肌少癥的發(fā)病機(jī)制

朱亞瓊，彭 楠，周 明

肌少癥的發(fā)病機(jī)制

朱亞瓊，彭 楠*，周 明

（解放軍總醫(yī)院南樓康復(fù)醫(yī)學(xué)科，北京 100853）

肌少癥，亦稱骨骼肌減少癥（sarcopenia）或者說是增齡性骨骼肌減少，是以骨骼肌質(zhì)量、力量以及功能的降低為主要特征的退行性綜合征。肌少癥的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜多樣，包括運動量下降、神經(jīng)-肌肉功能衰退及運動單位重組、蛋白質(zhì)攝入與合成減少、激素水平變化、脂肪組織增加與慢性炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、骨骼肌線粒體功能紊亂及基因與種族等。深入研究肌少癥的發(fā)病機(jī)理對老年人肌少癥的防治具有重要意義。

肌少癥；老年人；機(jī)制

肌少癥，亦稱骨骼肌減少癥（sarcopenia），是與年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量和力量或功能不同程度的喪失引起跌倒、殘疾等不良事件為特征的“老年綜合征”[1]。根據(jù)歐洲老年肌少癥工作組意見，肌少癥可能分為3期。肌少癥前期（presarcopenia）：僅有肌容量減少；肌少癥期：骨骼肌肌量、肌力或功能的減低；重度肌少癥期（severe sarcopenia）：骨骼肌肌量減少、肌力和功能減低[2,3]。Bortz等報道，人體骨骼肌肌量自30歲以后，以每年1%～5%的速度流失[4]。50歲以后，女性尤以股四頭肌肌力下降最為明顯。70歲以后，肌纖維數(shù)量、橫截面積明顯減小[5]。肌少癥還增加罹患糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、冠狀動脈疾病等疾病的危險[6]，因此，深入研究并防治肌少癥有重要意義。本文從肌少癥的發(fā)病機(jī)制方面進(jìn)行綜述。

1 肌少癥發(fā)生的可能機(jī)制

1.1 運動量下降與活性氧水平增高

老年人運動量下降，自噬活性過度升高可能是骨骼肌發(fā)生肌少癥的機(jī)制之一?；钚匝醮兀╮eactive oxygen species，ROS）含量適當(dāng)增加，可激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路和核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）通路等多條信號傳導(dǎo)通路，使體內(nèi)抗氧化酶水平升高、活性增強，從而抵抗ROS的過度增加，因此，規(guī)律且恰當(dāng)?shù)倪\動有助于防治肌少癥[7]。Fulle等研究認(rèn)為，在骨骼肌衰老的進(jìn)程中會不斷產(chǎn)生大量的ROS，損傷骨骼肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能，進(jìn)一步影響Ca2+的轉(zhuǎn)運[8]。同時，隨著年齡的增長，骨骼肌線粒體內(nèi)蓄積大量具有氧化性的有害物質(zhì)，由此造成肌肉組織的損害。

1.2 神經(jīng)-肌肉功能衰退

Hanzlikova等認(rèn)為骨骼肌質(zhì)量下降是廢用和功能性失神經(jīng)所致肌纖維代謝改變和運動神經(jīng)元營養(yǎng)缺失引起的去神經(jīng)樣改變[9]。在骨骼肌組織中，神經(jīng)纖維的去神經(jīng)支配，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)中運動神經(jīng)元的缺失和功能損傷、已保留神經(jīng)元的功能失調(diào)和神經(jīng)肌肉接頭處軸突脫髓鞘等[10]。

在電生理技術(shù)與運動單元數(shù)量測量技術(shù)的使用過程中發(fā)現(xiàn)，年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量減少其主要原因可能是α運動神經(jīng)元的缺失[11]。

1.3 蛋白質(zhì)攝入與合成減少

對骨骼肌中營養(yǎng)物質(zhì)傳感分子哺乳類西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白[mammalian target of sirolimus （Rapamycin），mTOR]的測定發(fā)現(xiàn)，mTOR可促進(jìn)mRNA的翻譯過程，但老年人mTOR的濃度、激活狀態(tài)較低，合成蛋白質(zhì)能力則降低。最近，對于大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，在衰老進(jìn)程中蛋白質(zhì)的合成水平并不完全降低而是有所升高，但這種升高并不能阻止骨骼肌質(zhì)量的下降[12]。因此，對于不同的結(jié)論還需進(jìn)一步深入研究。

1.4 激素水平變化

女性肌肉質(zhì)量與雌激素水平有密切聯(lián)系[13]。雌激素濃度的下降可能與促炎性細(xì)胞因子的升高有關(guān)，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6等，它們都是導(dǎo)致肌少癥的復(fù)雜因素之一[14]。此外，骨骼肌細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)以及核膜上含有雌激素-β受體，則說明雌激素對肌肉質(zhì)量減少可能發(fā)揮直接效應(yīng)[15]。

隨著機(jī)體的衰老，男性體內(nèi)的睪酮水平各不相同，有些研究結(jié)果顯示睪酮升高肌肉質(zhì)量相應(yīng)升高；而有些研究并無此結(jié)論。因此，睪酮水平究竟是否是肌肉質(zhì)量減少的影響因素，這需要進(jìn)一步地研究女性中睪酮和肌肉質(zhì)量的關(guān)系以及睪酮在患有骨骼肌減少癥女性中的含量[14]。

胰島素可刺激細(xì)胞內(nèi)鈣的攝取，因此胰島素抵抗將不利于肌肉的收縮。文獻(xiàn)報道，胰島素主要促進(jìn)Ⅱ型肌纖維而不是Ⅰ型肌纖維的蛋白質(zhì)合成，其機(jī)制主要是加速蛋白質(zhì)合成的翻譯過程[16]。

維生素D可能影響肌肉質(zhì)量、功能。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，25[OH]D水平與男性少肌性肥胖患病率呈負(fù)相關(guān)[17]。

促腎上腺皮質(zhì)激素被證明具有運動神經(jīng)營養(yǎng)作用[16]，防止神經(jīng)肌肉功能衰退。

1.5 脂肪增加與慢性炎癥反應(yīng)

近年來發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長在骨骼肌肌量和力量下降的同時，體脂肪和內(nèi)臟脂肪卻隨之增加，而其他部位的皮下脂肪含量下降，稱為少肌性肥胖。脂肪組織中，脂肪細(xì)胞和浸潤的巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α等炎癥細(xì)胞因子，以及瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等脂肪細(xì)胞因子，加劇炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和肌肉力量的下降[18]。

1.6 細(xì)胞凋亡與微環(huán)境改變

機(jī)體在衰老的同時伴有骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的減少及功能的降低，使得骨骼肌細(xì)胞再生和修復(fù)能力降低，從而導(dǎo)致肌肉萎縮。細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子位于線粒體間膜的空間內(nèi)，最近發(fā)現(xiàn)只要這些因子不被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，它們就可以保護(hù)骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞幸免于凋亡[19]。Notch是調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞增殖和自我更新的主要信號通路[20]。隨著年齡的增長，Notch信號作用的衰退，則衛(wèi)星細(xì)胞功能下降。此外，轉(zhuǎn)化生長因子β可抑制衛(wèi)星細(xì)胞的分化。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多體液因子對肌肉有營養(yǎng)作用，如胰島素樣生長因子通過促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞的增殖、分化以及增加蛋白質(zhì)的合成，對抗骨骼肌的衰減，該生長因子還能促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞分化為肌纖維[21]。成纖維細(xì)胞生長因子、表皮生長因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、血小板源性生長因子等也可營養(yǎng)肌肉，促進(jìn)肌蛋白的合成。隨著年齡的增長，上述因子在體內(nèi)表達(dá)水平下降，這可能是導(dǎo)致骨骼肌萎縮并出現(xiàn)肌少癥的原因之一。

1.7 骨骼肌自噬性程序性細(xì)胞死亡

自噬性程序性細(xì)胞死亡激活自噬（autophagy）的途徑中包含F(xiàn)OXO3轉(zhuǎn)錄因子和NF-κB核轉(zhuǎn)錄因子。在缺乏蛋白質(zhì)合成刺激的情況下，F(xiàn)OXO3被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，同時NK-κB轉(zhuǎn)移到炎癥表面。FOXO3已被證明是控制肌肉自噬的關(guān)鍵因子，并且許多自噬基因受其調(diào)控。在衰老的骨骼肌細(xì)胞中FOXO3介導(dǎo)的萎縮相關(guān)泛素連接酶atrogin1和MuRF1表達(dá)增加，且肌細(xì)胞降解增強，造成骨骼肌流失[22]。

1.8 骨骼肌線粒體功能紊亂

線粒體功能紊亂是驅(qū)使機(jī)體衰老的中心機(jī)制。線粒體DNA（mtDNA）與核DNA相比，自身修復(fù)效率低，并缺乏保護(hù)性組織蛋白，因此非常容易被氧化損傷[23]。除此之外，線粒體基因組缺乏內(nèi)含子，這使得每一種突變都會影響到基因的完整性和蛋白質(zhì)的功能。mtDNA突變導(dǎo)致電子傳遞鏈成分合成不完全，降低氧化磷酸化，ATP生成減少，同時產(chǎn)生大量ROS，從而對骨骼肌產(chǎn)生影響[23]。

在機(jī)體正常衰老的過程中，只有mtDNA的損傷達(dá)到十分嚴(yán)重的程度，才可能對骨骼肌線粒體產(chǎn)生負(fù)面作用，但其與電子傳遞鏈中氧化修飾蛋白的改變相比，后者可能會在短時間內(nèi)造成更大的毒性反應(yīng)（如降低氧化磷酸化，增加解偶聯(lián)）[24]。

1.9 基因與種族

基因和種族是重要的影響因子，也是我們今后尋求的研究方向。中國人肌少癥發(fā)病率男性為12.3%，女性7.6%[25]。日本老年男性骨骼肌質(zhì)量下降較快而女性骨骼肌質(zhì)量下降較慢[26]。肌力的遺傳率為29%～85%[27]，隨性別、年齡、身體狀況、力量評估方法以及數(shù)據(jù)的不同而變化。對雙胞胎的研究發(fā)現(xiàn)，靜力性收縮的遺傳概率從青春期（0.52～0.82）到成年早期（0.50～0.70）再到老年期（0.49）只有輕微的下降[28]。從大量研究中顯示，性別是肌力遺傳的主要影響因素，女性肌力的遺傳率較男性低[28]。

基因MSTN2739 A＞G和基因FST-5003 SNPs與美國黑人的肌力相關(guān)，但與白種人無關(guān)；IL-15＋7336 C＞T和基因ATCN R577X與女性肌力相關(guān)，但與男性肌力不相關(guān)；基因CNTFR SNP只與某個特定年齡人群的肌力相關(guān)，但與大樣本中混合年齡組成（20～90歲）人群不相關(guān)[29]。美國黑人的膝伸肌肌力每年下降速率遠(yuǎn)快于美國白人；并發(fā)現(xiàn)美國黑人除了臀外旋肌肌力高于美國白人以外，上肢握力，下肢臀外展肌肌力，膝屈、伸肌肌力均低于美國白人[30]。

肌力具有高遺傳性，但機(jī)制極其復(fù)雜。單個基因?qū)×Φ淖饔梅浅Ｐ?，并且受多種因素的影響。當(dāng)今的發(fā)現(xiàn)還不能充分地證明骨骼肌減少癥是以遺傳為基礎(chǔ)，需要進(jìn)一步探索。

2 小 結(jié)

衰老進(jìn)程中會導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量不同程度的降低。肌少癥是影響老年人生活質(zhì)量及功能的重要臨床問題之一，它與肥胖、骨質(zhì)疏松及2型糖尿病等共病相聯(lián)系，或許可以有力地暗示中老年人的死亡率（尤以肌力為主）[31]。以生命周期的方式使我們認(rèn)識到老年期肌肉質(zhì)量和功能不僅能反映肌肉丟失的速率，而且能反映青年時期的峰值肌量和肌力。對肌少癥進(jìn)行深入的研究，可以使我們更加清晰地理解肌肉合成和分解代謝的分子機(jī)制，這將有助于我們發(fā)現(xiàn)高效的肌少癥治療手段，并給予患者一個較為優(yōu)質(zhì)的生活質(zhì)量。

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（編輯: 周宇紅）

Pathogenesis of sarcopenia

ZHU Ya-Qiong, PENG Nan*, ZHOU Ming

(Department of Geriatric Rehabilitation Medicine, Chinese PLA General Hospital, Beingjing 100853, China)

Sarcopenia, also known as age-related sarcopenia, is defined as a degenerative syndrome characterized by progressive and generalized loss of skeletal muscle mass, strength and function. Sarcopenia involves complex mechanisms, including exercise lacking, neuromuscular function decline and motor unit restructuring, declining in adequate protein intake and synthesis, changing in hormone levels, expansion of fat tissue and chronic inflammation, apoptosis, skeletal muscle mitochondrial dysfunction, and different genes and ethnics,Further study on the mechanisms of sarcopenia is of great significance in the prevention and treatment of geriatric sarcopenia.

sarcopenia; elderly; mechanism

R592

A

10.3724/SP.J.1264.2014.000147

2014?03?30;

2014?07?06

彭 楠, E-mail: pengnan301@163.com