舌下含服粉塵螨滴劑治療變應性鼻炎療效及安全性評估

徐靜 張宏偉 傅寅 潘秋蘭 李勝

舌下含服粉塵螨滴劑治療變應性鼻炎療效及安全性評估

徐靜 張宏偉 傅寅 潘秋蘭 李勝

目的探討舌下含服粉塵螨滴劑治療以塵螨過敏為主合并多種變應原過敏的變應性鼻炎（AR）的療效及安全性。方法采用病例自身對照方法，對122例AR患者，使用粉塵螨滴劑舌下特異性免疫治療，對完成治療1年的患者癥狀、體征積分進行統(tǒng)計，與治療前的癥狀、體征積分進行比較，觀察藥物的療效及不良反應。結果93例患者完成1年以上的舌下免疫治療（SLIT），治療1年后的癥狀、體征積分（10.58±2.60）較治療前癥狀、體征積分（3.88±2.45）明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義。結論舌下含服標準化粉塵螨滴劑可以明顯改善對塵螨或合并多種變應原過敏的AR患者鼻部癥狀和體征，用于治療以塵螨過敏為主合并多種變應原過敏的AR臨床有療效，安全性較高，值得臨床推廣。（中國眼耳鼻喉科雜志，2014，14：89-91，95）

舌下免疫治療；鼻炎，變應性；粉塵螨

變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是一種高發(fā)的全球性疾病，近20年來流行率快速上升，我國11個城市AR的患病率為8.0%～21.4%［1］。特異性免疫治療是可以影響疾病自然進程的對因治療方法。自1918年美國學者Cooke開始嘗試皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）至今已近百年，皮下免疫治療的療效確切，但有報道發(fā)生致死性不良反應。舌下含服途徑的給藥方式是20世紀80年代提出的，近年來作為一種新的治療途徑受到了越來越多的關注［2］，其對兒童及成人AR的治療效果得到了臨床證實［3］。我科自2009年9月開始使用粉塵螨滴劑對122例AR患者進行舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT），完成1～2年療程93例，現(xiàn)對其療效及安全性評價總結如下。

1 資料與方法

1.1 資料 選取2009年9月～2012年3月期間到本科診治的中、重度常年性AR患者（伴或不伴有其他過敏性疾?。?22例，其中男性68例、女性54例；年齡7～51歲，平均32.5歲。入選標準：所有患者符合AR的2004年蘭州會議制定的變應性鼻炎診斷標準和治療原則，變應原皮膚點刺試驗要求以塵螨過敏為主，其中屋塵螨或（和）粉塵螨陽性＞（＋＋），其余變應原均＜（＋＋）。所有參加脫敏治療的患者均進行充分的溝通，詳細說明可能出現(xiàn)的不良反應及治療效果不

理想甚至無效可能，并取得患者本人或監(jiān)護人的知情同意。排除標準：①合并持續(xù)性哮喘；②患者正使用β受體阻斷劑；③5歲以下兒童；④妊娠期婦女；⑤患者無法理解治療的風險性和局限性。

1.2 方法 采用浙江我武生物科技股份有限公司生產的標準化粉塵螨滴劑1～5號（蛋白質量濃度分別為1、10、100、333、1 000μg/mL），治療1年以上。分為劑量遞增期和維持期2個治療階段。遞增期治療方案為第1、2、3周，分別使用不同的滴劑1號、2號、3號，第1～7天均按1、2、3、4、6、8、10滴服用，第4、5周使用滴劑4號，3滴/次，第6周進入維持階段。15歲以上使用滴劑5號，2滴/次；14歲以下仍使用滴劑4號，直到療程結束。用藥方法為：將粉塵螨滴劑滴于舌下，含1～3 min后吞咽，每晚睡前30 min服藥。在上述藥物使用過程中如出現(xiàn)過敏癥狀明顯加重，則將藥物濃度降低3級，并連續(xù)使用2周后再逐漸加量；并根據(jù)鼻部癥狀控制情況，患者可酌情使用對癥藥物，輕者使用地氯雷他定片口服，中重癥患者加用腎上腺皮質激素布地奈德鼻噴霧劑。

1.3 療效評定標準 療效判斷標準根據(jù)2004年蘭州會議標準對患者的臨床癥狀及體征進行評價［4］，臨床癥狀記分標準見表1。體征評分標準：下鼻甲與鼻底（鼻中隔）緊靠，或中鼻甲黏膜息肉樣變、息肉形成，為3分；下鼻甲與鼻中隔緊靠，下鼻甲與鼻底之間有小縫隙，為2分；下鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲可見，為1分。

對所有AR患者治療前、治療后1年均進行癥狀、體征評分，評定標準參照2004年蘭州標準［4］。根據(jù)癥狀和體征記分評定療效，改善的百分率為（治療前總分－治療后總分）/治療前總分×100%。其中≤25%為無效，26%～65%為有效，≥65%為顯效。

安全性評價：每次隨訪時記錄患者的局部及全身癥狀，觀察是否存在舌下及口腔黏膜不適、胃腸道反應、疲勞、皮疹、全身瘙癢等不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，比較病例自身治療前后癥狀評分，采用t檢驗。平均癥狀、體征積分表示為均數(shù)±標準差，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。根據(jù)療效將患者分為顯效、有效和無效3組，使用非參數(shù)秩和檢驗，分析比較年齡、性別及病程3項臨床病理因素與療效的關系。

2 結果

2.1 病例完成情況及依從性分析 122例患者中93例完成1年以上的治療，脫落29例（23.77%），其中6個月內脫落14例，占脫落人群的48.3%；6～12個月脫落15例，占脫落人群的51.7%。對脫落病例進行隨訪，22例隨訪成功，其中4例因出現(xiàn)不良反應、13例因療效差、3例因療效顯著不再堅持治療、2例因其他原因脫落。

2.2 療效評估 本組完成1年以上治療的AR患者93例，經治療1年后分別對患者打噴嚏、流涕、鼻塞、鼻癢癥狀、體征，以及癥狀、體征總分進行評分，評分前2周停用所有對癥治療藥物，比較治療前后的評分。

如表2所示，治療前后各觀察指標差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。其中36例顯效、45例有效，總有效率88.17%，患者基本臨床資料見表2。

2.3 完成免疫治療1年的患者基本資料及其對癥藥物使用情況 完成SLIT 1年的93例患者臨床基本資料及在治療過程中使用抗對癥治療藥物的情況見表3。

表2 治療前后癥狀、體征評分（±s）

觀察時間 例數(shù) 打噴嚏 流涕 鼻塞 鼻癢 體征 癥狀、體征總分治療前 93 1.78±0.53 2.46±0.70 2.01±0.62 1.92±0.76 1.98±0.28 10.58±2.60治療后1年 93 0.79±0.68 1.39±0.52 0.56±0.78 0.97±0.67 0.29±0.61 3.88±2.45

2.4 不良反應 122例患者在接受SLIT過程中，鼻炎癥狀加重7例，占5.74%；口腔黏膜輕度瘙癢及腫脹5例，占4.09%，輕度胃腸道不適4例，占3.28%；潰瘍1例，蕁麻疹1例，哮喘中度發(fā)作1例，各占0.82%。其中哮喘發(fā)作的為原來合并哮喘患者，均在停藥或抗過敏藥物治療后痊愈。

3 討論

AR是一種以陣發(fā)性打噴嚏、鼻癢、流清水涕和鼻塞為主要臨床特征的常見慢性鼻部疾病，其臨床癥狀可嚴重影響人們生活質量，同時還可對患者的心理健康造成不良影響。隨著對AR發(fā)病機制和免疫治療作用機制研究的不斷深入，特異性免疫治療被認為是目前唯一可能影響變應性疾病自然進程的對因治療方法，能夠預防發(fā)生新的致敏，在療程結束后能維持數(shù)年療效［5］。應該盡早使用，以防止受累器官的黏膜發(fā)生不可逆損傷［6-7］。SLIT始于1986年［8］，2001年世界衛(wèi)生組織（WHO）正式推薦舌下脫敏為可替代傳統(tǒng)注射方式的脫敏方法［9］。目前認為其發(fā)揮療效的機制與SCIT可能具有相似的原理，即通過變應原疫苗啟動T細胞應答，導致血循環(huán)中抗體水平，尤其是變應原特異性IgG4改變，或者誘導產生IL-10＋-Treg細胞，Th1細胞反應的免疫偏移，或是使變應原特異性T細胞克隆凋亡或失能，從而達到使偏移的免疫系統(tǒng)恢復到平衡狀態(tài)的目的，因此，SLIT屬于對“因”治療［10］。

屋塵螨和粉塵螨是2種引起我國大部分地區(qū)常年性AR最重要的致敏原之一［11］，是能引起哮喘和AR最重要的2種塵螨，常有交叉過敏。臨床上我國大部分塵螨過敏患者的皮膚點刺試驗結果是同時對2種螨呈陽性反應，這與本組患者的皮膚點刺結果相符，故對2種塵螨過敏的患者均予入組治療觀察。本研究在明確過敏原以塵螨為主的AR患者使用粉塵螨滴劑進行SLIT，能有效地改善患者的癥狀。

本組完成1年以上治療患者93例，治療前后各項癥狀、體征，以及癥狀、體征總積分的評分差異有統(tǒng)計學意義，總有效率達88.17%。根據(jù)本組資料顯示，對于鼻塞癥狀及體征的積分改善最為明顯；是否對于鼻塞癥狀明顯的患者SLIT的指征更為強烈，尚未見有相關文獻報道，有待于在今后進一步研究。

根據(jù)療效將患者分為顯效、有效、無效3組，對各組患者的年齡、性別及病程進行對比分析，采用非參數(shù)秩和檢驗，發(fā)現(xiàn)≤14歲患者顯效及有效的比例高于＞14歲年齡組，差異有統(tǒng)計學意義。但因本研究≤14歲患者例數(shù)較少，此特點是否普遍存在還需要加大樣本量，剔除其他可能的混雜因素進一步證實。對于不同病程、不同性別的患者，其差異無統(tǒng)計學意義。

脫敏治療過程中使用對癥治療藥物的患者共37例，占39.8%。其中顯效8例（22.2%），有效和無效分別為17例（37.8%）、12例（100%）使用對癥治療藥物。從使用藥物的用量上看，10例患者仍需每天使用抗過敏藥物或鼻用激素治療，且均為治療無效的患者；15例患者每周用藥次數(shù)≤3次，12例患者僅在過敏癥狀加重時加用或偶爾使用對癥藥物。而其余56例（60.2%）患者在治療過程中未使用對癥藥物，與李添應等［12］統(tǒng)計68.9%的患者無需服用對癥藥物相近。

關于SCIT與SLIT療效比較，有研究［13-14］認為沒有明顯的差異。但由于SCIT存在發(fā)生嚴重全身不良反應的潛在風險，Berntein等［15］統(tǒng)計北美地區(qū)1990～2001年間，死亡人數(shù)每年3～4例，且需要患者頻繁去醫(yī)院注射，很不方便，以及兒童患者對注射的懼怕等因素均使得SCIT不易被患者接受。而大多數(shù)關于SLIT的研究認為，該方法給藥方便，有效性和安全性較好，尚未見因SLIT導致死亡的報告［12，16-18］。本研究使用舌下含服粉塵螨滴劑治療的122例AR患者中，僅有19例（15.6%）有輕微和中度的不良反應，其中口腔黏膜瘙癢、腫脹患者，通過將滴劑經少量冷開水稀釋后含服減輕胃腸道反應，均為短期輕微反應，大部分自行緩解。有1例患者，經建議晚飯后立即服用，癥狀消失。7例AR癥狀加重的患者3例因不理解拒絕繼續(xù)治療，另4例患者經加用腎上腺皮質激素布地奈德鼻噴霧劑治療后癥狀改善，1例蕁麻疹和1例哮喘發(fā)作患者，經分別用地氯雷他定抗過敏治療和腎上腺皮質激素沙美特羅替卡松粉吸入劑聯(lián)合靜脈滴注甲潑尼龍治療后癥狀均改善，免疫治療終止。故我們認為對合并哮喘或其他變應性疾病的AR患者進行特異性免疫治療時應慎重，需加強醫(yī)患溝通，取得患者的同意及理解，并反復詳細地告知可能出現(xiàn)的不良反應及其處理方法，建議向患者告知醫(yī)師的聯(lián)系方式，以便在出現(xiàn)不良反應時，能及時在醫(yī)師的指導下進行不良反應的處理，從而將危害降到最低。

綜上所述，使用粉塵螨滴劑治療以塵螨過敏為主，合并多種變應原過敏的AR療效確切，且不良反應較小，用藥簡便，患者易于接受治療，值得在臨床上推廣。

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Assessment on the efficacy and safety of sublingual dust m ites drops in treating allergic rhinitis

XU Jing，ZHANGHong-wei，F(xiàn)U Yin，PAN Qiu-lan，LI Sheng. Department of Otolaryngology，People′s Hospital of Quzhou，Quzhou 324000，China

XU Jing，Email：wo19701110＠163.com

ObjectiveTo study the efficacy and safety of sublingual dustmites drops in treating allergic rhinitis（AR）whose primary characteristics is dustmites allergic merged with multiple allergens.MethodsOne hundred and twenty two AR patients received sublingual dust mites drops specific immune treatment.One year after treatment，a statisticswasmade of the patients′symptoms and signs integral，and a comparison was made between the patients′symptoms and signs integral before and after treatment.The curative effect of drugs and the adverse reactions were also evaluated.ResultsNinety-three of the patients receiving sublingual immunotherapy（SLIT）treatment formore than one year had undergone significant reduction in symptoms and signs of integral，namely（10.58±2.60）before treatment and（3.88±2.45）after treatment，and their difference was statistically significant.ConclusionsSublingual dust mites drops treatment can obviously improve the patients′nasal symptoms and signs of patientswith AR allergic to dustmites or merged withmultiple allergens.It is very effective in treating AR allergic to dustmitesmerged with multiple allergens，and it has a high degree of safety and can be used as first choice treatment.（Chin JOphthalmol and Otorhinolaryngol，2014，14：89-91，95）

Sublingual immune therapy；Rhinitis，allergic；Dustmites

2013-10-08）

（本文編輯 楊美琴）

浙江省衢州市人民醫(yī)院耳鼻咽喉科 衢州 324000

徐靜（Email：wo19701110＠163.com）