胎兒巨細胞病毒感染1例及文獻復習

盛晴 魏瑗 原鵬波 張洪影 趙揚玉

（北京大學第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191）

胎兒巨細胞病毒感染1例及文獻復習

盛晴 魏瑗 原鵬波 張洪影 趙揚玉

（北京大學第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191）

1 臨床資料

1.1 基本資料 孕婦，32歲，G1P0，主因“停經(jīng)23周，發(fā)現(xiàn)巨細胞病毒感染1周余”收入院。患者平素月經(jīng)規(guī)律，7／28天，LMP 2012.3.1，EDC 2012.12. 08。核對孕周準確，規(guī)律產(chǎn)檢。

1.2 檢查診斷 孕8＋周時測母血CMV-Ig M：60.2 IU／ml（＋）（正常值為0～30 IU／ml），CMVIgG：22 IU／ml（＋）（正常值為0～0.4 IU／ml）。孕9＋5周測母血CMV-DNA PCR結(jié)果為陰性。孕15＋4周測母血CMV-Ig M：44.2 IU／ml（－），CMVIgG：3.9 IU／ml（＋）。IgG親和力檢查提示中等程度親和力。孕22＋3周測母血CMV-Ig M：8.0 IU／ml（－），CMV-IgG：1.1 IU／ml（＋），同日行羊水穿刺術(shù)，羊水CMV-DNA PCR結(jié)果為陽性，定量為107copies／ml。超聲篩查胎兒結(jié)構(gòu)未見明顯畸形。既往3年前因“泌乳”于北京協(xié)和醫(yī)院確診為高泌乳素血癥，口服溴隱亭2.5mg／d至孕4個月停藥?；颊咭蠼K止妊娠入院。孕23＋5周抽取臍血檢查，CMV-DNA PCR結(jié)果為陰性，CMV-Ig M：9.5 IU／ml（－），CMV-IgG：7.9 IU／ml（＋），同時取母血和尿液CMV-DNA PCR結(jié)果均為陰性。米非司酮聯(lián)合米索前列醇引產(chǎn)，娩出男性死胎，身長34 cm，體重730 g，外觀未及明顯畸形。送病理檢查。流產(chǎn)后第3天，復測母親尿液CMV-DNA PCR結(jié)果也為陰性。病理結(jié)果回報：各臟器組織學結(jié)構(gòu)基本正常，與妊娠月份基本相符。胎兒肺、肝、腎和胎兒臍部組織CMV-DNA PCR檢測均為陰性?；颊吡鳟a(chǎn)3個月后門診復查測母血CMV-Ig M：17.2 IU／ml（－），CMV-IgG：11.2 IU／ml（＋）。

2 討 論

人巨細胞病毒是引起宮內(nèi)感染的最常見病原體，在活產(chǎn)兒中的發(fā)生率為0.2%～2.2%，由原發(fā)性感染而導致的宮內(nèi)傳播幾率為30%～40%。10%～15%的先天性感染嬰兒在出生時有包括FGR、小頭畸形、肝脾腫大、脈絡膜視網(wǎng)膜炎等癥狀。5%～15%的無癥狀先天性感染嬰兒將會發(fā)生感覺神經(jīng)性聽力損傷、心理運動發(fā)育遲滯等后遺癥。目前診斷原發(fā)性感染主要是依據(jù)出現(xiàn)抗體血清學轉(zhuǎn)換，或者伴有低IgG親和力的特異性Ig M抗體。本病例孕早期母血測Ig M陽性，IgG中等親和力，提示原發(fā)性感染可能性大。由于潛在的胎兒感染風險以及缺乏有效的治療手段，對先天性巨細胞病毒感染的產(chǎn)前診斷就顯得尤為重要。目前產(chǎn)前診斷方法主要有羊膜腔穿刺術(shù)、臍靜脈穿刺術(shù)等。

2.1 羊膜腔穿刺術(shù)及羊水病毒載量測定在先天性巨細胞感染中的診斷價值 SOGC［1］在2010年實踐指南中將羊水中CMV病毒的分離作為產(chǎn)前診斷胎兒CMV感染的金標準。CMV病毒需要經(jīng)胎盤傳播、感染腎臟，病毒經(jīng)腎小管分泌和排泄需要約7周的時間，因此羊膜腔穿刺的最佳時間應在推定母親感染至少7周后且妊娠21周后。羊水CMV載量對妊娠結(jié)局的預測價值一直存在爭議。Guerra B等［2］提出PCR定量大于103GE／ml是先天性感染的確證征象，對是否終止妊娠有建議價值，而羊水PCR定量大于105GE／ml者均有癥狀，從而確立了羊水中CMV-DNA定量在先天性巨細胞病毒感染產(chǎn)前診斷中的地位。但Picone O等［3］曾報道42例孕婦羊水標本的CMV-DNA定量分析，其中29例在胎兒期或新生兒期有嚴重癥狀者羊水CMV-DNA病毒載量中位數(shù)，與其余13名無嚴重癥狀者無顯著性差異。Fabbri E［4］也指出羊水中HCMVDNA病毒載量與胎兒預后之間缺乏緊密聯(lián)系，主要與母體感染的孕周、宮內(nèi)感染的時間、羊穿的時間以及對胎兒時期隨訪有關(guān)。本例羊水中PCR定量107copies／ml，因此高度可疑存在CMV的宮內(nèi)感染。

2.2 臍靜脈穿刺術(shù)及臍血檢查在先天性巨細胞感染中的診斷價值 由于臍靜脈穿刺存在一定的風險，目前尚不作為CMV宮內(nèi)感染的常規(guī)診斷。近年來研究提示臍血檢測在CMV宮內(nèi)感染診斷及預后分析上有特殊意義。鄧東銳等［5］曾報道對40例Ig M陽性的孕婦行臍靜脈穿刺術(shù)，妊娠丟失率無顯著增加，且臍血CMV-DNA PCR結(jié)果與生后診斷一致。傅文婷等［6］曾報道對79例CMV感染的孕婦行臍血檢查，其中3例臍血HCMV mRNA陰性但羊水陽性中，2例追蹤至產(chǎn)后證實無宮內(nèi)感染，提示臍血的產(chǎn)前診斷價值優(yōu)于羊水。既往認為β2微球蛋白是提示有癥狀HCMV感染的有力指標，Benoist G等［7］發(fā)現(xiàn)臍血血小板計數(shù)每下降104／mm3，預后不良的優(yōu)勢比為1.24，證實胎兒血小板減少可作為預后不良的獨立預測因素。Fabbri E［8］等曾報道通過對47例孕婦臍血標本進行包括免疫學（CD3＋、CD4＋、CD8＋的比例、CD4＋／CD8＋的比例和CD3＋HLA-DR＋）、血液病學（血小板和白細胞計數(shù)、淋巴細胞的百分比）、生化指標（AST、ALT、γ-GT、β2微球蛋白）和病毒學參數(shù)（HCMV特異性的Ig M、CMV-DNA、p56、p72）的檢測，結(jié)果顯示感染與未感染胎兒的臍血免疫學和生化指標有顯著性差異。病毒學感染指標Ig M、DNA拷貝數(shù)等，在無癥狀胎兒組顯著地低于有癥狀組，并提出特異性與非特異性指標相結(jié)合是確診和預后估計的良好指標。這些檢測結(jié)果不僅提示感染，也對HCMV所造成的器官損傷及后遺癥有預測價值。本病例通過臍血CMV-DNA、Ig M均未檢出，提示胎兒可能預后較好。

2.3 胎盤及胎兒病理學檢查 除少數(shù)經(jīng)生殖道感染外，一直以來都認為胎盤是CMV垂直傳播的最主要途徑，Gabrielli L等［8］曾對34名在孕20～21周經(jīng)羊水CMV載量＞105／ml的胎兒胎盤行組織學檢查，結(jié)果所有的胎盤、胰腺、87%的肺臟以及腎臟、71%的肝臟、44%的心臟和55%的腦組織均表現(xiàn)為CMV陽性。而本病例對引產(chǎn)后胎兒進行的胎盤檢測未發(fā)現(xiàn)CMV-DNA，可能有以下原因：當循環(huán)內(nèi)存在中等滴度中和抗體時，CMV在胎盤中的感染呈現(xiàn)局灶性［9］；CMV病毒直接穿過胎盤進入胎兒組織或羊膜腔而胎盤滋養(yǎng)細胞未被感染［10］；亦有報道胎盤免疫細胞具有對CMV的清除作用：CMV通過其上的gB糖蛋白與樹突狀細胞上的DC-SIGN相互作用，介導CMV在胎盤蛻膜界面的清除，還能與Toll樣受體相互作用引發(fā)由IFN-α／β通路所介導的炎癥反應，最后，隨著IgG親和力的提高，IgG與病原體形成IgG病毒體復合，與Mφ上FcγⅠ型受體的連接而清除病毒體［11］。

針對本病例胎兒的腎臟、肝臟、肺臟的PCR檢測均未發(fā)現(xiàn)CMV DNA，超聲檢查未見明顯異常，提示即使胎兒足月分娩也可能無明顯異常，即病毒感染胎兒但并未發(fā)病?？梢杂靡韵聶C制解釋：①IgG的中和作用：靜脈或臍靜脈穿刺注射HIG可明顯改善胎兒預后，Ig G可降低母體及胎盤病毒載量，甚至減少已經(jīng)發(fā)生的影像學異常，本病例孕25＋周臍血穿刺結(jié)果顯示CMV-IgG＋，提示母體及胎兒體內(nèi)的IgG可能有一定的中和保護作用［12］；②Guerra B［2］也曾提出當CMV-DNA PCR＜168GE／ml時胎兒未見明顯異常，提示一定載量的巨細胞病毒可被胎兒的免疫系統(tǒng)清除。此外，針對DNA的檢測只能反映病毒DNA某一片段的存在，不能準確反映其感染活性，也不能作為終止妊娠的依據(jù)［5］。

綜上所述，孕婦羊水病毒分離可作為CMV宮內(nèi)感染的確證指標，但其PCR定量與預后存在爭議，臍血檢查結(jié)果不僅提示感染，也對HCMV所造成的器官損傷及后遺癥有預測價值，胎兒組織病理也證實羊水CMV高滴度、臍血PCR陰性并存在中和抗體時預后可能較好。對于高度可疑宮內(nèi)感染的病例需要進行個體化連續(xù)性取材分析，充分知情同意后由患者夫妻雙方討論后決定妊娠結(jié)局。

［1］Yinon Y，F(xiàn)arine D，Yudin MH，et al.Cytomegalovirus in-fection in pregnancy［J］.J Obstet Gynaecol Can，2010，32（4）：348-354.

［2］Guerra B，Lazzarotto T，Quarta S，et al.Prenatal diagnosis of symptomatic congenital cytomegalovirus infection［J］.Am J Obstet Gynecol，2000，183（2）：476-482.

［3］Picone O，Costa JM，Leruez-Ville M et al.Cytomegalovirus glycoprotein B genotype and CMV DNA load in the amniotic fluid of infected fetuses［J］.Prenat Diagn，2004，24：1001-1006.

［4］Fabbri E，Revello MG，F(xiàn)urione M，et al.Prognostic markers of symptomatic congenital human cytomegalovirus infection in fetal blood［J］.BJOG，2011，118（4）：448-456.

［5］鄧東銳，聞良珍，陳素華，等.產(chǎn)前診斷先天性人巨細胞病毒感染安全性和可靠性分析［J］.中國婦幼保健，2005，20：1860-1862.

［6］傅文婷，張暢斌，胡晶晶，等.RT-PCR技術(shù)在產(chǎn)前診斷HCMV宮內(nèi)活動性感染的研究［J］.中國優(yōu)生與遺傳學雜志，2013，21（9）：23-25.

［7］Benoist G，Salomon LJ，Jacquemard F，et al.The prognostic value of ultrasound abnormalities and biological parameters in blood of fetuses infected with cytomegalovirus［J］.BJOG，2008，115（7）：823-829.

［8］Gabrielli L，Bonasoni MP，Lazzarotto T，et al.Histological findings in fetuses congenitally infected by cytomegalovirus［J］.J Clin Virol，2009，46（4）：S16-S21.

［9］Maidji E，Mc Donagh S，Genbacev O，et al.Maternal antibodies enhance or prevent cytomegalovirus infection in the placenta by neonatal Fc receptor-mediated transcytosis［J］. Am J Pathol.168（4）：1210-1226.

［10］Younes AS，Csire M，Kapusinszky B et al.Heterogeneous pathways of maternal-fetal transmission of human viruses［J］. Pathol Oncol Res，2009，15（3）：451-465.

［11］Fisher S，Genbacev O，Maidji E，et al.Human cytomegalovirus infection of placental cytotrophoblasts in vitro and in utero：implications for transmission and pathogenesis［J］.J Virol，2000，74（15）：6808-6820.

［12］Nigro G，Adler SP，La Torre R，et al.Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection［J］.N Engl J Med，2005，353（13）：2818-2820.

編輯：楊芳

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2014-01-28）