冠狀動(dòng)脈慢血流型心絞痛的研究進(jìn)展

呂慧 柴嬋娟 楊志明

冠狀動(dòng)脈慢血流（coronary slow fl ow，CSF）現(xiàn)象是指正常或接近正常的冠狀動(dòng)脈在冠狀動(dòng)脈造影中出現(xiàn)的血流灌注延遲現(xiàn)象。80%～90% CSF 患者長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作心絞痛，約1/3 的患者會(huì)因急性加重而反復(fù)住院[1]。臨床實(shí)踐中，對(duì)此類(lèi)患者的診斷、歸類(lèi)往往模糊不清?，F(xiàn)將此類(lèi)心絞痛稱(chēng)為冠狀動(dòng)脈慢血流型心絞痛（coronary slow fl ow angina，CSFA）[2]。CSFA 是微血管心絞痛譜中重要的亞型。

1.CSFA 的流行病學(xué)

CSF 亦稱(chēng)為Y 綜合征，是在無(wú)心臟瓣膜及心肌疾病、冠狀動(dòng)脈痙攣、擴(kuò)張及狹窄下出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈對(duì)比劑延遲消退的現(xiàn)象。目前臨床觀察發(fā)現(xiàn)，CSF 患者可存在多種臨床癥狀：包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、室性心動(dòng)過(guò)速。其中80%的患者會(huì)發(fā)生CSFA，20%患者需反復(fù)入住重癥監(jiān)護(hù)病房給予硝酸酯類(lèi)藥物緩解癥狀[3]。此類(lèi)患者中約50%以上難以在心電圖中發(fā)現(xiàn)心肌缺血客觀證據(jù)，同時(shí)又不能排除嚴(yán)重心血管疾病，故需診斷性冠狀動(dòng)脈造影。

CSFA 患者中多見(jiàn)代謝綜合征，高總膽固醇、高低密度脂蛋白膽固醇、高血糖、高體質(zhì)量指數(shù)和胰島素抵抗及糖耐量受損均成為CSF 患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。

一般認(rèn)為，CSFA 患者預(yù)后較好，但也有研究顯示，CSFA 患者5 年內(nèi)約有5%發(fā)生急性心肌梗死，2%死亡[5]。

2.CSFA 的發(fā)病機(jī)制

Tambe 等[6]描述6 例患者存在CSF 導(dǎo)致的心絞痛，即CSFA 后，第一次將微血管病變作為可能發(fā)病機(jī)制。隨后研究表明，此現(xiàn)象與內(nèi)皮功能損傷、血管收縮、微血管障礙、廣泛冠狀動(dòng)脈粥樣病變及血小板活性增加等多種因素相關(guān)。

首先，心肌活檢證實(shí)了微血管病變假說(shuō)，表明微血管管壁增厚，管腔變窄[7]，慢血流造成殘余微血管阻力異常[1]。隨后，研究者們通過(guò)組織活檢發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈微血管增厚是由于出現(xiàn)纖維肌性增生、內(nèi)膜中層增厚、肌內(nèi)膜細(xì)胞增殖及內(nèi)皮水腫、肥厚、變性[7]，血管直徑及方向的突然變化導(dǎo)致血流速度減慢而引發(fā)心絞痛癥狀。上述病理生理過(guò)程與粥樣硬化的過(guò)程類(lèi)似，有理由相信CSFA 也可能同時(shí)伴有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程。此外，Beltrame 等[1]研究表明，CSFA 與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)長(zhǎng)期興奮相關(guān)。冠狀竇氧供飽和及寒冷或乙酰膽堿刺激內(nèi)皮反應(yīng)遲鈍，高水平的腎上腺素及去甲腎上腺素均成為導(dǎo)致CSF 患者發(fā)生心肌缺血癥狀的部分原因[8]。內(nèi)皮功能損害及交感系統(tǒng)激活導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈阻力增加，亦可致癥狀發(fā)生。CSFA 患者的結(jié)構(gòu)及功能障礙主要存在于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。綜上所述，姑且認(rèn)為CSFA 現(xiàn)象是局限于冠狀動(dòng)脈微血管的局限性疾病。

CSFA 的病因中包括內(nèi)皮功能損傷[9]。內(nèi)皮異常是廣義過(guò)程，內(nèi)皮功能障礙會(huì)影響冠狀動(dòng)脈及全身外周血管。Camsari 等[10]研究表明，CSFA 患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜厚度與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度相關(guān)，即CSFA 是全身病變后冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的結(jié)局。Pekdemir 等[11]也發(fā)現(xiàn)CSF 患者中表面冠狀動(dòng)脈血管存在縱行鈣化，意味著CSF 為微血管和心外膜血管同時(shí)發(fā)生廣泛粥樣硬化的早期形式。這些發(fā)現(xiàn)與冠狀動(dòng)脈造影正常血管中粥樣硬化已存在的結(jié)論是一致的[12]。此外，CSFA 患者中一氧化氮（NO）合酶抑制劑非對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸（asymmetric dimethyl arginine，ADMA）具有升高趨勢(shì)，這種物質(zhì)可通過(guò)抑制NO 合成損害內(nèi)皮功能[13]。此外，內(nèi)皮功能障礙的兩種標(biāo)志物，脂聯(lián)素濃度及對(duì)氧磷酶活性降低也參與CSF 的發(fā)病機(jī)制[14]，這些均證明外周血管內(nèi)皮受損同時(shí)伴隨心外膜冠狀動(dòng)脈受損。其他因子，包括亞臨床粥樣硬化的預(yù)測(cè)因子——主動(dòng)脈膨脹性在CSF 患者中處于較低水平，升主動(dòng)脈壓力升高，是大動(dòng)脈廣泛粥樣硬化的結(jié)果[15]。因此，CSF 是系統(tǒng)血管紊亂的一部分，伴隨全身血管系統(tǒng)病理改變而發(fā)生。

同型半胱氨酸是甲硫氨酸代謝過(guò)程中出現(xiàn)的細(xì)胞毒性氨基酸，輕微水平的升高即與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。其主要危害表現(xiàn)在，損害血管內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張，NO 生物活性下降。Yurtdas 等[16]研究表明，CSF 患者同型半胱氨酸水平顯著升高，且CSFA 患者中水平更高，該指標(biāo)成為CSFA 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一。

雖然闡述慢性心絞痛機(jī)制很重要，但理解急性加重過(guò)程的機(jī)制更為重要。急性加重機(jī)制與慢性心絞痛病理生理學(xué)不同，針對(duì)慢性心絞痛的治療可能產(chǎn)生急性惡化發(fā)作。這類(lèi)人群具有冠狀竇血氧飽和度低、血小板活性增強(qiáng)等特點(diǎn)，分子生物學(xué)中涉及心血管疾病血漿標(biāo)志物，如同型半胱氨酸、內(nèi)皮素-1 和可溶性粘連分子如ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素水平升高[17]。

3.CSFA 的歸類(lèi)

根據(jù)發(fā)病機(jī)制，將冠狀動(dòng)脈心肌微循環(huán)障礙（coronary microvascular dysfunction，CMVD）分為四類(lèi)：無(wú)冠狀動(dòng)脈阻塞及心肌疾病的CMVD、心肌疾病導(dǎo)致的CMVD、冠狀動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致的CMVD 及冠狀動(dòng)脈再通導(dǎo)致的CMVD[18]。眾多患者在無(wú)顯著心臟疾病或系統(tǒng)性疾病情況下存在心絞痛癥狀，與心肌微循環(huán)功能障礙相關(guān)。這種心絞痛歸屬于原發(fā)性心肌微循環(huán)心絞痛（primary microvascular angina， PMVA），以與一些特定疾病引發(fā)的心絞痛，即繼發(fā)性心肌微循環(huán)心絞痛（secondary microvascular angina，SMVA）相鑒別。據(jù)此將CSFA 歸類(lèi)于原發(fā)性心肌微循環(huán)心絞痛中的無(wú)冠狀動(dòng)脈阻塞及心肌疾病的心肌微循環(huán)心絞痛（MVA）。

4.CSFA 的臨床評(píng)價(jià)方法

內(nèi)皮在血管緊張度調(diào)節(jié)、血小板活性、白細(xì)胞黏附及血管平滑肌細(xì)胞增殖方面發(fā)揮重要作用，是早期參與粥樣硬化進(jìn)程的因素。血流介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張功能（fl owmediated dilatation，F(xiàn)MD）評(píng)估是一種簡(jiǎn)單且無(wú)創(chuàng)的評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能的方法[9]。通過(guò)FMD 評(píng)價(jià)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，即使沒(méi)有心血管危險(xiǎn)因素，包括吸煙、糖尿病及高脂血癥，內(nèi)皮功能受損也存在于CSF 患者中。

FMD 只可間接反映冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮功能，而作為無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)血管狀態(tài)的另一項(xiàng)技術(shù)——血管內(nèi)超聲（intravascular unltrasound，IVUS）可用于識(shí)別傳統(tǒng)血管造影不能識(shí)別的早期動(dòng)脈粥樣硬化及內(nèi)膜增厚。因此，使用IVUS 技術(shù)和流量測(cè)量方法，可證明CSFA 患者彌漫內(nèi)膜增厚，冠狀動(dòng)脈血管壁廣泛鈣化和粥樣斑塊導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈造影中管腔不規(guī)則，臨近管腔與遠(yuǎn)端血管存在壓力階差[19]。

目前無(wú)創(chuàng)定量監(jiān)測(cè)心肌血流的還包括心臟正電子成像（positron emission tomography，PET），可檢測(cè)靜態(tài)及藥物負(fù)荷狀態(tài)下心肌血流，使用15O-water 的PET 被認(rèn)為是非侵入性定量監(jiān)測(cè)心肌血流的金標(biāo)準(zhǔn)[20]。但鑒于心臟PET 監(jiān)測(cè)費(fèi)用昂貴，目前臨床應(yīng)用較少。

微血管功能失衡可使用IVUS 或經(jīng)胸/食管超聲評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（coronary fl ow reserve，CFR），但是該方法需要更多的時(shí)間及附加條件，包括多普勒專(zhuān)家的專(zhuān)業(yè)水平都可能影響對(duì)微血管功能失衡的評(píng)價(jià)結(jié)果[21]。CSFA是微血管功能障礙的一種臨床亞型，目前雖然沒(méi)有可用技術(shù)觀察冠狀動(dòng)脈微血管循環(huán)，但是使用TIMI 幀計(jì)數(shù)（TIMI frame count，TFC）可間接評(píng)價(jià)微血管功能。TFC 評(píng)估微血管心絞痛的功能重要性具有簡(jiǎn)單、快速及花費(fèi)少的特點(diǎn)，可用于定量描述心外膜冠狀動(dòng)脈血流及微血管功能，其在普通冠狀動(dòng)脈造影中可簡(jiǎn)單計(jì)算，提供了一種冠狀動(dòng)脈可重復(fù)、客觀及定量指標(biāo)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微血管功能的選擇[21]。幀計(jì)數(shù)儲(chǔ)備（frame count reserve，F(xiàn)CR）是基礎(chǔ)與藥物誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈充血狀態(tài)TFC 的比值，F(xiàn)CR 數(shù)值與微血管心絞痛密切相關(guān)。此外，充血TFC 值亦用于預(yù)測(cè)微血管心絞痛。

TFC 評(píng)價(jià)存在部分局限性，包括依賴(lài)于靜息血流動(dòng)力學(xué)、半定量性質(zhì)、缺乏心外膜血管獨(dú)立性?；谶@些理由，通過(guò)壓力導(dǎo)絲測(cè)定微循環(huán)阻力指數(shù)（the index of microcirculatory resistance，IMR ）在冠狀動(dòng)脈造影中可定量且特異評(píng)估微循環(huán)狀態(tài)，具有高度可靠性及可重復(fù)性，可排除局部血流動(dòng)力學(xué)干擾[22]。Luo 等[23]發(fā)現(xiàn)139 例冠狀動(dòng)脈微血管型心絞痛患者中IMR 顯著升高，提示存在微循環(huán)功能障礙導(dǎo)致心絞痛癥狀的發(fā)生。

5.CSFA 的治療措施

尼可地爾是一種作用于血管平滑肌的鉀通道開(kāi)放劑，可在不影響血壓、心率及傳導(dǎo)的情況下解除冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠狀動(dòng)脈血流量、擴(kuò)張平滑肌血管、抑制血小板聚集，較維拉帕米更能減少手術(shù)過(guò)程中心血管事件及CSFA 的發(fā)生率[24-25]。Sadamatsu 等[26]研究也表明其對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流型心絞痛較硝酸酯類(lèi)藥物能顯著改善癥狀，間接反映血管痙攣在CSFA 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

腺苷為一種嘌呤核苷，具有廣泛的心臟效應(yīng)，可快速顯著擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。Mehul 等[27]研究表明，使用腺苷可顯著改善TFC。CSFA 處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，阿司匹林可用于抗炎及抗氧化，對(duì)抗其潛在的發(fā)病機(jī)制。同時(shí)阿司匹林可清除氧自由基，這也是CSFA 患者的病理檢查所見(jiàn)。該人群中血小板聚集率增加、平均血小板容量增大及血小板功能異常均稱(chēng)為CSFA 的預(yù)測(cè)因子，而阿司匹林可發(fā)揮抑制血小板的功能而有利于患者，阿司匹林或阿司匹林聯(lián)合奈比洛爾可通過(guò)影響CSFA 動(dòng)力學(xué)過(guò)程達(dá)到治療目的[27]。

此外，在PCI 術(shù)中使用小劑量溶栓藥物可能有效，因?yàn)楦呃w維蛋白原血癥相關(guān)的紅細(xì)胞聚集可加重CSFA，應(yīng)該通過(guò)藥物干預(yù)。己酮可可堿可改善紅細(xì)胞可變形性，最終可減少纖維蛋白原濃度及抑制血小板黏附，改善血液黏度，擴(kuò)張血管[28]。

他汀類(lèi)藥物是心血管疾病治療的主要藥物，其有效作用不僅表現(xiàn)在降脂，其多效性更是有益于CSFA 患者，包括保持內(nèi)皮功能、減少炎癥應(yīng)激、減弱血管平滑肌細(xì)胞增殖及預(yù)防氧化應(yīng)激、穩(wěn)定斑塊[29]。

奈比洛爾是具有血管擴(kuò)張活性的選擇性β1阻滯劑，臨床常用于輕度高血壓及心絞痛的治療。CSFA 患者NO 血漿濃度較低，NO 活性降低，此種病理改變可被奈比洛爾的抗氧化作用所逆轉(zhuǎn)[30]。CSFA 患者可表現(xiàn)為源于舒張期灌注不足的P 波延長(zhǎng)、變異，同樣可被奈比洛爾所修復(fù)[23]。

目前無(wú)固定模式用于治療CSFA 患者，常規(guī)抗心絞痛治療藥物效用有限。增強(qiáng)型體外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）已經(jīng)成為一種有效無(wú)創(chuàng)治療CSF患者頑固性心絞痛的措施之一，是CSF 治療的新模式。該項(xiàng)技術(shù)可增加冠狀動(dòng)脈灌注及動(dòng)脈壁剪切力，改善內(nèi)皮功能，減少炎癥，促進(jìn)血管重建及激發(fā)血管新生，改善微血管功能障礙，改良血液流變學(xué)[30]。Luo 等[31]針對(duì)45 例CSFA 患者行EECP 后發(fā)現(xiàn)可顯著改善癥狀及預(yù)后，歸因于EECP 對(duì)血管炎癥及內(nèi)皮功能的益處。

CSFA 冠狀動(dòng)脈造影無(wú)狹窄病變，胸痛以慢血流為主要特征，是臨床上患者持續(xù)胸痛的常見(jiàn)病因之一，分類(lèi)上屬于原發(fā)性心肌微循環(huán)障礙，是微血管型心絞痛的一個(gè)亞型。CSFA 可從以下治療中獲益，包括血管擴(kuò)張劑、他汀類(lèi)藥物、抗血小板藥物或體外反搏。

［1］ Beltrame JF, Limaye SB, Wuttke RD, et al. Coronary hemodynamic and metabolic studies of the coronary slow fl ow phenomenon. Am Heart J, 2003, 146:84-90.

［2］ Yang Zhiming, Gong Shuwen, Zhu Guobin, et al. Slow coronary fl ow angina. Chinese Medical Journal, 2013, 126:198.

［3］ Beltrame JF, Limaye SB, Horowitz JD. The coronary slow flow phenomenon – a new coronary microvascular disorder. Cardiology,2002, 97:197-202.

［4］ Ozcan T, Gen R, Akbay E, et al. The correlation of thrombolysis in myocardial infarction frame count with insulin resistance in patients with slow coronary fl ow. Coron Artery Dis, 2008, 19:591-595.

［5］ L.Khor, R.tavella, J.Beltrame. Long term outcomes in patients with the coronary slow flow phenomenon. Heart Lung Circ, 2013, 22: s126-s266.

［6］ Tambe AA, Demany MA, Zimmerman HA, et al. Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries--a new angiographic fi nding. Am Heart J, 1972, 84:66-71.

［7］ Mosseri M, Yarom R, GotsmanMS, et al. Histologic evidence for small vessel coronary artery disease in patients with angina pectoris and patent large coronary arteries. Circulation, 1986, 74:964-972.

［8］ Yazici M, Demircan S, Durna K, et al. The role of adrenergic activityin slow coronary flow and its relationship to TIMI frame count. Angiology, 2007, 58:393-400.

［9］ Sezgin AT, Sigirci A, Barutcu I, et al. Vascular endothelial function in patients with slow coronary fl ow. Coron Artery Dis, 2003, 14:155-161.

［10］ Camsari A, Ozcan T, Ozer C, et al. Carotid artery intima-media thickness correlates with intravascular ultrasound parameters in patients with slow coronary flow. Atherosclerosis, 2008, 200:310-314.

［11］ Pekdemir H, Polat G, Cin VG, et al. Elevated plasma endothelin-1 levels incoronary sinus during rapid right atrial pacing in patients with slow coronaryfl ow. Int J Cardiol, 2004, 97:35-41.

［12］ De Bruyne B, Hersbach F, Pijls NH, et al. Abnormal epicardial coronaryresistance in patients with diffuse atherosclerosis but normal coronary angiography. Circulation, 2001, 104:2401-2406.

［13］ Selcuk MT, Selcuk H, Temizhan A, et al. Asymmetric dimethyl arginine plasma concentrations and L-arginine/asymmetric dimethyl arginine ratio in patients with slow coronary fl ow. Coron Artery Dis, 2007, 18:545-551.

［14］ Selcuk H, Selcuk MT, Temizhan A, et al. Decreased plasma concentrations of adiponectin in patients with slow coronary fl ow. Heart Vessels, 2009, 24:1-7.

［15］ Arat N, Altay H, Sabah I. Elastic properties of aorta are impaired in patients with slow coronary fl ow phenomenon. Indian Heart J, 2008, 60:119-124.

［16］ Yurtdas, M.Ozcan, I.T.Seyis, et al. Plasmahomocysteine is associated with ischemic fi ndings without organic stenosis in patients with slow coronary fl ow. J Cardiol, 2013, 61:138-142.

［17］ Kopetz VA, Penno MA, Hoffmann P, et al. Potential mechanisms of the acute coronary syndrome presentation in patients with the coronary slow fl ow phenomenon-insight from a plasma proteomic approach. Int J Cardiol, 2012, 156:84-91.

［18］ Camici PG, Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Med, 2007, 356:830-840.

［19］ Cin VG, Pekdemir H, Camsar A, et al. Diffuse intimal thickening of coronary arteries in slow coronary fl ow. Jpn Heart J, 2003, 44:907-919.

［20］ Mark Lubberink, Hendrik J. Harms, Rick Halbmeijer, et al. Low-Dose Quantitative Myocardial BloodFlow Imaging Using 15OWater and PET Without Attenuation Correction. J Nucl Med, 2010,51:575-580.

［21］ Kim HJ, Hong MK, Kim SH, et al. Evaluation of microvascular angina with timi frame count using nitroprusside induced hyperemia. Microvasc Res, 2013, 87:95-99.

［22］ Kobayashi Y, Fearon WF. Invasive coronary microcirculation assessment--current status of index of microcirculatory resistance. Circ J, 2014, 78:1021-1028.

［23］ Luo C, Long M, Hu X, et al. Thermodilution derived coronary microvascular resistance and fl ow reserve in patients with cardiac syndrome X. Circ Cardiovasc Interv, 2014, 7: 43-48.

［24］ Matsuo H1, Watanabe S, Watanabe T, et al. Prevention of no-refl ow/slow-fl ow phenomenon during rotational atherectomy--a prospective randomized study comparing intracoronary continuous infusion of verapamil and nicorandil. Am Heart J, 2007, 154:994. e1-6.

［25］ 張必利，陳翔，徐榮良.常規(guī)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑與血栓抽吸聯(lián)用預(yù)防急性心肌梗死急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療無(wú)復(fù)流.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2013，21：80-82.

［26］ Sadamatsu K, Tashiro H, Yoshida K, et al. Acute effects of isosorbide dinitrate and nicorandil on the coronary slow fl ow phenomenon. Am J Cardiovasc Drugs, 2010, 10:203-208.

［27］ Mehul R, Bhalja. Clinical predictor of slow coronary flow in a cohort of patientsundegoing cardiac catheterization for evaluation of chest pain. JACC, 2012, 59:e531.

［28］ Korkmaz S, Yilmaz MB, Sencan M. How to manage coronary slow fl ow following PCI? Int J Cardiol, 2012, 154:232.

［29］ Kodama T, Kondo T, Oida A, et al. Computed tomographic angiography-verified plaque characteristics and slow-flow phenomenon during percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc Interv, 2012, 5:636-643.

［30］ Luo C, Liu D, Du Z, et al. Short-term effects of enhanced external counterpulsation on transthoracic coronary fl ow velocity and reserve in patients with coronary slow fl ow. Int J Cardiol, 2012, 154:84-85.

［31］ Luo C, Liu D, Wu G, et al. Effect of enhanced external counterpulsation on coronary slow flow and its relation with endothelial function and infl ammation: A mid-term follow-up study. Cardiology, 2012, 122:260-268.