小板功能檢測顯示，表現(xiàn)為血小板高反應(yīng)性的部分患者對藥物反應(yīng)不良，易發(fā)生再發(fā)心肌梗死、支架血栓等缺血事件；另一部分患者對藥物過度反應(yīng)，易發(fā)生胃腸道出血、卒中等出血事件[5-6]。CPGR 的機(jī)制尚未完全闡明，主要有外源性和內(nèi)源性兩種。外源性機(jī)制指氯吡格雷生物利用度降低，包括劑量相對不足、個體對藥物的吸收差及藥物活性代謝產(chǎn)物水平低等。內(nèi)源性機(jī)制主要包括①基因多態(tài)性：血小板表面受體和CYP450 3A4 類酶；②基礎(chǔ)血小板反應(yīng)性：ACS、身高、體重指數(shù)、糖尿病患者，特別是胰島素抵抗的糖尿病患者的血小板反應(yīng)性基礎(chǔ)值常增高；③其他機(jī)制：包括ADP 暴露增多、P2Y12通路上調(diào)等[7]。CPGR 的存在，促進(jìn)了新型抗血小板藥物的研發(fā)，如第三代噻吩并吡啶類P2Y12受體拮抗劑普拉格雷和非噻吩并吡啶P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛。

（2）普拉格雷經(jīng)過一步代謝為活性成分，TRITONTIMI 38 研究[8]顯示，在ACS 行PCI 的患者中，普拉格雷較氯吡格雷的主要不良事件發(fā)生率顯著降低，但主要出血事件及致死性出血發(fā)生率均高于氯吡格雷。

（3）替格瑞洛無需經(jīng)肝代謝而直接可逆地與血小板ADP P2Y12受體結(jié)合，抑制水平取決于血漿藥物濃度。PLATO 研究[9]顯示，替格瑞洛治療組較氯吡格雷治療組主要終點(diǎn)事件降低33%（9.8%比11.7%），主要出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（11.6%比11.2%，P=0.43），且ST 段抬高心肌梗死（STEMI）患者PCI 術(shù)后全因死亡率及支架血栓形成發(fā)生率顯著降低。

3.血小板功能檢測

P2Y12受體拮抗劑抑制血小板表面ADP P2Y12受體，從而抑制ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集。因此，可以通過特異性的檢測ADP 誘導(dǎo)的血小板抑制程度來評價血小板功能。目前臨床上通常用治療中的血小板活性來定義，但是并沒有金標(biāo)準(zhǔn)。不同的檢測方法在臨床上同時被應(yīng)用、不同中心所選擇的檢測項目不同以及同一檢測方法在不同中心所采用的界限值不同，都將導(dǎo)致檢測結(jié)果有差異。

（1）常用的血小板功能檢測方法

①聚集度法：最常用的光學(xué)比濁法集合度（LTA）目前被認(rèn)為是血小板功能檢測的金標(biāo)準(zhǔn)。不同誘導(dǎo)劑刺激制備的血小板富集血漿，血漿濁度降低，用光學(xué)比濁儀檢測樣本透光率的變化，進(jìn)而測定激活血小板間的聚集程度。其缺點(diǎn)是實(shí)驗室的重現(xiàn)性差，標(biāo)本制備和檢測過程長，需要接受過專業(yè)培訓(xùn)的操作員進(jìn)行測定。全血電阻抗法和LTA 法原理相似，通過測量電極阻抗的變化來評價血小板聚集度，與LTA 法比較可直接使用全血，但檢測較小的血小板聚集物不敏感，且測定后需清洗電極。

②受體表達(dá)法：受體表達(dá)法應(yīng)用流式細(xì)胞技術(shù)來評價激活依賴的血小板表面膜受體的改變，如P 選擇素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑（GPI）和血小板血管舒張劑刺激磷蛋白（VASP）的磷酸化程度。流式細(xì)胞技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是樣本量小、應(yīng)用全血檢測，但價格昂貴且技術(shù)要求較高。因此，并不能提供類似床旁檢測法的快速檢測。

③床旁檢測法（POCT）

臨床實(shí)踐中對冠心病患者小樣本、快速檢測的需求促使了床旁檢測的發(fā)展，目前常用的方法包括VerifyNow、血栓彈力圖（TEG）、Multiplate、PlateletWorks 和PFA-100 等。

制造活動的經(jīng)濟(jì)成本包括其制造活動運(yùn)行中的工時成本以及制造活動運(yùn)行的資源消耗成本兩部分。制造活動MAi的經(jīng)濟(jì)成本

TEG：通過不同激活劑（如高嶺土，激活凝血酶進(jìn)而激活纖維蛋白原和血小板）或誘導(dǎo)劑（如花生四烯酸、ADP 等激活血小板）激活凝血系統(tǒng)，使血液凝固產(chǎn)生血凝塊，然后通過物理方法測定血塊的強(qiáng)度，并描記時間-血塊強(qiáng)度曲線。用多個參數(shù)對曲線進(jìn)行定量描述，可對血小板、纖維蛋白原和凝血因子的活性和功能進(jìn)行定量評價。

VerifyNow：使用花生四烯酸、ADP 或凝血酶受體激活肽分別評估血小板對阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑或GPI的反應(yīng)，檢測原理與LTA 法相同，但直接進(jìn)行全血檢測，全自動完成檢測程序。以P2Y12反應(yīng)單位（PRU）為檢測數(shù)值，特異性反映了P2Y12介導(dǎo)的血小板反應(yīng)性。研究顯示，通過VerifyNow 法對接受PCI 的冠心病患者進(jìn)行檢測，存在氯吡格雷抵抗與圍術(shù)期心肌梗死風(fēng)險增加及預(yù)后不良具有相關(guān)性[10]。

（2）血小板功能檢測評估藥物相互作用

血小板功能檢測可以評估影響抗血小板作用的藥物間相互作用，提高安全性。冠心病患者除應(yīng)用抗血小板藥物外還有其他藥物治療，包括調(diào)脂藥、降糖藥、降壓藥和胃黏膜保護(hù)劑等。多種藥物的應(yīng)用增加了藥物相互作用，尤其是經(jīng)相同肝藥酶代謝途徑時更甚。血小板功能檢測顯示，阿托伐他汀、質(zhì)子泵抑制劑（尤其是奧美拉唑）、酮康唑和二氫吡啶類鈣拮抗劑競爭性抑制CYP 活性，降低了氯吡格雷藥效；而其他藥物（如利福平）則能通過誘導(dǎo)CYP活性增加氯吡格雷反應(yīng)性[11]。美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）根據(jù)血小板功能的研究數(shù)據(jù)，在2009 年黑框警告奧美拉唑?qū)β冗粮窭状x活性產(chǎn)物產(chǎn)生影響，降低氯吡格雷的抗血小板活性[12]。

4.血小板功能檢測對心血管風(fēng)險預(yù)測的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

已有研究證實(shí)，PCI 術(shù)后患者高血小板反應(yīng)性和低血小板反應(yīng)性與缺血性事件（特別是支架血栓形成）及出血事件相關(guān)[13-14]。6 項研究的薈萃分析對3059 例患者PCI 術(shù)后經(jīng)VerifyNow-P2Y12檢測接受氯吡格雷治療的血小板反應(yīng)性進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，高殘余血小板活性（HRPR）與長期心血管事件（死亡、急性心肌梗死或支架血栓形成）相關(guān)；每增加10 U PRU，不良事件增加4%。ROC 曲線分析顯示，PRU 大于230，支架血栓事件發(fā)生率增加3 倍[15]。

ADAPT-DES 研究[14]對8583 例藥物支架置入術(shù)后患者采用VerifyNow 測定血小板功能，隨訪365 d（中位時間），發(fā)現(xiàn)對阿司匹林的反應(yīng)性［阿司匹林HRPR 定義為阿司匹林反應(yīng)單位（ARUs）＞550］與1 年隨訪期內(nèi)的支架血栓、心肌梗死及死亡無關(guān)，但與臨床顯著出血事件減少相關(guān)。氯吡格雷HRPR 應(yīng)用了兩個切點(diǎn)（PRU ＞208 和PRU ＞230），HRPR ＞208 占42.7%，HRPR ＞230 占35%。與PRU≤208 的患者比較，PRU ＞208 的患者支架血栓風(fēng)險增加了149%（HR 2.49，95% CI 1.43 ～4.31），且PRU 以230 為切點(diǎn)的分析顯示出類似的結(jié)果，但HRPR 患者出血風(fēng)險降低了27%（HR 0.73，95% CI 0.61 ～0.89）。

5.血小板功能檢測指導(dǎo)臨床實(shí)踐的探索

血小板功能檢測指導(dǎo)臨床抗血小板治療日益引起國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，但至今未達(dá)成共識。

（2）GRAVITAS 研究[17]入選穩(wěn)定型冠心病或非ST 段抬高ACS 經(jīng)雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）患者5429 例，在藥物洗脫支架置入成功后采用VerifyNow 檢測血小板功能。將2214 例（40.8%）HRPR 患者（定義為PRU ＞230）隨機(jī)分為雙倍劑量（600 mg 負(fù)荷量，150 mg，每日一次維持）和標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷組（300 mg 負(fù)荷量，75 mg，每日一次維持）。結(jié)果顯示，兩組患者6 個月心血管死亡、非致死性心肌梗死和支架血栓的聯(lián)合終點(diǎn)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

（3）TRIGGER-PCI研究[18]建立在GRAVITAS的基礎(chǔ)上，入選穩(wěn)定型冠心病并置入藥物洗脫支架的擇期PCI 患者，給予首次氯吡格雷維持量75 mg 后采用VerifyNow 測定血小板功能，423 例HRPR（PRU ＞208）患者隨機(jī)分為接受普拉格雷（10 mg，每日一次）組或氯吡格雷（75 mg，每日一次）組。主要終點(diǎn)為6 個月心血管死亡和非致死性心肌梗死。由于主要終點(diǎn)事件發(fā)生率低，該研究于2011 年3 月18 日提前終止。236 例完成了6 個月隨訪，僅發(fā)生1 例終點(diǎn)事件（圍術(shù)期心肌梗死），兩組患者的安全性終點(diǎn)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是與氯吡格雷組相比，普拉格雷組發(fā)生出血較多。

（4）隨機(jī)雙盲干預(yù)研究ARCTIC 試驗[19]，將2440 例接受藥物洗脫支架治療的患者根據(jù)血小板反應(yīng)性分為調(diào)整治療組和常規(guī)治療組。氯吡格雷HRPR 定義為PRU ＞235或者抑制率＜15%。研究主要終點(diǎn)為支架置入1 年后的死亡、心肌梗死、支架血栓、卒中或緊急靶血管再次血運(yùn)重建組成復(fù)合終點(diǎn)；次要終點(diǎn)為支架血栓或緊急靶血管再次血運(yùn)重建。隨訪1 年結(jié)果顯示，調(diào)整治療組和常規(guī)治療組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為34.6%比31.1%（P=0.10），支架血栓形成或緊急血運(yùn)重建發(fā)生率及出血風(fēng)險比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患者次要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為4.9%和4.6%（P=0.77）。提示不支持在接受冠狀動脈支架置入患者中常規(guī)使用血小板功能檢測。一些小型試驗證據(jù)表明，血小板功能檢測能夠指導(dǎo)臨床抗血小板治療改善預(yù)后。

Bonello 等[20]所進(jìn)行的前瞻性、多中心隨機(jī)對照研究根據(jù)VASP 檢測結(jié)果入選被判斷為氯吡格雷抵抗（600 mg氯吡格雷負(fù)荷后VASP 指數(shù)＞50%）的患者162 例，隨機(jī)分為劑量調(diào)整組（78 例）和對照組（84 例），劑量調(diào)整組通過增加氯吡格雷劑量至VASP 指數(shù)＜50%。隨訪1 個月結(jié)果顯示，劑量調(diào)整組嚴(yán)重不良心臟事件的發(fā)生率顯著低于對照組（0 比10%，P=0.007），而出血的發(fā)生率兩組患者相當(dāng)（5%比4%，P=1）。Cuisset 等[21]根據(jù)血小板功能檢測結(jié)果，服用負(fù)荷量阿司匹林及氯吡格雷后血小板仍處于高反應(yīng)性的149 例擇期行PCI 的患者隨機(jī)分為傳統(tǒng)治療組（不調(diào)整治療方案）和調(diào)整方案組（加用GPI）。結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療組比較，調(diào)整方案組心血管事件的發(fā)生率顯著降低（19%比40%，P=0.006），而大出血發(fā)生率兩組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Valgimigli 等[22]進(jìn)行的多中心隨機(jī)雙盲對照研究，入選了對阿司匹林、氯吡格雷或兩者均有抵抗的擇期PCI 患者263 例，隨機(jī)分為替羅非班強(qiáng)化抗血小板組和安慰劑組。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，替羅非班組心血管事件顯著減少（3.8%比10.7%，P=0.031），而兩組患者出血事件發(fā)生率相當(dāng)。

2012 年MADONNA 研究[23]根據(jù)血小板聚集結(jié)果，對血小板抑制劑個體化治療是否能改善PCI 患者臨床療效進(jìn)行了調(diào)查。結(jié)果表明，非引導(dǎo)組患者支架血栓發(fā)生率與引導(dǎo)組比較，為1.9%比0.2%，P=0.027；多因素回歸分析顯示，非引導(dǎo)組患者的支架血栓形成風(fēng)險是引導(dǎo)組的7.9 倍；ACS發(fā)生率分別為0（非引導(dǎo)組）和2.5%（引導(dǎo)組）（P=0.001）；兩組患者之間心源性死亡或重大出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

動脈血栓形成是ACS 和PCI 術(shù)后不良心血管事件的基本原因。血小板在血栓形成過程中起主要作用?？寡“逯委熞呀?jīng)多年，存在阿司匹林抵抗、氯吡格雷代謝基因多態(tài)性等問題。新型抗血小板藥物的出現(xiàn)使抗血小板治療更有效，但臨床缺血事件仍有發(fā)生，這可歸結(jié)于藥物的抗血小板作用。因此，使用血小板功能檢測反映藥物療效、指導(dǎo)臨床治療成為研究方向。

目前，臨床應(yīng)用多種檢測血小板功能的方法，超過20 000 例患者的研究報告證實(shí)，血小板功能檢測提示HRPR 與包括PCI 術(shù)后支架血栓形成在內(nèi)的心血管事件風(fēng)險增高顯著相關(guān)。通過血小板功能檢測篩查出HRPR 患者從而調(diào)整治療方案，包括使用更大劑量的氯吡格雷或換用新型抗血小板藥物（如普拉格雷或替格瑞洛，或加用GPI等），達(dá)到更強(qiáng)的血小板抑制作用，從而減少缺血事件，改善臨床預(yù)后。然而，已經(jīng)公布的幾個大型研究得出的結(jié)論卻不支持常規(guī)檢測血小板功能指導(dǎo)個體化治療，因而2013年美國心臟病學(xué)會基金會（ACCF）/美國心臟協(xié)會（AHA）STEMI 指南[24]、2012 年ACCF/AHA[25]、2011 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）的非ST 段抬高冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）指南[26]認(rèn)為血小板功能檢測的作用尚未確定，不推薦常規(guī)應(yīng)用。但幾個小型的隨機(jī)對照研究則顯示血小板功能檢測能識別對抗血小板藥物反應(yīng)不良的患者，進(jìn)而采用不同的干預(yù)手段，隨訪獲得了更佳的臨床預(yù)后。

個體化抗血小板治療是未來的方向，血小板功能檢測是主要參照。分析目前導(dǎo)致血小板功能檢測結(jié)果和臨床結(jié)局不相關(guān)的可能原因為：體內(nèi)血栓形成環(huán)境非常復(fù)雜，體外血小板功能檢測方法只能從某一側(cè)面反映出血小板受抑制程度，且單一檢測項目并不能充分體現(xiàn)體內(nèi)血小板的功能狀態(tài)。在未來的研究中需考慮聯(lián)合血小板的相關(guān)指標(biāo)如血小板數(shù)量、壓積或凝血功能指標(biāo)共同評價抗血小板療效，進(jìn)而嘗試指導(dǎo)臨床治療。隨著研究的進(jìn)展，或許不久的將來可以像測定血壓來調(diào)整降壓藥物、測定血糖來調(diào)整降糖藥物一樣，測定血小板功能來調(diào)整抗血小板藥物?？寡“逯委煂⒂伞叭后w性策略”走向“個體化策略”，從而進(jìn)一步降低血栓性及出血性事件的發(fā)生率。

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