結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治進(jìn)展

蔣夢捷 胡涵光 鄭樹 袁瑛

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)泛指所有起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身許多器官和組織。根據(jù)腫瘤組織分化程度的不同，NEN可分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)。根據(jù)腫瘤是否分泌生物活性物質(zhì)(如組胺、緩激肽、5-羥色胺、嗜鉻素等)可分為功能性和非功能性。多年來，先后使用過類癌，APUD瘤等多種術(shù)語描述這種腫瘤，其相互之間有交叉，對其認(rèn)識也多有混淆。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一以及發(fā)病率的相對較低影響了大樣本病例的收集和臨床試驗的開展，對其很多方面都還存在爭議，有待進(jìn)一步研究。

一、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的流行病學(xué)情況

根據(jù)Yao等[1]對美國SEER數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計，NENs的年發(fā)病率從1973年的1.09/10萬升至2004年的5.25/萬，上升幅度達(dá)500%。胃腸道是NENs最為好發(fā)的部位，約占全身NENs的67.5%[2]。在胃腸道NENs中，又以小腸NENs最為多見，約占胃腸道NENs的41.8%，其次分別為直腸和胃，分別占27.4%和8.7%[2]。然而這一比例存在地域和人種的差異，日本的文獻(xiàn)報道，直腸為胃腸道NENs最為好發(fā)部位，占全部胃腸道NENs的55.7%，其次為十二指腸和胃，分別占16.7%和15.1%[3]。

結(jié)腸NENs約占全身NENs的7.5%，其發(fā)病率從1973年的0.02/10萬上升至2004年的0.2/10萬，最常見于盲腸，其次為乙狀結(jié)腸、升結(jié)腸。55%～67%患者在初次診斷時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，與其缺乏早期癥狀，診斷時間較晚有關(guān)[1-2]。

直腸NENs好發(fā)于亞洲人群，發(fā)病率也從1973年的0.2/10萬增加到2004年的0.86/10萬。直腸NENs通常較小，多分布于齒狀線以上4 cm～20 cm的直腸前壁及側(cè)壁，診斷時絕大部分仍局限于直腸，僅4%～18%的患者初診時即已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1，2，4]。

二、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷

結(jié)直腸NENs多為無功能性，大多是通過直腸指檢或腸鏡檢查偶然發(fā)現(xiàn)，或可因腹痛、血便、大便習(xí)慣改變、大便性狀改變、體重下降等原因就診而發(fā)現(xiàn)。其確診有賴于病理診斷，而超聲內(nèi)鏡及生長抑素受體顯像技術(shù)(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)的診斷作用越來越被肯定。

(一)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床診斷

NENs可分泌生物活性物質(zhì)，但并不是所有NENs都能引起腹瀉、心悸、面色潮紅等類癌綜合征癥狀，原因可能有以下幾點：(1)分泌的物質(zhì)不產(chǎn)生明顯的臨床表現(xiàn)；(2)分泌的活性物質(zhì)量較少或者很快通過門靜脈系統(tǒng)被肝酶消除；(3)分泌多種功能相拮抗的激素，生理效應(yīng)被抵消。典型類癌綜合征癥狀在結(jié)直腸NENs中很少見，不到5%，除非已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移(肝轉(zhuǎn)移為最常見部位)，因為肝轉(zhuǎn)移灶釋放的代謝產(chǎn)物直接通過肝靜脈進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)[5-6]。纖維結(jié)腸鏡是對診斷結(jié)直腸NENs最有價值的檢查，通常需行全結(jié)腸檢查以明確有無同時性腫瘤并取活檢送病理檢查。超聲內(nèi)鏡主要用來術(shù)前評估腫瘤的大小和浸潤的深度，明確有無直腸旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其敏感性和特異性分別為87%和93%[7]。此外，由于大多數(shù)結(jié)直腸NENs局限在粘膜下，常規(guī)內(nèi)鏡活檢可能無法取得組織病理，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺也是診斷的一項重要手段。計算機(jī)體層成像(CT)、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(PET-CT)和血管造影都可以幫助確定腫瘤位置、估計臨床分期和監(jiān)測轉(zhuǎn)移。生長抑素受體顯像技術(shù)(SRS)/銦-111噴曲肽(Pentetreoscan?)對于生長抑素受體陽性的NENs有較好的靈敏度和特異性，可以發(fā)現(xiàn)CT、MRI陰性的病灶。但是，因為結(jié)直腸NENs多為無功能性，利用SRS對其顯像較困難。

(二)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理診斷

肉眼觀結(jié)直腸NENs早期呈微黃色或灰白色隆起，邊界清，質(zhì)地稍硬，可推動，表面光滑。隨著病變進(jìn)一步發(fā)展，腫塊可呈菜花樣或隆起潰瘍型，與結(jié)直腸腺癌不易區(qū)別。

顯微鏡下，高分化的NEN或NET瘤細(xì)胞排列成實性巢狀、緞帶狀、小梁狀或腺管樣，腫瘤細(xì)胞形態(tài)均勻一致，小或中等大小，核圓形或橢圓形，核仁一般不明顯。低分化的NEN或NEC則表現(xiàn)為高度細(xì)胞異型性，常見壞死及核分裂象，可分為小細(xì)胞NEC(簡稱小細(xì)胞癌)和大細(xì)胞NEC，形態(tài)與肺的相應(yīng)腫瘤相同[8-10]。

免疫組化對于確定NENs的診斷有很大幫助。結(jié)直腸NENs對多種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物反應(yīng)陽性，常見的包括嗜鉻蛋白A(CgA)、神經(jīng)烯醇化酶(NSE)、囊泡突觸素(SYN)等。其中CgA是目前診斷NENs的最佳標(biāo)志物，不僅能輔助診斷，還可充當(dāng)腫瘤發(fā)展進(jìn)程的動態(tài)監(jiān)測和預(yù)后指標(biāo)，其敏感性在83%～91%，特異性在79%～92%。

三、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類

2010版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)分化程度分為4類：(1)高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET)；(2)低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)；(3)混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)；(4)部位特異性和功能特異性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。新分類中還加入了分級系統(tǒng)，根據(jù)核分裂象計數(shù)和Ki-67指數(shù)將NENs分為三個組織級別，即低級別(G1，核分裂象為1個∕10 HPF，Ki-67≤2%)，中級別(G2，核分裂象為2～20個∕10 HPF，Ki-67為3%～20%)和高級別(G3，核分裂象>20個∕10 HPF，Ki-67>20%)。

四、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療

結(jié)直腸NENs的治療在局限期以根治性手術(shù)治療為主，但部分患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是進(jìn)展期失去手術(shù)機(jī)會或因其他原因無法行手術(shù)治療，可選擇局部治療、內(nèi)科治療和核素治療。

(一)局限期的治療

局限期結(jié)直腸NENs以根治性手術(shù)治療為主，根據(jù)原發(fā)腫瘤的大小、部位、浸潤程度、淋巴結(jié)受累情況以及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而決定手術(shù)方式。其中腫瘤大小和肌層浸潤是最重要的參考指標(biāo)。直徑小于1 cm，局限于粘膜下層，無轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性低(<2%)，可行內(nèi)鏡下或經(jīng)肛門局部切除[11-12]。直徑在1～2 cm的結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率在10%～15%[13]，其處理方法尚存在爭議。一般認(rèn)為低分裂率(G1/G2)，未浸潤固有肌層，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)者，可選擇局部擴(kuò)大切除術(shù)[12]。對于直徑大于或等于2 cm者發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性較大(60%～80%)，有肌層浸潤，G3級，有區(qū)域淋巴結(jié)受累者其手術(shù)治療應(yīng)參考結(jié)直腸腺癌行經(jīng)典的直腸低位前切除術(shù)或經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)[11-12]。

目前尚無證據(jù)支持術(shù)后輔助治療，2009年發(fā)布的一項單臂小樣本實驗表明，胃腸道NETs G1/G2伴肝轉(zhuǎn)移患者中，原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均行R0/R1切除術(shù)后予4周期的鏈脲菌素聯(lián)合5-Fu的術(shù)后輔助化療無明顯生存獲益[14]。但是臨床上對于G3級非R0切除者可適當(dāng)行術(shù)后輔助化療[12]，根據(jù)來自消化道其他部位NENs輔助化療的個案報道可考慮行EP/IP方案、S1單藥化療。

(二)進(jìn)展期的治療

1.局部治療：對于原發(fā)灶難以根治性切除者，建議行姑息性減瘤手術(shù)，至少切除腫瘤的90%，有利于延長中位生存時間，減少腫瘤負(fù)荷，便于癥狀控制，減少并發(fā)癥(腸梗阻、腸系膜回縮、出血)[9，15]。對于伴肝臟轉(zhuǎn)移者，應(yīng)積極處理。目前，手術(shù)切除仍是針對NENs肝轉(zhuǎn)移灶的最佳治療方法，5年生存率可達(dá)60%～80%，而死亡率低(0%～5%)和復(fù)發(fā)率可接受(接近30%)[9，15-16]。通常最低的手術(shù)要求包括：分化良好(NET G1/G2)；原發(fā)灶可切除；無不可切除的腹腔外轉(zhuǎn)移及彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移[17]。NEC G3的轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)一般是不推薦的，但在個別情況下可用于孤立轉(zhuǎn)移灶的切除[9]。如果轉(zhuǎn)移灶廣泛彌漫，全身情況較差，可考慮行射頻消融、肝動脈栓塞、介入化療、放射性同位素治療甚至是肝移植，以緩解癥狀和延長生命。

2.細(xì)胞毒藥物化療：總體而言，化療藥物對低度增殖的胃腸胰腺NENs的治療價值有限，但對于高度增殖者至關(guān)重要，有學(xué)者主張當(dāng)Ki-67增殖指數(shù)大于5%時即應(yīng)采取化療。因此，細(xì)胞毒性化療很少用于無癥狀且分化良好者(NET G1/G2)，僅適用于缺乏其他治療方案情況下的進(jìn)展期NET患者[9]。目前尚缺乏專門針對結(jié)直腸NENs的大型臨床研究。E1281試驗[18]是針對類癌化療開展的最大規(guī)模的臨床研究，共有249例晚期類癌隨機(jī)分配到多柔比星聯(lián)合5-FU組或者鏈脲菌素聯(lián)合5-FU組。兩組患者的有效率(15.9% vs 16%，P=0.82)和PFS(4.5 m vs 5.3 m，P=0.17)均無統(tǒng)計學(xué)差異。但是鏈脲菌素聯(lián)合5-FU 組的患者生存期比多柔比星聯(lián)合5-FU組更長(24.3mvs15.7m，P=0.0267)。遺憾的是，在鏈脲菌素聯(lián)合5-FU組有超過1/3的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腎臟毒性。因此，鏈脲菌素為基礎(chǔ)的方案目前很少使用。替莫唑胺是與鏈脲菌素作用機(jī)制相似的烷化劑類藥物，一度成為研究NENs化療的熱點，但是替莫唑胺聯(lián)合沙利度胺/貝伐珠單抗在胃腸道NENs中均顯示較低的緩解率[19]。而基于EP方案(順鉑/奧沙利鉑聯(lián)合依托泊苷)治療小細(xì)胞肺癌的效果，目前分化差的結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC G3)最常應(yīng)用EP方案，有效率為53%～67%，但是緩解期不長(8～9個月)，生存期也<16個月[15，20-21]?，F(xiàn)有的臨床試驗對于NENs化療有效率報道差異較大，可能與各試驗包含的病例數(shù)較少且無隨機(jī)對照有關(guān)，今后仍需要大型隨機(jī)對照臨床試驗來確立化療的地位。

3.生物治療：生長抑素類似物(Somatostatin Analogue，SSA)SSA用于治療NENs的作用主要在于控制癥狀以及穩(wěn)定腫瘤進(jìn)展，利用SSA作用于腫瘤細(xì)胞表面的生長抑素受體而抑制功能性NENs分泌肽及生長激素，也有報道SSA可以產(chǎn)生直接抗腫瘤作用。應(yīng)用較多的包括奧曲肽LAR(Octreotide long acting repeatable)、蘭瑞肽Autogel(Lanreotide Autogel)、帕瑞肽(SOM230，Pasireotide)。2009年發(fā)布的PROMID研究(III期)[22]證明在中腸來源的進(jìn)展期高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET G1/G2)患者中，使用奧曲肽LAR可以抑制腫瘤生長，延長腫瘤無進(jìn)展生存期(Octreotide LAR vs placebo 14.3 m vs 6m，P=0.000072，HR=0.34(95% CI：0.20～0.59))，且無論是對功能性的還是非功能性的腫瘤均有效。對于原發(fā)瘤已經(jīng)切除和肝臟轉(zhuǎn)移灶負(fù)荷較小(<10%)的患者，抗增殖作用更為明顯(27.1 m vs 7.2 m，P<0.0001)。因此，生長抑素類似物可作為分化好的結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET G1/G2)伴肝轉(zhuǎn)移患者的一線治療。

α-干擾素(Interferon，IFN)目前大部分關(guān)于α-干擾素治療的研究說服力不足，且尚無有力證據(jù)表明α-干擾素聯(lián)合生長抑素的療效優(yōu)于單藥，再加上聯(lián)合治療的毒性較大，因此，α-干擾素并沒有作為NENs治療的指南推薦。但是，對于SRS陰性低增殖(NET G1)患者，可以推薦α-干擾素單藥治療[9]。

4.分子靶向藥物治療：靶向藥物最近在NENs的治療中取得了顯著的進(jìn)展。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑依維莫司和酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼已分別在分化好的進(jìn)展期胰腺NENs(pNET G1/G2)完成III期臨床試驗，無進(jìn)展生存期均顯示有顯著差異，分別為11.0 m vs 4.6 m(P<0.001，HR=0.35(95%CI：0.27～0.45))以及11.4 m vs 5.5 m(P=0.0001，HR=0.418(95%CI：0.263～0.662))，兩種藥物都已通過美國FDA批準(zhǔn)正式進(jìn)入胰腺NENs的臨床應(yīng)用[23-24]。

目前針對結(jié)直腸NENs開展的臨床試驗較少。III期臨床試驗(RADIANT-2)的亞組分析證明[25]，在結(jié)直腸NENs中，相較于使用安慰劑聯(lián)合奧曲肽LAR，使用依維莫司聯(lián)合奧曲肽LAR可以獲得較長的無進(jìn)展生存期(29.9 m vs 6.6 m，P=0.011，HR=0.34(95%CI：0.13～0.89))。雖然指南上并無推薦，但由于非胰腺NENs的治療方法有限，依維莫司單藥或者聯(lián)合奧曲肽LAR可作為其他治療方法失敗的進(jìn)展期結(jié)直腸NENs的一項治療選擇。但是，目前僅有一項包含41例病人的II期臨床試驗將舒尼替尼用于胰腺外NENs，其中僅7例為結(jié)直腸來源，而41例病人使用舒尼替尼后僅2.4%(1/41)評效可達(dá)部分緩解，中位腫瘤進(jìn)展時間為10.2個月[26]。由于缺乏臨床試驗的證據(jù)支持，因此目前不推薦舒尼替尼用于胰腺以外NENs患者的治療。

(三)核素治療

生長抑素受體介導(dǎo)的治療(peptide-receptor radiotargeted radiotherapy，PRRT)使用放射性同位素釔-90/镥-177標(biāo)記生長抑素類似物是一種新型的治療NENs方法，可用于生長抑素受體顯像陽性的分化好的(NET G1/G2)進(jìn)展期或者無法手術(shù)切除者[27]。在結(jié)直腸NETs中應(yīng)用較少尚無相關(guān)數(shù)據(jù)，但在其他部位來源的NENs治療效果令人鼓舞。

五、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后

結(jié)直腸NENs預(yù)后相對良好。根據(jù)Modlin[2]對于13715例消化道類癌的研究統(tǒng)計，類癌總體的5年生存率達(dá)67.2%，結(jié)直腸類癌總體的5年生存率為78.4%，無轉(zhuǎn)移病例的5年生存率可達(dá)87.3%，有轉(zhuǎn)移者為29.7%。結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的5年生存率較差，僅為41.6%。直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相對較局限不易轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后較好，5年生存率可達(dá)88.3%，是所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中預(yù)后最好的[1，2，4]。

預(yù)后相關(guān)因素包括腫瘤原發(fā)部位、大小、組織分化程度(NET/NEC)、腫瘤范圍(T分期)、增殖活性(G1/G2/G3)、神經(jīng)脈管浸潤情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的范圍和程度及手術(shù)治療效果等。其中分化程度和增殖活性與預(yù)后的關(guān)系最為密切[1-2]。

近年來，隨著神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率不斷上升，對其的研究隨之加強(qiáng)，治療上獲得了顯著進(jìn)展，但仍未形成全球統(tǒng)一的治療規(guī)范。結(jié)直腸NENs的預(yù)后相對較好，特別是分化好的NET G1/G2，即使不予處理也有較長的生存期，因此對于NENs而言，首選根治性手術(shù)切除，對于伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或無法手術(shù)切除者，內(nèi)科治療的選擇應(yīng)謹(jǐn)慎，以免過度治療。由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤異質(zhì)性明顯，藥物臨床試驗需針對不同原發(fā)部位的腫瘤單獨(dú)研究。

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