血液透析裝置上市后風險分析方法構建探討

徐紅蕾，彭曉龍，田小俊，王培連

國家食品藥品監(jiān)督管理局廣州醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗中心，廣州市，510663

血液透析裝置上市后風險分析方法構建探討

【作 者】徐紅蕾，彭曉龍，田小俊，王培連

國家食品藥品監(jiān)督管理局廣州醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗中心，廣州市，510663

該文從政府監(jiān)管的角度出發(fā)，探討構建血液透析裝置上市后風險分析方法。通過對國內血液透析裝置使用現狀提出可操作性的上市后風險識別和上市后風險估計研究方法，為監(jiān)管部門開展血液透析裝置風險管理工作提供技術指導，也為生產企業(yè)開展產品上市后風險評價提供參考。

血液透析裝置；上市后；風險分析；風險識別；風險估計

0 引言

血液透析裝置主要用于治療各種原因引起的急、慢性腎功能衰竭及部分中毒性疾病等。隨著血液透析療法的臨床應用日益廣泛，有關血液透析裝置的可疑醫(yī)療器械不良事件報告數量也逐漸增多。

國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的2011年第1期醫(yī)療器械不良事件信息通報，提醒醫(yī)務人員及使用者警惕血液透析裝置的使用風險[1]。國家藥品不良反應中心2002年至2010年共收到有關血液透析裝置的可疑醫(yī)療器械不良事件報告487份，主要涉及透析器、透析管路、透析粉、透析液、透析復用機、透析水處理系統等七個產品，可疑不良事件主要表現為器械故障和患者損害。其中，表現為器械故障的有313份，占64.27%，如透析機故障報警失靈、透析器破膜、透析管路漏氣等；表現為患者損害的有174份，占35.73%，如病人出現痙攣、抽搐、手足麻木，個別發(fā)生呼吸心跳驟停等。這些數據提示我們應注意血液透析裝置的安全問題。

1 開展血液透析裝置上市后風險分析的意義

由于YY/T 0316-2008標準屬于非強制性標準，目前國內包括血液透析裝置在內的大多數醫(yī)療器械尚未在實質上開展風險管理活動，僅僅表現為在產品注冊時由企業(yè)提供一份流于形式的風險管理報告[2]。醫(yī)療器械的風險管理活動不能有效實施，除了法規(guī)不完善、不能引起各相關方的重視，一個重要原因在于缺乏針對各類醫(yī)療器械的具體風險評價技術手段。風險分析是風險評價的前提[3]，也是整個風險管理活動的基礎和難點，開展系統、準確的風險分析對于風險管理活動的有效實施至關重要。

由于血液透析裝置與人體相互作用的復雜性，上市前風險分析存在較多局限性——器械潛在危害預測不全面、患者損害和器械故障的發(fā)生概率估算不準確、長期開展透析治療的并發(fā)癥不明確。并且在臨床上，不合理用械的現象客觀存在，因此，對血液透析裝置開展科學的上市后風險分析極為重要。

2 血液透析裝置上市后風險分析的內容

風險分析包括風險識別和風險估計[3]，風險識別是風險估計的前提，血液透析裝置的上市后風險分析可分為這兩個模塊進行研究。

風險識別是通過對風險信息的收集和對風險信號的識別，發(fā)現產品對公眾健康的潛在危害。血液透析裝置上市后風險識別主要通過對該產品的不良反應事件報告和臨床資料等產品上市后使用信息進行搜集，從中發(fā)現風險信號、分析風險來源。

風險估計是通過對危害的發(fā)生概率和嚴重程度賦值，判定產品每個潛在危害的風險等級。血液透析裝置上市后風險估計主要針對不良反應事件等風險信息源中已識別的患者損害和器械故障判定風險等級。

3 血液透析裝置上市后風險的識別

醫(yī)療器械上市后風險識別和上市前風險識別有所不同。上市前風險識別偏重于在產品的策劃和設計開發(fā)過程中，主要通過對產品本身的預期用途、合理可預見誤用以及與安全有關的特征進行判定，發(fā)現和預見產品的潛在危害。而上市后風險識別則是在產品投入市場使用后，通過搜集與安全性有關的產品使用信息，分析產品的潛在危害，主要與大量正確、有效的風險信息（例如不良反應報告）的收集以及風險信號的識別有關[4]。

3.1 風險信息源

用于風險識別的信息源有很多種（表1），這些信息源從不同的角度獲取了有關醫(yī)療器械上市后的風險信息，其中，最主要的風險信息數據來自于醫(yī)療器械不良事件報告系統、事故報告數據庫以及藥監(jiān)系統對企業(yè)的檢查信息[4]。在對產品進行上市后風險識別時，應盡可能采用多種類的信息源，以增強風險信號的顯著性和確定性。

表1 用于醫(yī)療器械上市后風險識別的信息源Tab.1 Information sources for post market risk identifcation of medical device

3.2 血液透析裝置已識別的風險

根據表現形式來分，血液透析裝置在使用過程中產生的風險可以分為兩類：患者損害和器械故障。前者表現為對患者身體造成的直接傷害，廣義上講，包括在透析過程中出現的各種不良反應癥狀，以及在透析后出現的慢性癥狀；后者則是血液透析裝置發(fā)生故障而不能正常工作的狀態(tài)，雖然不會對患者造成明顯的傷害，但通常會導致治療中止或提前結束，而延誤治療，浪費醫(yī)療資源，并往往對患者身心造成不良影響。國家藥監(jiān)總局通報的不良事件信息已提供了一些關于血液透析裝置的常見風險（表2）[1]，可供開展血液透析裝置上市后風險識別活動提供參考。

表2 已通報的血液透析裝置常見風險Tab.2 Reported common risks of hemodialysis device

根據血液透析裝置的結構，機器故障通常分為透析機、透析器、透析管路和透析液4個模塊進行研究，以便于從零部件的水平上分析整機故障形成的原因。血液透析裝置在使用中導致的患者損害則可根據導致這些癥狀出現的綜合征類型進行細分，從而便于進一步分析損害發(fā)生的原因。

血液透析產生的并發(fā)癥根據其表現形式，可分為血液透析即刻并發(fā)癥和血液透析遠期并發(fā)癥(表3)[5]。血液透析即刻并發(fā)癥是指在透析過程中或透析結束后數小時內發(fā)生的與透析治療本身有關的并發(fā)癥，例如低血壓、心率失常、失衡綜合征等，其發(fā)生快、病情重，需立即治療，并往往導致透析中止。血液透析遠期并發(fā)癥，是維持性透析患者在透析數年后相繼出現的，例如高血壓、脂質代謝紊亂、透析相關性淀粉樣變等，其起病緩慢，但病情重、危害大，這類患者在透析過程中通常不會出現明顯的癥狀。這兩類并發(fā)癥的致病機理是有較多區(qū)別的，因此，在對血液透析裝置的使用風險進行深層次分析，特別是尋找導致癥狀出現的原因、推導更底層的危害、估算損害發(fā)生概率時，有必要對兩者進行區(qū)分。

表3 血液透析即刻并發(fā)癥和遠期并發(fā)癥Tab.3 Immediate complications and long-term complications of hemodialysis

值得提醒的是，表2中列舉的患者損害，大多是由于血液透析即刻并發(fā)癥引起的，并且這些癥狀全部都可以由即刻并發(fā)癥表現出來，但有時仍有必要考慮遠期并發(fā)癥的影響。因為在少數帶有心血管系統疾病的遠期并發(fā)癥患者中，透析過程中也會經常出現痙攣、惡心、胸悶等與即刻并發(fā)癥類似的不良反應，在風險識別過程中應加以區(qū)分。筆者認為，在初步開展血液透析裝置上市后風險評價時，為提高可操作性，對于患者損害這一類風險可以只針對即刻并發(fā)癥進行研究。但由于血液透析遠期并發(fā)癥危害巨大，為全面評價血液透析裝置的安全性，在今后對使用血液透析裝置的遠期風險開展評價仍是具有重大價值的。雖然醫(yī)療器械不良反應報告系統、事故報告數據庫等許多風險信息源可提供的遠期并發(fā)癥相關信息較少，我們仍可通過搜集相關病例的臨床資料等其他途徑來收集風險信號以分析長期使用血液透析裝置的安全風險。上述已識別的危害為我們系統性地開展更詳盡的風險識別活動提供了重要的分析基礎。因為對于每一個危害，既有它可能造成的損害或是進一步的危害，也存在造成這個危害的底一層的危害（例如器械故障通?？蛇M一步發(fā)展為患者損害，同時一個器械故障又可追溯到一個或多個零部件故障），我們可以從上述已識別的風險出發(fā)，來尋找更多的未知風險。

3.3 風險識別的方法

標準YY/T 0316-2008中列明了一些可用于醫(yī)療器械風險分析的方法技術，包括初步危害分析(PHA)、故障樹(FTA)、失效模式和效應分析(FMEA)以及危害和可運行性研究(HAZOP)等[3]，這些風險分析技術可單獨或結合地用于血液透析裝置的上市后風險識別。

由于上市后風險分析的研究出發(fā)點來自于各種已發(fā)現的器械潛在危害和已確定的器械對患者造成的損害，因此，在這幾種方法中，故障樹(FTA)是上市后風險分析的首選方法。FTA是一種演繹的研究方法，從頂事件開始，判定產生不希望后果的下一個較低功能系統層次的可能原因或故障模式，接下來逐步識別再下一層次的系統，一直達到所希望的系統層次。其結果以故障模式樹的形式繪制成圖，樹中判定的故障模式可以是導致不希望事件發(fā)生的與硬件失效、人為錯誤或任何其它相關事件有關的事件。因此，FTA對于從各類風險信息源中分析血液透析裝置的故障模式非常有效，并且由于上市后風險分析主要通過直接從各類風險信息源搜集風險信息以開展研究，FTA還能較好地運用于上市后風險估計中的概率計算。

在開展血液透析裝置上市后風險識別時，可將患者在不良反應中的癥狀作為“頂事件”，導致這些癥狀出現的綜合征作為下一層的原因，器械故障（包括透析機、透析器、透析液）、器械不恰當使用（例如參數設置不當、消毒不充分）、患者自身的身體狀況（例如其他基礎疾?。┳鳛樵傧乱粚拥脑?，將導致器械故障的零部件故障、環(huán)境因素等作為更下一層的原因?？紤]到一個綜合征通常有多個癥狀，在實際分析中，可簡化樹的結構，將綜合征這一層作為“頂事件”，這樣一個三層的故障樹已經可以例舉血液透析裝置大部分的故障模式和損害發(fā)生機制了。

其他分析方法如失效模式和效應分析（FMEA）和危害和可運行性研究（HAZOP）則屬于典型的歸納型分析方法。FMEA 是一種系統地判定和評價單一故障模式后果的技術，HAZOP則是研究因為偏離設計或運行目的而產生的危害等不利影響的一種技術。這兩種方法都是采用的一種“自底向上”的分析模式，針對具體的故障，分析它們最后可能會對患者、使用者或環(huán)境造成的各種后果。在用FMEA和HAZOP開展血液透析裝置上市后風險識別時，可以將設備分為透析機、透析管路、中空纖維膜、透析液等幾個部件，將基本的故障模式分為電氣安全和功能安全兩個模塊進行研究[6-7]，從較低系統層次的故障開始分析，確保危害分析的全面性。FMEA、HAZOP等方法可以與FTA結合起來，針對不同的危害類型采用不同的分析方法，從而擴寬風險識別的范圍，提高對未知風險的識別能力。

4 血液透析裝置上市后風險的估計

對風險進行估計，通常情況下損害嚴重程度采用定性描述，損害發(fā)生概率也可采用定性或半定量描述，但在有充分數據時應盡可能采用定量描述。表4列舉了一些可用于醫(yī)療器械風險估計的研究方法及手段，用以估計概率和判定嚴重程度。

表4 常見醫(yī)療器械風險估計方法Tab.4 Common risk estimation methods for medical device

4.1 損害嚴重程度的判定

上述方法可以單獨或聯合地運用于血液透析裝置的上市后風險估計。由于血液透析相關并發(fā)癥復雜，器械與人體的相互作用涉及知識面較廣，在對血液透析裝置故障及損害的嚴重程度進行判定時，采用德爾菲法（Delphi法）是一種較可靠的研究方法，尤其適合在缺乏足夠統計數據的情況下進行分析[8]。

在采用Delphi法開展研究時，選擇參與調查的專家應包括臨床醫(yī)生、研發(fā)工程師、高校教授以及監(jiān)管部門檢測人員等參與血液透析裝置研發(fā)、生產和使用各個環(huán)節(jié)的技術人員，專業(yè)涉及臨床醫(yī)學、免疫學、材料科學、電子技術等多個領域。在進行具體研究時，可將血液透析裝置的各類機器故障和患者損害列為一個個的指標，采用標準YY/T 0316-2008推薦的5分級，將這些指標的嚴重程度設定5個級別（災難性的、危重的、嚴重、輕度和可忽略）給予專家評價（指標的發(fā)生概率也可一并給予專家評價，從而通過此方法一次完成對血液透析裝置上市后風險的定性分析）?？紤]到醫(yī)療器械的上市后評價工作目前仍處在探索階段，為提高可操作性，血液透析裝置上市后風險估計研究的指標應以已發(fā)現的患者損害和器械故障為主，而非針對由頭腦風暴等風險識別方法預測的所有潛在風險開展全面的分析。

在制作調查表時，有必要把專家對這些指標的熟悉程度進行分級，用以權衡專家意見的可靠性。通過開展至少兩輪的專家測評，在每輪新的調查中根據上一輪的結果改進調查表，補充專家意見分歧較大或熟悉程度較低指標的解釋說明，提高專家結論的一致性和確定性。

4.2 損害發(fā)生概率的估算

直接統計血液透析裝置不良反應數據是計算損害發(fā)生概率最直接最可靠的辦法，能實現對損害發(fā)生概率的定量估算。但由于目前我國醫(yī)療器械的風險評價活動處在起步階段，企業(yè)、醫(yī)院及政府開展醫(yī)療器械風險管理的意識不足，通過不良事件上報、用戶投訴等渠道收集到的有關血液透析裝置的不良使用信息比實際發(fā)生的不良使用案例要小得多，一些罕見的或是不太嚴重的危害可能未見報道，僅依靠現有的風險信息源對損害發(fā)生概率進行定量分析仍過于理想。對血液透析裝置在各個醫(yī)院的使用情況開展流行病學調查能獲得具有統計學意義的風險數據，可用于概率的定量估算和嚴重程度的判定，以及未知風險的識別，如條件允許，開展大范圍、深入的流行病學調查是非常有價值的。

專家意見法對于損害發(fā)生概率的估計也是可行的研究方法?？紤]到血液透析裝置的使用風險涉及到較多人為及環(huán)境因素（如血透機維護不當，治療時間較長易遭遇停電），這些因素難以定量描述，由于一個較好的定性描述往往比不準確的定量描述要更合適，Delphi法這類定性和半定量分析方法也是概率估計較合適的方式。

數據挖掘（data mining）是一種從大量數據中挖掘未知、有價值的模式或規(guī)律等知識的復雜過程，通過對完整規(guī)范的大型數據庫（例如WHO Uppsala Monitoring Centre database，US FDA MDR database等）進行數據挖掘以獲取有效的信息，這種方法可以與表4中列舉的多種方法有效結合，以尋找到更多、更系統的風險數據開展概率估計。

5 討論

血液透析裝置上市后風險分析的深入研究目前受許多客觀條件所限制，最主要的限制因素來自于風險信息源的不完善[4]，表現在：1) 不良事件報告數量遠少于應報告的數量；2) 很大一部分不良事件報告僅僅提供一些粗略的信息，導致難以評價危害的性質、程度和發(fā)生概率。因此，現階段開展血液透析裝置上市后風險評價工作，首要任務是加強不同部門、機構間風險信息的交流和共享；在此基礎上，探索建立有效的數據挖掘技術和風險信息處理技術，才能切實提高血液透析裝置上市后風險的識別和分析能力。

本文從市場監(jiān)管的角度出發(fā)，針對血液透析裝置上市后風險分析方法的構建提出了一些可操作性的建議，供研究者參考用于開展血液透析裝置上市后風險分析及風險評價。通過開展上市后風險分析，統計血液透析裝置在使用中已發(fā)生的器械故障和患者不良反應，找出影響產品使用安全性的主要問題和隱患，分析在臨床實踐中這些風險的危害程度和發(fā)生概率。從而為構建血液透析裝置風險評價體系，完善政府有關部門對血液透析裝置的準入門檻設置和上市后監(jiān)管提供技術支撐；也為生產企業(yè)開展產品上市后風險評價和風險控制措施，預防或降低產品使用中的風險，提高血液透析裝置安全性提供技術指南。

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Discussion on the Building of Post Market Risk Analysis Method in Hemodialysis Device

【Writers】Xu Honglei, Peng Xiaolong, Tian Xiaojun, Wang Peilian
Guangzhou Medical Instruments Quality Surveillance and Inspection Center of State Food and Drug Administration, Guangzhou, 510663

hemodialysis device, post market, risk analysis, risk identifcation, risk estimation

R459.5

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2014.05.016

1671-7104(2014)05-0371-04

2014-03-03

廣東省教育部科技部產學研結合項目(2011A091000038)

徐紅蕾，E-mail: xhl-88@163.com

彭曉龍，E-mail: 57470871@qq.com

【 Abstract 】This paper discussed the building of post market risk analysis method in hemodialysis device from the point of government supervision. By proposing practical research methods for post market risk identifcation and estimation on hemodialysis device, providing technical guidance for government to put risk management of hemodialysis device into effect, and offering reference for enterprises to carry out post market risk evaluation on their products as well.