靜脈血栓栓塞癥治療的研究進(jìn)展

趙夢(mèng)華 石建平（綜述） 要跟東（審校）

靜脈血栓栓塞癥治療的研究進(jìn)展

趙夢(mèng)華 石建平（綜述） 要跟東（審校）

靜脈血栓栓塞癥；深靜脈血栓形成；肺栓塞；治療

Venous thromboembolism；Deep vein thrombosis；Pulmonary embolism；Treatment

包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的年發(fā)病率為0.10%～0.27%[1]。約2%的PE患者在診斷前或診斷后的第一天死亡，即使給予適當(dāng)?shù)闹委烶E患者3個(gè)月內(nèi)的死亡率仍高達(dá)11%。死亡多是由VTE的并發(fā)疾病所致[2]。VTE的長期并發(fā)癥包括高達(dá)40%的DVT患者患有血栓形成后綜合征，1%～4%的PE患者發(fā)生慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓[3,4]。雖然抗凝治療可有效地治療VTE和減少再發(fā)VTE，但也增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)，因此在做出治療決策前需權(quán)衡治療決定的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。此種權(quán)衡應(yīng)貫穿于治療的三個(gè)階段：急性期（初始5～10 d）、長期（初始3個(gè)月）和延長期（3個(gè)月以上）。同時(shí)亦應(yīng)根據(jù)病因?qū)W評(píng)估治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，即初發(fā)VTE是否為激惹（短暫危險(xiǎn)因素）、非激惹（無短暫危險(xiǎn)因素）所致，或與惡性腫瘤相關(guān)。激惹和非激惹VTE的急性期和長期治療是相同的，非激惹VTE需要給予延長期治療。

1 VTE的急性期治療

1.1 初始治療 VTE的初始治療需要給予治療性劑量的普通肝素、低分子肝素、利伐沙班或磺達(dá)肝癸鈉[5,6]。雖然這些藥物均可使用，但比較低分子肝素和普通肝素的Meta分析結(jié)果表明，低分子肝素可明顯減少死亡［比值比（OR）=0.76］、主要出血（OR=0.57），并可減少再發(fā)VTE的發(fā)生率（OR=0.68）[7]。由于低分子肝素主要經(jīng)腎臟排泄，故有腎功能不全的患者應(yīng)給予普通肝素。治療性劑量的普通肝素和低分子肝素應(yīng)至少給予5 d，持續(xù)至同時(shí)給予的維生素 K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）的國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）達(dá)到 2.0～3.0[5]。

1.2 口服抗凝藥物 在啟動(dòng)胃腸道外抗凝藥物治療后，除惡性腫瘤相關(guān)VTE外，即應(yīng)開始給予VKA治療。目前尚無充足的證據(jù)支持采用VKA藥物遺傳學(xué)檢測(cè)指導(dǎo)用藥，主要是由于這些檢測(cè)過于昂貴，價(jià)效比性能較差。

口服直接Ⅹa因子抑制劑利伐沙班可單藥用于治療DVT和PE（急性期和長期治療）。與低分子肝素/VKA治療相比，在減少再發(fā)VTE發(fā)生率上利伐沙班具有非劣效性，兩種治療方法的主要出血發(fā)生率基本相同[6,8]。由于利伐沙班給藥的方便性并且不需要監(jiān)測(cè)抗凝強(qiáng)度，故其用于治療VTE是一很有吸引力的選擇。但由于價(jià)格較為昂貴，限制了其廣泛應(yīng)用。如同低分子肝素，利伐沙班應(yīng)謹(jǐn)慎用于腎功能不全的患者。一旦發(fā)生出血，利伐沙班尚無有效的拮抗藥物，這也可能限制了該藥的臨床應(yīng)用。但維生素K對(duì)華法林的可逆轉(zhuǎn)性并不能改善華法林相關(guān)顱內(nèi)出血的預(yù)后，提示一旦發(fā)生出血，給予抗凝逆轉(zhuǎn)可能并不影響預(yù)后[9]。

1.3 溶栓治療 對(duì)DVT患者給予溶栓治療可更早開通閉塞的靜脈，但不能減少PE的發(fā)生率。有Meta分析結(jié)果表明，在以增加主要出血為代價(jià)的情況下，溶栓治療可減少血栓形成后綜合征發(fā)生率，但未能證明可減少再發(fā)DVT、PE和死亡率[10]。最近對(duì)髂股DVT患者比較導(dǎo)管直接溶栓與常規(guī)治療的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明，6個(gè)月時(shí)溶栓治療組的靜脈開通率明顯高于常規(guī)治療組（66%比47%），24個(gè)月時(shí)血栓形成后綜合征發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組（41%比56%），但溶栓治療組有較高的出血并發(fā)癥發(fā)生率，而且未能減少再發(fā)血栓事件，兩組間死亡率亦基本相同[11]。目前認(rèn)為如果患者符合以下所有條件則可給予導(dǎo)管直接溶栓治療：髂股DVT，癥狀發(fā)生在14 d以內(nèi)，預(yù)期壽命大于1年，以及低危出血風(fēng)險(xiǎn)[5]。而對(duì)威脅到肢體血運(yùn)的股青腫患者則推薦給予溶栓治療[5]。雖然有對(duì)上肢DVT患者給予溶栓治療成功的報(bào)道，但均為非隨機(jī)試驗(yàn)。

對(duì)次大塊PE患者是否給予溶栓治療目前尚存在很大爭議。最近的指南僅推薦溶栓治療用于有血液動(dòng)力學(xué)損害或雖已給予標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療但病情繼續(xù)惡化的PE患者[5]。

1.4 下腔靜脈濾器 對(duì)有抗凝治療禁忌證的近端DVT或PE患者,可置入可回收或永久性下腔靜脈濾器[12]。但濾器本身也可發(fā)生血栓形成，所以一旦解除抗凝治療禁忌證后應(yīng)及時(shí)給予抗凝治療。目前尚不清楚對(duì)高危死亡風(fēng)險(xiǎn)PE患者置入下腔靜脈濾器是否可降低PE相關(guān)死亡率。目前認(rèn)為，除了血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的PE或溶栓治療后的患者外，下腔靜脈濾器不能改善DVT患者的存活率[13]。置入濾器后增加的再發(fā)DVT風(fēng)險(xiǎn)有可能抵消其減少PE發(fā)生率的獲益。

2 VTE的長期和延長期治療

VKA例如華法林可有效地預(yù)防大部分VTE患者的再發(fā)血栓栓塞。新型口服抗凝藥物現(xiàn)已用于長期預(yù)防再發(fā)血栓栓塞。長期治療的持續(xù)時(shí)間和是否給予延長期治療，取決于再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)的大小[6]。3個(gè)月是通常推薦的最短治療時(shí)間，3個(gè)月以后如果預(yù)期繼續(xù)抗凝治療的獲益超過可能出血造成的傷害，則應(yīng)繼續(xù)給予抗凝治療。

2.1 激惹VTE 短暫危險(xiǎn)因素可短時(shí)增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。外科手術(shù)是一短暫危險(xiǎn)因素，在給予適當(dāng)?shù)闹委熀蟀l(fā)生與其相關(guān)的再發(fā)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)非常低，所以，外科手術(shù)誘發(fā)的VTE僅需給予3個(gè)月的抗凝治療。其他短暫危險(xiǎn)因素例如妊娠、嚴(yán)重創(chuàng)傷和嚴(yán)格制動(dòng)均屬于再發(fā)VTE的中等程度危險(xiǎn)因素，盡管具有較高的再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)此類患者仍然建議給予3個(gè)月的抗凝治療，因?yàn)榻o予更長時(shí)間的抗凝治療并未見降低死亡率[5]。

2.2 非激惹VTE 非激惹VTE指的是無任何血栓形成危險(xiǎn)因素所發(fā)生的初發(fā)VTE。非激惹VTE具有很高的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此，大部分非激惹VTE患者如果不給予無限期抗凝治療，則至少需給予延長期抗凝治療。

雖然對(duì)預(yù)測(cè)個(gè)體患者發(fā)生再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了較多研究，但均未有肯定的結(jié)論。對(duì)抗磷脂抗體持續(xù)升高患者應(yīng)給予無限期抗凝治療。目前尚不清楚強(qiáng)血栓形成傾向（蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏，純合子Leiden V因子和凝血酶原基因缺陷）對(duì)再發(fā)VTE的影響，亦不清楚對(duì)存在這些強(qiáng)血栓形成傾向的患者是否應(yīng)給予無限期抗凝治療。近期有研究表明，VTE家族史可作為非激惹VTE患者再發(fā)VTE的預(yù)測(cè)因素[14]。目前認(rèn)為Leiden V因子和凝血酶原基因突變及增高的Ⅷ因子水平不能預(yù)測(cè)再發(fā)VTE，因此對(duì)決定是否給予無限期抗凝治療并無幫助。

發(fā)生第二次非激惹VTE的患者具有很高的再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)此類患者應(yīng)給予無限期抗凝治療。如果第二次VTE事件為非激惹VTE，可患者的初發(fā)事件為短暫危險(xiǎn)因素激惹所致，則此類患者的再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)并無明顯增加，再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)程度如同初發(fā)非激惹VTE的風(fēng)險(xiǎn)。還有一種情況是患者初發(fā)VTE為短暫危險(xiǎn)因素所致，再發(fā)VTE仍然是由短暫危險(xiǎn)因素所致，對(duì)此種情況的再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)尚未給予評(píng)估研究，由于缺乏增加再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)，所以建議給予3～6個(gè)月的抗凝治療。

2.3 維生素K拮抗劑 VKA已在臨床應(yīng)用多年，其局限性是治療窗較窄，并需要給予頻繁監(jiān)測(cè)[15]。普遍推薦VKA治療的INR靶目標(biāo)為2.0～3.0。雖然曾對(duì)發(fā)現(xiàn)有抗磷脂抗體的患者提倡給予更大強(qiáng)度的抗凝治療，但隨后有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明，標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療（INR2.0～3.0）與INR>3.0的強(qiáng)化治療對(duì)此類患者同等有效[16]。目前對(duì)任何VTE患者不推薦抗凝治療INR靶目標(biāo)高于3.0。另外，也曾經(jīng)提倡過給予低強(qiáng)度抗凝治療（INR1.5～1.9），既可預(yù)防再發(fā)VTE，也可減少出血風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)。但低強(qiáng)度抗凝治療預(yù)防再發(fā)VTE的有效性明顯低于標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療，而且也不能減少出血風(fēng)險(xiǎn)，故否定了低強(qiáng)度抗凝治療也可獲益的觀點(diǎn)。

2.4 新型口服抗凝藥物 目前應(yīng)用于臨床的新型口服抗凝藥物包括直接Ⅹa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依杜沙班）和直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）。此類藥物具有直接抑制活化凝血因子、可口服給藥及不需要抗凝監(jiān)測(cè)的優(yōu)勢(shì)[17]。利伐沙班和阿哌沙班可單藥用于DVT和PE的治療。研究已表明，利伐沙班和阿哌沙班預(yù)防再發(fā)癥狀性VTE的有效性不劣于依諾肝素和VKA的聯(lián)合治療，而且在減少主要出血和非主要臨床相關(guān)出血事件上具有一定的優(yōu)勢(shì)[18,19]。

非激惹VTE患者延長期治療給予利伐沙班（20 mg/d）的研究結(jié)果表明，利伐沙班組的再發(fā)VTE發(fā)生率明顯低于安慰劑組（1.3%比7.1%），兩組間出血事件發(fā)生率無明顯差異[8]。阿哌沙班用于延長期治療的研究結(jié)果表明，阿哌沙班與安慰劑相比可明顯降低再發(fā)VTE的發(fā)生率（1.7%比8.8%），兩種不同劑量組的阿哌沙班出血發(fā)生率均顯著低于安慰劑組（2.5 mg bid組為0.2%，5 mg bid組為0.1%，而安慰劑組為0.5%）[20]。達(dá)比加群用于治療VTE并非是單藥治療，患者初始需接受普通肝素或低分子肝素，然后改為達(dá)比加群。達(dá)比加群用于長期和延長期治療的研究結(jié)果表明，其有效性與VKA相同，主要出血發(fā)生率亦基本相同[21]。依杜沙班用于延長期治療的研究結(jié)果表明，無論是減少再發(fā)VTE還是在主要或臨床相關(guān)非主要出血發(fā)生率上均與華法林具有可比的非劣效性[22]。上述討論到的新型口服抗凝藥物均可用于延長期治療，而利伐沙班和阿哌沙班可單藥用于VTE治療的三個(gè)階段。

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056001 河北省邯鄲市，邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.10.025

R543.6

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1672-5301（2014）10-0953－03

2014-07-28）