抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的研究進(jìn)展

宋兆慧 劉磊 王佳偉

1 發(fā)展歷史

早期研究發(fā)現(xiàn)，合并睪丸生殖細(xì)胞瘤的邊緣性腦炎患者，病變主要累及邊緣系統(tǒng)、間腦和腦干上部，Ma蛋白為主要自身抗原[1]。合并卵巢畸胎瘤的邊緣性腦炎患者是否也具有相似的共性呢？2005年，Vitaliani等[2]通過對(duì)4例合并卵巢畸胎瘤的邊緣性腦炎病例進(jìn)行分析，提出可能存在另一種新型的副腫瘤性邊緣性腦炎(又稱“畸胎瘤相關(guān)性腦炎”)，患者為年輕女性，伴有良性卵巢畸胎瘤，主要表現(xiàn)為精神癥狀、癲癇、記憶缺失、意識(shí)障礙、中樞性通氣不足等，腦脊液可有炎性表現(xiàn)，有潛在致死性，患者常需要長期重癥監(jiān)護(hù)支持，腫瘤切除和免疫治療后可康復(fù)。該疾病為免疫介導(dǎo)性，靶抗原密集于海馬區(qū)的神經(jīng)纖維網(wǎng)，主要在神經(jīng)元胞膜表達(dá)，其成分不明，常規(guī)的抗體檢測方法不能檢出致病抗體。2007年，Dalmau等[3]明確此類患者的共有抗體為抗海馬和前額神經(jīng)元胞膜表達(dá)的N-甲基-D-天冬氨酸受體 (NMDAR)抗體，靶抗原為NR1/NR2功能二聚體，并提出了自身免疫性抗NMDAR腦炎的診斷，該疾病主要累及兒童和年輕女性，也可累及男性，患者可合并或者不合并腫瘤。2008年，Dalmau等[4]發(fā)現(xiàn)NMDAR NR1亞單位細(xì)胞外區(qū)是抗體的主要作用位點(diǎn)。隨后英國、日本也相繼報(bào)道了該病。2011年，Xu等[5]報(bào)道了國內(nèi)首例抗NMDAR腦炎。作者研究小組對(duì)475份臨床擬診為邊緣性腦炎患者的血清和腦脊液進(jìn)行抗神經(jīng)元胞膜抗原抗體檢測〔包括抗NMDAR、AMPAR、GABA(B)R、GAD65、LGI1及Caspr2抗體〕，共發(fā)現(xiàn)65例抗NMDAR抗體陽性病例(尚未公開發(fā)表)。隨著研究的深入和檢測手段的發(fā)展，該疾病受到神經(jīng)科和其它學(xué)科(如兒科、婦產(chǎn)科和精神科)越來越多的關(guān)注及重視。

2 發(fā)病機(jī)制

NMDAR是由不同亞基構(gòu)成的異四聚體，其組成亞基有3種，即NR1、NR2(NR2A-2D)和NR3(NR3A-3B)，其中NR1是必須亞基，其他幾種亞基以不同形式和NR1組成功能性NMDAR。在哺乳類動(dòng)物的神經(jīng)組織內(nèi)，功能性NMDAR至少含有1個(gè)NR1和1個(gè)NR2亞基。NMDAR為離子型谷氨酸受體，參與體內(nèi)許多復(fù)雜的生理和病理過程。其作用包括調(diào)節(jié)突觸傳遞、觸發(fā)突觸重塑、參與學(xué)習(xí)記憶等，其功能障礙與腦發(fā)育異常、精神行為異常、神經(jīng)退行性變、藥物成癮等有關(guān)。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠特異性激活NMDAR，但濃度過高會(huì)產(chǎn)生抑制作用，即興奮性神經(jīng)毒性作用。

目前抗NMDAR腦炎的發(fā)病機(jī)制還不清楚，傾向認(rèn)為該病為免疫介導(dǎo)的神經(jīng)元功能失調(diào)?？筃MDAR抗體作用類似于苯環(huán)利定、氯胺酮和其他NMDAR拮抗劑，可與NR1亞單位N端胞外抗原決定簇結(jié)合，特異地作用于NMDAR，而不影響其他谷氨酸受體﹝如AMPAR、GABA(B)R﹞或其他突觸蛋白，也不影響突觸數(shù)量、樹突棘和神經(jīng)元的存活[6]。利用患者腦脊液或純化IgG體外孵育大鼠海馬神經(jīng)元，可引起抗原抗體反應(yīng)和靶受體的內(nèi)化，以及突觸NMDAR介導(dǎo)電流減弱[7]?；颊呖筃MDAR抗體在某種程度上通過結(jié)合、交聯(lián)、帽化和內(nèi)化NMDAR使其可逆性減少缺失，且與抗體滴度成正比，從而導(dǎo)致NMDAR介導(dǎo)突觸功能的降低，干擾興奮性谷氨酸的信號(hào)傳遞，導(dǎo)致谷氨酸水平升高，谷氨酸蓄積后又可引起NMDAR過度激活，致使細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載產(chǎn)生毒性，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，引發(fā)學(xué)習(xí)、記憶和行為障礙。抗體介導(dǎo)的NMDAR進(jìn)行性缺失和抗體滴度降低后受體功能逐漸恢復(fù)可能是抗NMDAR腦炎患者病情進(jìn)展加重和緩解的原因[6-7]?？傊贵w介導(dǎo)NMDAR密度減少，可使富集NMDAR的γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元活性下降，興奮性谷氨酸途徑去抑制，胞外谷氨酸水平增加，從而引發(fā)精神異常，肌張力障礙等軀體癥狀；還可影響腦干中樞模式發(fā)生器，產(chǎn)生口面和肢體的異常運(yùn)動(dòng)；抗體也可以影響腦橋脊髓呼吸結(jié)構(gòu)導(dǎo)致呼吸功能障礙和肺通氣不足；NMDAR數(shù)量下降，可影響多巴胺能、去甲腎上腺素能和膽堿能系統(tǒng)，產(chǎn)生自主神經(jīng)功能失調(diào)[6]。

患者卵巢畸胎瘤中存在含有NMDAR亞單位的神經(jīng)組織，推測該病是因受體異位表達(dá)誘發(fā)自身免疫系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致，但未合并腫瘤的患者抗NMDAR抗體如何產(chǎn)生，目前尚不清楚。

3 流行病學(xué)

抗NMDAR腦炎確切的發(fā)病率還不清楚。目前僅加利福尼亞一個(gè)腦炎研究機(jī)構(gòu)報(bào)道該病的發(fā)病率已超過所有已知類型的病毒性腦炎[8]。我國目前尚無相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查資料，但隨著臨床醫(yī)生的重視和檢測手段的發(fā)展，該病的發(fā)現(xiàn)率將逐年增加。

4 臨床表現(xiàn)

該病可見于任何年齡，以年輕女性多見，患者病情進(jìn)展多類似，常需經(jīng)歷疾病的多個(gè)階段，最后多可痊愈。約70%患者有發(fā)熱、頭痛、惡心嘔吐、腹瀉或上呼吸道感染等類似病毒感染的前驅(qū)癥狀。數(shù)天內(nèi)，一般不超過2周，患者可出現(xiàn)精神癥狀，表現(xiàn)為失眠、焦慮、易激惹、行為過激、幻覺錯(cuò)覺、偏執(zhí)等，有時(shí)還可出現(xiàn)社交退縮和刻板行為；語言能力常?？焖傧陆?，從自主語言到模仿語言至最后完全緘默；患者在該時(shí)期多可出現(xiàn)近記憶喪失，但常因精神癥狀和語言問題而無法評(píng)估[4]；此時(shí)期患者易被誤診為精神疾病。之后進(jìn)入反應(yīng)遲鈍期，表現(xiàn)為類似緊張型精神分裂的癥狀，激惹和緊張性木僵交替出現(xiàn)。該時(shí)期異常運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能紊亂常見，異常運(yùn)動(dòng)包括口舌面-肢體運(yùn)動(dòng)障礙、手足徐動(dòng)癥、肌張力障礙、肌強(qiáng)直、動(dòng)眼神經(jīng)危象等，其中口舌面運(yùn)動(dòng)障礙最具特征性；自主神經(jīng)功能紊亂包括高熱、心律失常、多涎、高血壓、低血壓、尿失禁和性功能障礙等，一些患者還出現(xiàn)一過性顱壓增高癥狀，還有患者甚至可出現(xiàn)心臟停搏，需暫時(shí)給予起搏器治療[6]。中樞性肺通氣不足也較常見，昏迷或早期意識(shí)水平相對(duì)保留時(shí)均可出現(xiàn)，常需輔助通氣治療。癲癇可發(fā)生于疾病的任何時(shí)期，但多出現(xiàn)于早期階段。當(dāng)癲癇發(fā)作和異常運(yùn)動(dòng)同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，需注意鑒別，臨床上很容易出現(xiàn)癲癇控制不足或用藥過度的情況[6]?；颊哌€可出現(xiàn)明顯的刺激分離反應(yīng)，如患者可拒絕睜眼，但對(duì)疼痛刺激無反應(yīng)或反應(yīng)弱，這種分離狀態(tài)與NMDAR拮抗劑(又稱分離性麻醉劑，如苯環(huán)利定、氯胺酮)引發(fā)的癥狀類似。該病臨床表現(xiàn)多較嚴(yán)重，某些患者可很快出現(xiàn)意識(shí)障礙，全身強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作，需長期重癥監(jiān)護(hù)支持。

對(duì)于患兒精神癥狀的診斷較難，患兒常常表現(xiàn)為多動(dòng)、易怒、煩躁、亂發(fā)脾氣、癲癇或肌張力障礙[9]。兒童患者首發(fā)癥狀常為非精神性的，包括言語減少、緘默、癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)、肌張力障礙等[6]。

5 腫瘤問題

國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生與患者的年齡、性別和種族相關(guān)[6]。年齡越小，檢查出腫瘤的可能性就越??；女性患者腫瘤發(fā)生率明顯高于男性患者；非洲裔的美國人比白種人更常合并卵巢畸胎瘤?？筃MDAR腦炎患者多合并卵巢畸胎瘤，調(diào)查研究400例患者中僅7例(2%)合并其他腫瘤[6]。合并神經(jīng)母細(xì)胞瘤和霍奇金淋巴瘤的個(gè)案也有報(bào)道[10-11]。作者檢測的45例抗NMDAR抗體陽性邊緣性腦炎患者中有5例存在盆腔占位病變，其中病理確診畸胎瘤1例，余4例占位性質(zhì)未明(尚未公開發(fā)表)。

臨床上需警惕隱匿性腫瘤存在的可能，建議使用盆腹腔CT(或MRI)、腹部或經(jīng)陰道超聲篩查卵巢畸胎瘤，PDG-PET可用于發(fā)現(xiàn)其他部位的隱匿惡性腫瘤。如果腫瘤篩選為陰性，則不建議手術(shù)，如果患者卵巢合并小囊腫或存在長期畸形，無論是否存在出血，則建議切除囊腫或進(jìn)行卵巢切除術(shù)。但其確切療效尚不肯定，還需進(jìn)行長期的隨訪研究。日本學(xué)者報(bào)道抗NMDAR腦炎患者痊愈后數(shù)個(gè)月或數(shù)年后才發(fā)現(xiàn)畸胎瘤[12]。因此建議年齡大于18歲的抗NMDAR腦炎患者應(yīng)定期(至少2年)進(jìn)行腫瘤檢測[6]，無論神經(jīng)功能是否恢復(fù)正常。

6 妊娠期抗NMDAR腦炎

自2007年以來，國外學(xué)者已先后報(bào)道了4例妊娠期抗NMDAR腦炎病例[13-14]，患者均為年輕育齡女性，在懷孕期間出現(xiàn)抗NMDAR腦炎表現(xiàn)，包括急性行為改變、顯著精神癥狀、進(jìn)行性意識(shí)障礙、異常口周運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能紊亂等，實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查與普通抗NMDAR腦炎患者相比無特殊表現(xiàn)。其中2例患者合并卵巢畸胎瘤[13]。除1例患者伴有復(fù)發(fā)性雙側(cè)卵巢畸胎瘤在懷孕早期終止妊娠外，其他3位患者給予安全劑量的激素、人血丙種免疫球蛋白(IVIg)或血漿置換、畸胎瘤切除治療后，癥狀有輕度或可疑改善，并繼續(xù)妊娠至最后分娩，最終產(chǎn)下健康嬰兒。檢測其中一位嬰兒臍帶、血清、腦脊液和羊水的抗NMDAR抗體均未有陽性發(fā)現(xiàn)。4例患者在分娩或終止妊娠后，病情均出現(xiàn)較快改善，直至最后康復(fù)。

目前國內(nèi)尚未有類似病例報(bào)道，妊娠期抗NMDAR腦炎的發(fā)病機(jī)制也不明確，但臨床發(fā)現(xiàn)患者腦脊液抗NMDAR抗體均為強(qiáng)陽性，治療后出現(xiàn)下降，分娩后完全消失[13-14]。所以，該類疾病是否因胚胎或胎盤激發(fā)抗原信號(hào)和/或抗體通過不恰當(dāng)?shù)拿庖邔W(xué)調(diào)節(jié)所致[14]，母體中的抗體為何未通過胎盤擴(kuò)散至胎兒，這有待進(jìn)一步研究明確?？傊壳罢J(rèn)為妊娠期抗NMDAR腦炎患者預(yù)后均較好，并可產(chǎn)下健康嬰兒。

7 實(shí)驗(yàn)室檢查

文獻(xiàn)報(bào)道約50%患者頭顱MRI無明顯異常，另外50%患者T2WI或T2 Flair序列可見海馬、大腦皮質(zhì)或小腦、前額或島葉區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)、腦干、甚至脊髓(但較少見)的異常高信號(hào)[9]。病變常為輕度、一過性，伴有病灶或腦膜的輕度強(qiáng)化[4]?；颊唢B內(nèi)亦可出現(xiàn)一過性脫髓鞘改變，但多不伴有強(qiáng)化[6]。癥狀的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間與頭顱MRI表現(xiàn)并無相關(guān)性，不論癥狀有多重，持續(xù)時(shí)間有多長，頭顱MRI都可能為正?；騼H輕度改變。國外報(bào)道出現(xiàn)難治性癲癇、預(yù)后差或死亡的患者，頭MRI可見明顯腦萎縮[3,12]。盡管有報(bào)道一些患者早期單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層照相術(shù)(SPECT)檢查結(jié)果正常[12]，但少數(shù)研究使用磁共振波譜分析(MRS)[15]，氟-2-脫氧-D-葡萄糖-PET(fluoro-2-deoxy-d-glucose-PET)[12，16]，或99Tcm 6甲基丙二肟(99mTc-HMPAO)SPECT[12]發(fā)現(xiàn)，患者大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下多發(fā)病灶，且病灶并非固定不變，而是在疾病過程中不斷變化。國外學(xué)者隨訪2例患者5～7年還發(fā)現(xiàn)其存在非激素治療引起的可逆性的額顳葉灌注不足和腦萎縮[17]。還有研究報(bào)道FDG-PET可見患者腦部特異性糖代謝異常改變，即從額顳部至枕部糖代謝強(qiáng)度呈梯度遞減表現(xiàn)，額顳部糖代謝亢進(jìn)，枕部糖代謝減退[18]。

大多數(shù)患者腦電圖表現(xiàn)異常，通常表現(xiàn)為非特異性慢波，有時(shí)為雜亂的癲癇波[4]。在類似緊張型精神分裂階段，慢的、連續(xù)性的、波幅介于δ-θ波范圍內(nèi)的節(jié)律性活動(dòng)占優(yōu)勢[11]。這些波形與異常運(yùn)動(dòng)無關(guān)，對(duì)抗癲癇藥物也無反應(yīng)。

大多數(shù)患者的腦脊液都會(huì)有異常表現(xiàn)，包括輕度淋巴細(xì)胞增多，蛋白含量正?；蜉p度增高，60%患者可見腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性[4]。腦脊液和/或血清中檢測出抗NMDAR抗體具有診斷價(jià)值。如果抗體檢測延遲或者患者接受血漿置換或IVIg治療后，可能僅從腦脊液中檢出抗NMDAR抗體[9]；同樣，病情持續(xù)不緩解的患者可能血清抗體檢測為陰性，而腦脊液抗體滴度卻在持續(xù)增加，直到病情緩解?；颊卟∏榫徑獾耐瑫r(shí)一般會(huì)伴有血清，尤其是腦脊液抗體滴度的下降，但許多已完全康復(fù)患者的血清和/或腦脊液中仍能檢測到抗體[6，19]。盡管臨床癥狀已改善，影像學(xué)表現(xiàn)亦正常，發(fā)病后4年體內(nèi)仍可檢測到抗NMDAR抗體[6]。目前不清楚是否這些抗體可持續(xù)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而引發(fā)殘留的輕度神經(jīng)功能缺損，但與癥狀沒有改善的患者相比，這些康復(fù)患者抗體鞘內(nèi)合成率明顯下降。

抗NMDAR抗體的實(shí)驗(yàn)室檢查方法主要有以下3種：用患者腦脊液和/或血清孵育大鼠腦海馬切片，海馬區(qū)出現(xiàn)抗原抗體反應(yīng)為陽性；將患者腦脊液和/或血清與培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元作用，細(xì)胞表面出現(xiàn)特異性免疫反應(yīng)為陽性；用患者腦脊液和/或血清孵育NR1/NR2功能二聚體轉(zhuǎn)染的人胚腎(HEK293)細(xì)胞，出現(xiàn)熒光反應(yīng)為陽性，此方法具有較高的特異性和敏感性[3]。

8 鑒別診斷

抗NMDAR腦炎患者，尤其是成年人在發(fā)病初期常因明顯的精神行為異常被誤診為精神病，腦脊液炎性改變、腦電圖異常以及抗NMDAR抗體陽性可有助于鑒別?；颊叱霈F(xiàn)急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腦脊液淋巴細(xì)胞增多、發(fā)熱可被誤診為病毒性腦炎、散發(fā)性腦炎，有些甚至被誤診為狂犬病。通過研究曾被診斷為流行性腦炎的患者發(fā)現(xiàn)，許多合并運(yùn)動(dòng)障礙的患者血清和/或腦脊液中存在抗NMDAR抗體[20]。此外，該病還需注意與橋本氏腦病和Creutzfeldt-Jakob病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)鑒別。

9 治療

對(duì)于那些表現(xiàn)為快速進(jìn)展性腦炎的患者，如果考慮為自身免疫性介導(dǎo)，則建議及時(shí)給予血清和腦脊液抗NMDAR抗體檢測，同時(shí)需使用MRI、CT或超聲檢查來尋找腫瘤，一旦抗體檢測為陽性，尋找潛在腫瘤的同時(shí)要及時(shí)給予免疫治療。首先推薦一線免疫治療，包括靜脈注射甲強(qiáng)龍、IVIg、血漿置換或聯(lián)合免疫治療?？筃MDAR腦炎患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)取決于是否合并腫瘤。在接受相同免疫治療的情況下，合并腫瘤的患者對(duì)腫瘤切除和一線免疫治療的反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于不合并腫瘤的患者。如經(jīng)一線免疫治療后病情仍未改善，需考慮使用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或二者合用[6]。未合并腫瘤的患者常常需接受二線免疫治療。治療的持續(xù)時(shí)間取決于治療后的反應(yīng)和臨床醫(yī)生的判斷?；颊吣X脊液中鞘內(nèi)合成抗體滴度持續(xù)較高，病情改善則有限或緩慢，這時(shí)給予長期的二線免疫治療可能有效。一些未合并腫瘤的抗NMDAR腦炎患者存在復(fù)發(fā)趨勢，則可考慮使用硫唑嘌呤或麥考酚酸酯進(jìn)行長期免疫抑制治療[6]?？傊皶r(shí)規(guī)范的免疫治療及腫瘤切除(合并腫瘤者)是神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵。

10 預(yù)后和復(fù)發(fā)

該病對(duì)免疫治療反應(yīng)好，甚至在尚未明確和切除腫瘤前就有自發(fā)緩解趨勢[3,12]。但明確并切除腫瘤仍然十分重要，腫瘤切除可加速病情好轉(zhuǎn)和降低復(fù)發(fā)率[4,6]。該病預(yù)后通常較好，病死率小于10%，主要死亡原因是發(fā)生于需要重癥監(jiān)護(hù)階段的呼吸、心臟和感染問題[6]。額葉認(rèn)知功能恢復(fù)常較緩慢，患者可長期存在此癥狀。2012年Finke等[19]研究9例抗NMDAR腦炎恢復(fù)期患者發(fā)現(xiàn)，其中8例患者可見持續(xù)的認(rèn)知功能受損，主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能和記憶力受損。發(fā)病的不同階段，功能受損的嚴(yán)重程度不同。及時(shí)的免疫治療可明顯改善患者認(rèn)知功能。

20%～25%的抗NMDAR腦炎患者可存在復(fù)發(fā)，主要發(fā)生于未合并腫瘤者、激素沖擊療法減量期或接受不規(guī)范免疫療法的患者[4，10]。

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