胃癌放療的研究進(jìn)展

朱旭升，姚學(xué)權(quán)，劉福坤

1 胃癌放療的概述

胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，盡管其發(fā)病率在近幾十年間呈下降趨勢(shì)，但仍然是死亡率較高的惡性腫瘤。目前，根治性手術(shù)(R0切除)是胃癌唯一可靠的治愈手段，但局部晚期胃癌根治術(shù)后的5年生存率Ⅱ期、ⅢA期、ⅢB期和Ⅳ期分別為34%、20%、8%和7%[1]，局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是胃癌根治術(shù)后失敗的主要原因，因此圍手術(shù)期各種形式的輔助治療顯得尤為重要，包括新輔助化療、術(shù)前放療、術(shù)前單純化療、術(shù)后同步化療和聯(lián)合放化療，以及近年來(lái)的靶向治療。而胃癌的放射治療近來(lái)越來(lái)越受到研究者的重視。

放射治療在胃癌治療中，傳統(tǒng)上多以姑息治療的形式參與，直至INT0116研究結(jié)果在2001年新英格蘭雜志上發(fā)表，放射治療在胃癌多學(xué)科治療中作為輔助治療的作用才得到了廣泛的關(guān)注和重視。但由于長(zhǎng)期以來(lái)的觀念，以及東西方在胃癌治療方面的不同特點(diǎn)，放療在胃癌中的應(yīng)用與其他腫瘤相比，臨床研究的證據(jù)和認(rèn)同度都較低。由于在一種胃癌的放療過(guò)程中，有多種影響精確放療的不確定性需要克服，因而影響了放療在胃癌治療中的應(yīng)用。近年，胃癌的放療臨床研究進(jìn)展與整個(gè)腫瘤治療多學(xué)科、個(gè)體化治療方向一致。主要體現(xiàn)在從姑息治療到輔助治療，并在探索和爭(zhēng)議中發(fā)展。

2 胃癌圍手術(shù)期的放療

美國(guó)的Mayo醫(yī)學(xué)中心以及胃腸道協(xié)作組是較早進(jìn)行胃癌放療研究的中心。在上世紀(jì)60年代，對(duì)不可切除胃癌患者接受放療和放化療可增加手術(shù)切除率的兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，在接受放療后腫瘤有退縮可行手術(shù)切除的患者中，有生存提高的獲益。隨后開(kāi)展了在可切除胃癌患者中圍手術(shù)期放療價(jià)值的研究。

2.1 術(shù)前放療 借鑒在其他消化道腫瘤中的研究結(jié)果，術(shù)前的新輔助放療可能提高手術(shù)的切除率，使患者有更多的獲益。但與術(shù)后輔助治療相比，術(shù)前的新輔助放療的臨床研究的樣本量和循征學(xué)依據(jù)較低，多為小樣本的Ⅱ期研究。較早期的Ⅲ期臨床研究來(lái)自我國(guó)北京中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院1998年的報(bào)道。研究顯示，賁門癌患者接受術(shù)前放療加手術(shù)較單純手術(shù)治療者可提高生存率[2]。研究入組的370例患者，隨機(jī)分為術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)組和單純手術(shù)組，放療為40Gy/20次，結(jié)果顯示了術(shù)前放療可提高腫瘤切除率(74.9%和89.5%)、R0切除率(60.8%和80.1%)，并且有長(zhǎng)期生存率的提高，10年生存率分別為13.3%和20.3%(P=0.009)。局部失控在兩組分別為39%和55%(P<0.05)[2]。此研究顯示了放療對(duì)局控和生存的益處。

Skoropad等[3]將152例胃癌患者隨機(jī)分為單純手術(shù)組和術(shù)前放療組。結(jié)果顯示，術(shù)前放療組患者3級(jí)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率<10.0%，且無(wú)血液系統(tǒng)毒性，術(shù)后并發(fā)癥和手術(shù)死亡率也無(wú)明顯增加；5、10年生存率術(shù)前放療組分別為39%和32%，單純手術(shù)組分別為30.0%和18.0%，無(wú)顯著差異，表明術(shù)前放療耐受性良好，但術(shù)前放療未能明顯提高所有胃癌患者的局部控制率和長(zhǎng)期生存率，某些亞組患者可能從中獲益。

目前關(guān)于術(shù)前放療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)開(kāi)展較少，且樣本量較小，結(jié)果也不夠統(tǒng)一。因此Francesco等[4]對(duì)以前各個(gè)臨床對(duì)照研究進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果顯示，術(shù)前放療較單純手術(shù)治療可明顯降低3年和5年死亡率，且術(shù)前放療安全性良好。

現(xiàn)胃癌的術(shù)前放療比較具有可行性,而胃食管交界腫瘤的放療效果相對(duì)明顯。根據(jù)Daniel Buergy等[5]關(guān)于胃食管交界處腫瘤的放療研究進(jìn)展看，在過(guò)去的幾年中，現(xiàn)代IMRT技術(shù)——調(diào)強(qiáng)放射治療(VMAT / IMAT，RapidArc)和螺旋放射治療已被引入。容積調(diào)強(qiáng)弧形治療(VMAT)具有進(jìn)一步減少處理時(shí)間的能力，同時(shí)，鉬對(duì)患者器官影響的研究，通過(guò)在與有效吸收劑量法相比的情況下，發(fā)現(xiàn)調(diào)強(qiáng)放射治療還提供了類似PTV的覆蓋范圍和器官風(fēng)險(xiǎn)備用。輻射劑量的比較表明，VMAT是治療胃食管交界腫瘤的首選方法[6-10]。

2.2 術(shù)中放療 國(guó)內(nèi)羅文杰等[11]報(bào)道29例術(shù)中放療和62例單純手術(shù)的胃癌對(duì)照結(jié)果：術(shù)中放療組3年生存率Ⅰ、Ⅱ期80%(4/5)，Ⅲ、Ⅳ期為54.2%(13/24)，對(duì)照組分別為66.7%(14/21)和29.3%(12/41)，兩組Ⅲ、Ⅳ期3年生存率差異存在顯著性。Fu等[12]對(duì)術(shù)中放療的效果進(jìn)行了一項(xiàng)小樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，一組(46個(gè)病例)進(jìn)行D2手術(shù)切除后立即術(shù)中放療12～15Gy+術(shù)后化療和放療，另一組(51個(gè)病例)進(jìn)行術(shù)后放療和化療，結(jié)果3年局部控制率為77%和62%，3年的總生存率和無(wú)病生存率分別為56%和47%，同時(shí)兩組耐受性相當(dāng)。這也表明術(shù)中放療可以提高局部控制率。

高宗禮等[13]對(duì)38例賁門癌患者進(jìn)行術(shù)中放療，平均生存期3.1年，平均5年生存率39.4%。發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期賁門癌手術(shù)加術(shù)中放療能增加長(zhǎng)期生存率，提高療效。術(shù)中放療能加強(qiáng)局部病灶控制，降低復(fù)發(fā)率，也降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高了治愈率和5年生存率。不過(guò)，術(shù)中放療的可行性、安全性以及操作性依然有待商榷。

2.3 術(shù)后放療 Ⅲ期隨機(jī)臨床INT0116研究即是針對(duì)胃癌術(shù)后輔助放化療療效的研究，在2001年初次發(fā)表。證實(shí)了與傳統(tǒng)手術(shù)相比，術(shù)后輔助放化療和化療可提高52%的無(wú)病生存率和32%的總生存率[14]。這項(xiàng)研究的發(fā)表，確立了放療在胃癌輔助治療中的價(jià)值。而且，在后續(xù)的7年和11年長(zhǎng)期隨訪結(jié)果均表明，術(shù)后輔助放化療對(duì)無(wú)病生存和總生存保持持續(xù)獲益，并未隨時(shí)間的延長(zhǎng)而減弱。INT0116隨機(jī)研究的結(jié)果，奠定了胃癌的治療中聯(lián)合術(shù)后輔助放化療成為I類循征醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)，作為臨床實(shí)踐的依據(jù)和指南，對(duì)改變胃癌的治療模式產(chǎn)生了相當(dāng)大的影響。國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)SEER的統(tǒng)計(jì)顯示，繼INT0116研究發(fā)表后，在胃癌患者整體人群中，接受術(shù)后輔助放化療的患者比例從2000年前的6.5%增加到13.3%。

一般早期胃癌單純手術(shù)能夠取得較滿意的療效，而局部晚期手術(shù)未能切除或次全切除的胃癌患者，和手術(shù)雖完全切除但病期已是T3、T4，或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)高?；颊呓ㄗh常規(guī)術(shù)后的放化療。術(shù)后放化療顯示可提高這部分胃癌患者的局控率和長(zhǎng)期生存率，術(shù)后的放化療能進(jìn)一步提高療效，降低轉(zhuǎn)移可能。不僅如此，我們也必須探索新的放射物理技術(shù)和放射生物技術(shù)，例如適形放射治療(CRT)、三維調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)、質(zhì)子放療，以及新的放射增敏劑和放射保護(hù)劑的應(yīng)用，進(jìn)一步提高腫瘤劑量，降低正常組織受照劑量，同時(shí)加強(qiáng)患者的營(yíng)養(yǎng)支持，提高患者對(duì)術(shù)后放化療的耐受性。

2.4 胃癌放療的原則 根據(jù)2011年NCCN關(guān)于胃癌放射治療的原則，放療前完善各項(xiàng)評(píng)估，了解治療靶區(qū)體積和放射野邊界。劑量：45.0～50.4 Gy(1.8Gy/d)。

(1)靶區(qū)(總原則) 。術(shù)前[15]：治療前的診斷方法(EUS、UGI、EGD和CT)可以用來(lái)確定原發(fā)腫瘤和相應(yīng)的淋巴結(jié)引流區(qū)[16-17]，特定淋巴引流區(qū)內(nèi)淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生的幾率與原發(fā)腫瘤的部位和其他因素相關(guān)，包括腫瘤浸潤(rùn)胃壁的深度和范圍。術(shù)后[18]：治療前的診斷方法(EUS、UGI、EGD和CT)和術(shù)中放置銀夾可以確定瘤/胃床、吻合口或殘端，以及相關(guān)淋巴結(jié)組[16-17]。殘胃的治療應(yīng)該在正常組織并發(fā)癥和殘胃局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)之間相平衡。對(duì)應(yīng)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與原發(fā)腫瘤的部位和其他因素相關(guān)，包括腫瘤侵犯胃壁的深度和范圍[19]。

(2)近端三分之一/賁門/胃食管結(jié)合部原發(fā)癌。術(shù)前和術(shù)后治療：近端胃或胃食管結(jié)合部原發(fā)癌，照射野應(yīng)該包括遠(yuǎn)端食管3～5 cm、左半橫膈膜和鄰近的胰體部。高危淋巴結(jié)區(qū)包括：鄰近的食管周圍、胃周、胰腺上、腹腔干淋巴結(jié)和脾門淋巴結(jié)區(qū)。

(3)中三分之一/胃體癌。術(shù)前和術(shù)后治療應(yīng)包括胰體部。高危淋巴結(jié)區(qū)包括鄰近的胃周、胰腺上、腹腔干、脾門、肝門和胰十二指腸淋巴結(jié)。

(4)遠(yuǎn)端三分之一/胃竇/幽門原發(fā)癌。術(shù)前：如果腫瘤擴(kuò)展到胃十二指腸結(jié)合部，放射野應(yīng)包括胰頭、十二指腸第一和第二段。高危淋巴結(jié)區(qū)包括：胃周、胰腺上、腹腔干、肝門和胰十二指腸淋巴結(jié)。術(shù)后：如果腫瘤擴(kuò)展到胃十二指腸結(jié)合部，放射野應(yīng)包括胰頭和十二指腸殘端3～5 cm。高危淋巴結(jié)區(qū)包括：胃周、胰腺上、腹腔干、肝門和胰十二指腸淋巴結(jié)。

3 胃癌放療的發(fā)展趨勢(shì)

就目前有關(guān)胃癌放療所取得的進(jìn)展看，術(shù)前放療的價(jià)值更高，而單純性放療的效果并不理想。在2009年JCO報(bào)道的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究，比較術(shù)前化療與放化療的療效，雖因入組速度慢而提前中止，但3年生存率提示，術(shù)前放化療組較化療組有更多的降期和較高的3年生存率(48%和28%)[20]。同時(shí)，隨著化療藥物和靶向藥物在胃癌中的研究進(jìn)展，尋找合適治療人群聯(lián)合放療和放療敏感性的篩選,以及在腫瘤個(gè)體化治療時(shí)代如何有機(jī)地結(jié)合各種治療方法，將會(huì)受到越來(lái)越多的關(guān)注和研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] Hundahl SA,Phillips JL,Menck HR,et al.The National Cancer Data Base Report on poor survival of U.S.gastric carcinoma patients treated with gastrectomy:Fifth Edition American Joint Committee on Cancer Staging.Proximal disease,and the “different disease” hypothesis [J].Cancer,2000,88(4):921-932.

[2] Zhang ZX,Gu XZ,Yin WB,et a1.Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinoma of gastric eardia(AGC)——report on 370 patients[J].Int J Radiat Oneol Biol Plays，1998，42(5):929-934.

[3] Skoropad V,Berdov B,Zagrebin V,et al,Concentrated preoperative radiotherapy for resectable gastric cancer:20-years follow-up of a randomized trial[J].J Surg Oncol，2002，80(2):72-78.

[4] Fiorica F,Cartei F,Enea M，et al.The impact of radiotherapy on survival in respectable gastric carcinoma:a meta-analysis of literature data[J].Cancer Treat Rev,2007,33(8):729-740.

[5] Buergy D, Lohr F, Baack T,et al.Radiotherapy for tumors of the stomach and gastroesophageal junction——a review of its role in multimodal therapy[J].Radiat Oncol，2012，7:192.

[6] Martin S,Chen JZ,Rashid Dar A,et al.Dosimetric comparison of helical tomotherapy,RapidArc,and a novel IMRT & Arc technique for esophageal carcinoma[J].Radiother Oncol，2011,101(3):431-437.

[7] Fan T,Jiang G,Suo Z,et al.Down-regulation of the apoptosis-inducing factor or Bcl-2 inhibitor of transcription by RNA interference can alleviate TAp63gamma-induced apoptosis in esophageal squamous carcinoma EC9706 cells[J].Int J Oncol，2009,35(2):359-367.

[8] Nicolini G,Ghosh-Laskar S,Shrivastava SK,et al.Volumetric modulation arc radiotherapy with flattening filter-free beams compared with static gantry IMRT and 3D conformal radiotherapy for advanced esophageal cancer: a feasibility study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012,84(2):553-560.

[9] Vivekanandan N,Sriram P,Kumar SA, et al.Volumetric modulated arc radiotherapy for esophageal cancer[J].Med Dosim，2012,37(1):108-113.

[10] Van Benthuysen L,Hales L,Podgorsak MB.Volumetric modulated arc therapy vs.IMRT for the treatment of distal esophageal cancer[J].Med Dosim，2011,36(4):404-409.

[11] 羅文杰，吳錚，陳問(wèn)潭,等.胃癌術(shù)中放療的探討與臨床應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志，2001,21(7)：435-436.

[12] Fu S,Lu JJ,Zhang Q,et a1.Intraoperative radiotherapy combined with adjuvant chemoradiotherapy for locally advanced gastric adenocarcinoma[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，72(5)：1488-1494．

[13] 高宗禮，陳海泉，袁克莉，等.術(shù)中放療對(duì)38例賁門腺癌的作用[J].中國(guó)癌癥雜志，2002,12(5)：449-450.

[14] Macdonald JS,Smalley SR,Benedetti J,et a1.Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophagesl junction[J].N Engl J Med,2001,345(10):725-730.

[15] Ajani JA,Winter K,Okawara GS,et al.Phase Ⅱtrial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma(RTOG 9904):Quality of combined modality therapy and pathologic response[J].J Clin Oncol，2006，24(24):3953-3958.

[16] Willett CG,Gunderson LL.Stomach,in:Perez and Brady’s principles and practice of radiation oncology,5th ed,Lippincott Williams & Wilkins,2007:1318-1335.

[17] Smalley SR, Gunderson L, Tepper J, et al.Gastric surgical adjuvant radiotherapy consensus report: rationale and treatment implementation[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，52(2):283-293.

[18] Macdonald JS,Smalley S,Benedetti J, et al.Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].N Engl J Med，2001，345(10):725-730.

[19] Tepper JE, Gunderson LL.Radiation treatment parameters in the adjuvant postoperative therapy of gastric cancer[J].Semin Radiat Oncol，2002，12(2):187-195.

[20] Stahl M,Walz MK,Stuschke M, et a1.Phase Ⅲ comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction[J].J Clin Oncol,2009,27(6):851-856.