胎兒心臟畸形與唐氏篩查風(fēng)險值關(guān)系的探討

鄒曉磊 張戰(zhàn)紅

（1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 青島 266021；2.青島市婦女兒童醫(yī)院，山東 青島 266034）

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是新生兒出生缺陷中最常見的疾病之一，是引起圍產(chǎn)兒死亡的主要原因。CHD是指胎兒心臟或大血管存在單發(fā)或多發(fā)類型的結(jié)構(gòu)、功能或位置異?，F(xiàn)象的一大類疾病[1]。先天性心臟病與染色體異常之間存在密切關(guān)聯(lián)[2]，產(chǎn)前篩查中的唐氏篩查又是判斷染色體異?？赡苄缘淖詈玫氖侄?。通過對正常胎兒與心臟畸形胎兒之間，以及不同類型心臟畸形胎兒之間唐氏篩查風(fēng)險值分布不同進(jìn)行統(tǒng)計分析，比較其分布不同的意義，以期在臨床工作中對胎兒先天性心臟病的早期發(fā)現(xiàn)提供有價值的相關(guān)性指標(biāo)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2011年1月至2012年12月本院產(chǎn)前診斷中心唐氏篩查檢查的高風(fēng)險率為5.1%；最終確診的染色體異常數(shù)占高風(fēng)險數(shù)的比例為0.9%；產(chǎn)前診斷超聲篩查的畸形胎兒確診率為95%以上。隨機選取本院2011年1月至2012年12月間行產(chǎn)前胎兒超聲心動圖檢查診斷為胎兒心臟畸形的250例孕婦作為病例組，隨機抽取同期250例胎兒無任何畸形的孕婦作為對照組，2組孕婦的年齡為25～33歲、孕周為24～26周、無妊娠并發(fā)癥。

1.2 資料來源 所有樣本資料均來源于本院行產(chǎn)前超聲診斷的病例，其唐氏篩查風(fēng)險值來源于本院遺傳科產(chǎn)前篩查數(shù)據(jù)庫。

1.3 數(shù)據(jù)整理 將資料整理分為正常胎兒組、單純CHD胎兒組、合并其他系統(tǒng)畸形的CHD胎兒組3組，查找出相應(yīng)的唐氏風(fēng)險值，唐氏篩查分為高、中、低3類，分別統(tǒng)計出每一組相應(yīng)的高、中、低風(fēng)險人數(shù)。

1.4 研究方法 以正常胎兒組為對照組，先天性心臟畸形胎兒組、合并其他系統(tǒng)畸形的CHD胎兒組為病例組，比較高風(fēng)險及中風(fēng)險在各組分布不同的意義。

1.5 統(tǒng)計方法 所有數(shù)據(jù)輸入SPSS16.0進(jìn)行處理，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義，兩兩比較采用Bonferroni法分析，P＜0.0167為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 本組資料中500例胎兒的孕婦唐氏篩查調(diào)查統(tǒng)計結(jié)果，詳見表1。

表1 不同類型胎兒的唐氏篩查風(fēng)險人數(shù)分布（例）

2.2 胎兒先天性心臟畸形分類 中孕期胎兒超聲心動圖檢查是公認(rèn)的產(chǎn)前了解胎兒心臟結(jié)構(gòu)的最佳方法[3]，本文所取資料均為超聲心動圖檢查為心臟結(jié)構(gòu)或血管異常，具體分類如下。

2.2.1 單純心血管間交通及心房水平分流 本組中主要為室間隔缺損34例、房間隔缺損22例。室間隔缺損在所有分類中占比例最大，為18.5%，有研究顯示在先天性心臟病中，室間隔缺損占首位[4]，本組資料與文獻(xiàn)相符。房間隔缺損在孕期診斷困難，大多數(shù)房間隔缺損可在1歲之內(nèi)自然閉合，故對＜5 mm的房間隔缺損大多可隨訪觀察，本組中選取的房間隔缺損均≥5 mm。

2.2.2 心臟瓣膜畸形 本組資料中的樣本主要是三尖瓣的大量反流及主、肺動脈狹窄。三尖瓣大量反流12例，肺動脈瓣狹窄5例，三尖瓣大量反流合并肺動脈狹窄3例，主動脈瓣狹窄2例。

2.2.3 心臟血管畸形 本組資料中右室雙出口13例，右位主動脈弓10例，冠狀靜脈竇擴張9例，主動脈弓離斷各9例，室間隔缺損合并主動脈弓離斷7例，永存左位上腔靜脈2例。

2.2.4 復(fù)合畸形 本組資料中法洛四聯(lián)癥10例，心內(nèi)膜墊缺損為9例，右室雙出口合并肺動脈狹窄或合并二尖瓣閉鎖6例，右室雙出口合并完全性心內(nèi)膜墊缺損6例，左/右心發(fā)育不良4例，單心室合并永存動脈干3例，單心室＋完全性心內(nèi)膜墊缺損3例，大動脈轉(zhuǎn)位2例，室間隔缺損＋完全型大動脈轉(zhuǎn)位2例，單心室2例。

2.2.5 其他 本組資料中大量心包積液6例，心律失常3例。胎兒心律失常定義為任何與宮縮無關(guān)的不規(guī)律的胎兒心率，或者正常范圍之外的心率，其診斷主要通過胎心聽診、胎心監(jiān)測和胎兒超聲心動圖檢查，其分類可分為胎兒心動過速、胎兒心動過緩及不規(guī)則胎兒心律[5]。胎兒心律失常伴隨心臟結(jié)構(gòu)畸形的發(fā)生率為0.3%[6]。本組中1例為持續(xù)心動過緩，其余2例為房性早搏。

2.2.6 合并其他多系統(tǒng)畸形的CHD胎兒組 在此組66例病例中，合并心外畸形中以合并神經(jīng)系統(tǒng)畸形最常見，占42.42%，其中單獨合并神經(jīng)系統(tǒng)畸形18例，同時并發(fā)其他系統(tǒng)畸形10例。神經(jīng)系統(tǒng)畸形主要包括側(cè)腦室擴張，小腦延髓池增寬，小腦下蚓部缺失，脈絡(luò)叢囊腫及脊膜膨出。合并其他系統(tǒng)畸形的按比例順序依次為消化系統(tǒng)，骨骼系統(tǒng)（四肢短小/長骨偏短多見），泌尿系統(tǒng)，顏面部唇和（或）腭裂。

2.3 預(yù)后隨訪

2.3.1 本組250例先天性心臟畸形胎兒出生后隨訪 與孕期B超檢查對比診斷有差別的有3例，均為主動脈弓離斷，生后B超檢查為主動脈弓狹窄。正常組250例胎兒生后僅有1例發(fā)現(xiàn)有室間隔缺損病例。

2.3.2 單純心血管間交通及心房水平分流 室間隔缺損12例孕后期超聲檢查已正常，5例出生后行手術(shù)治療，2例家屬選擇引產(chǎn)，余15例生后復(fù)查仍存在缺損，無明顯癥狀，繼續(xù)隨訪。房間隔缺損有5例于孕后期超聲復(fù)查已正常，余17例生后復(fù)查仍存在缺損，無明顯癥狀，繼續(xù)隨訪。

2.3.3 心臟瓣膜畸形 大多數(shù)出生后查體正常，有5例家屬選擇引產(chǎn)，分別為2例三尖瓣大量反流，3例合并肺動脈狹窄，還有1例肺動脈狹窄出生后手術(shù)治療。

2.3.4 心臟血管畸形 選擇引產(chǎn)的有26例，為右室雙出口13例、主動脈弓離斷6例、室缺合并主動脈弓離斷7例；生后查體正常的有24例，為右位主動脈弓10例、冠狀靜脈竇擴張9例、主動脈弓離斷3例、永存左上腔2例。

2.3.5 復(fù)合畸形 大多數(shù)均選擇引產(chǎn)，只有2例法洛四聯(lián)癥于生后6個月左右手術(shù)治療。

2.3.6 其他 除2例房性早搏胎兒孕后期超聲復(fù)查恢復(fù)正常，余家屬均選擇引產(chǎn)。

2.3.7 合并其他系統(tǒng)畸形的CHD 胎兒組大多數(shù)均選擇引產(chǎn)，有2例室間隔缺損合并側(cè)腦室輕度擴張孕后期超聲檢查已正常；3例室間隔缺損合并側(cè)腦室輕度擴張、2例合并腎臟集合系統(tǒng)擴張生后仍存在，但新生兒查體正常。

2.4 唐氏篩查風(fēng)險值與胎兒心臟畸形不同類型之間關(guān)系的分析

2.4.1 比較唐氏高風(fēng)險在正常胎兒及不同類型心臟畸形胎兒中分布差異的意義 A組：正常胎兒組；B組：單純CHD胎兒組；C組：合并其他系統(tǒng)畸形的CHD胎兒組。見表2。

表2 不同類型胎兒心臟畸形唐氏高風(fēng)險分布的比較（例）

A組與B組的高風(fēng)險率與普通人群篩查的高風(fēng)險率5.1%接近，而C組的高風(fēng)險率明顯高于普通人群。采用SPSS16.0系統(tǒng)進(jìn)行χ2檢驗比較，χ2＝24.85，ν＝2，P＜0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步采用Bonferroni法進(jìn)行兩兩組間比較，檢驗水準(zhǔn)為0.0167，最終χ2數(shù)據(jù)證明只有A組與C組（χ2＝20.41），B組與C組（χ2＝15.34）之間的比較是有意義的，P＜0.0167。說明了合并多系統(tǒng)畸形的先天性心臟病胎兒唐氏高風(fēng)險發(fā)生率要高，而單純心臟畸形的胎兒高風(fēng)險率與正常胎兒組無明顯差別，可能與染色體異常關(guān)系不大，對于唐氏高風(fēng)險的胎兒在排除染色體異常后仍需超聲系統(tǒng)篩查來排除胎兒結(jié)構(gòu)發(fā)育異常。

其中，在A、B、C3組中有34例屬于高風(fēng)險，經(jīng)羊水穿刺確診為染色體異常的胎兒有3例，均為“47，XN，＋21”核型，即21三體綜合征，異常比例占高風(fēng)險數(shù)的8.8%，遠(yuǎn)高于普通人群的0.9%，其余31例胎兒染色體結(jié)果為正常。此3例21三體胎兒分別為完全型心內(nèi)膜墊缺損1例、單心室合并小腦下蚓部缺失1例、室間隔缺損合并脈絡(luò)叢囊腫、側(cè)腦室中度擴張及羊水過多1例。其余31例染色體正常的胎兒中有18例引產(chǎn)，多為合并心外系統(tǒng)畸形的先天性心臟病胎兒；13例出生后隨訪查體正常，分別為正常胎兒組11例及室間隔缺損1例，室間隔缺損伴肺動脈瓣狹窄1例。

2.4.2 比較唐氏中風(fēng)險在正常胎兒及不同類型心臟畸形胎兒中分布差異的意義 A組：正常胎兒組；B組：單純CHD胎兒組；C組：合并其他系統(tǒng)畸形的CHD胎兒組。見表3。

表3 不同類型胎兒心臟畸形唐氏中風(fēng)險分布的比較（例）

采用χ2檢驗比較，χ2＝7.2，ν＝2，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步采用Bonferroni法進(jìn)行兩兩組間比較，檢驗水準(zhǔn)為0.0167，只有A組與C組兩組之間的中風(fēng)險分布是不同的，χ2＝6.76，P＜0.0167，其余兩兩組之間的比較均無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討 論

本研究顯示，在高風(fēng)險一組的比較中，合并其他系統(tǒng)畸形的CHD胎兒一組的高風(fēng)險率要高于正常胎兒組和單純CHD胎兒組，因此必須注重高風(fēng)險孕婦其胎兒發(fā)生多系統(tǒng)畸形的可能性；而正常胎兒組與單純CHD胎兒組之間高風(fēng)險的分布是無差異的。中風(fēng)險一組的比較中只得出合并其他系統(tǒng)畸形的CHD胎兒組的高風(fēng)險率要高于正常胎兒組，可考慮為中風(fēng)險的胎兒發(fā)生多系統(tǒng)畸形的幾率有所增高。

染色體異常、單基因遺傳病及多基因遺傳病均有可能導(dǎo)致先天性心臟病的發(fā)生[7]，也有報道表明，22q11微缺失與先天性心臟病相關(guān)[8]。實驗和臨床資料顯示，15%的CHD與單基因致病有關(guān)，85%仍由多基因所致病，但易感基因尚未確定，多基因遺傳病引起的CHD多數(shù)為單純的心血管畸形而不伴有其他畸形[9，10]。本組資料中先天性心臟畸形胎兒組與正常胎兒組之間高風(fēng)險的分布無差別，且與普通人群的唐氏篩查高風(fēng)險率接近，可能是因為其與多基因遺傳相關(guān)密切。

郭寧等[11]的研究表明了11個因素與CHD的發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義，分別是胎兒心外畸形、心律失常、胎兒早期NT值高或頸部淋巴水囊瘤、染色體異常、單臍動脈、孕早期病毒感染、不良妊娠史、高齡、孕早期致畸物接觸史、母親結(jié)締組織病或糖尿病、CHD家族史。有研究曾報道雙親高齡分別是子代發(fā)生先心病的獨立危險因素，尤其與子代發(fā)生房、室間隔缺損相關(guān)[12]。近年來環(huán)境污染的加重，也使得孕婦暴露于不良環(huán)境因素的幾率增加，父母在孕前，或者母親在孕早期接觸放射性物質(zhì)、油漆、涂料、染料、有機溶劑等均會增加后代先天性心臟病的發(fā)病危險[13]，故環(huán)境因素在先天性心臟畸形胎兒組與正常胎兒組之間高風(fēng)險的分布無差別上也可能存在影響。

對于復(fù)雜型先天性心臟病或先天性心臟病合并其他心外畸形的胎兒應(yīng)進(jìn)行核型分析，避免染色體異常綜合征患兒的出生。閻萍等[14]對產(chǎn)前超聲心動圖篩查出的胎兒先天性心臟病進(jìn)行染色體分析，79例先天性心臟病胎兒中38例行染色體檢查，17例為染色體異常，21三體有3例。張璟[2]的研究中，391例先心病患兒染色體異常的有185例，其中157例為唐氏綜合征，說明了唐氏綜合征與先心病之間存在密切的相互聯(lián)系，染色體核型異常易合并先心?。荒承┫刃牟』純旱娜旧w核型異常發(fā)生率明顯升高。由此可看出先天性心臟病的胎兒，尤其是唐氏高風(fēng)險者，應(yīng)該排除染色體畸形。且國內(nèi)也有文章表明合并心臟外畸形與不合并心臟外畸形者的染色體異常比例差異是有意義的，合并心臟外畸形高[15]，本文34例高風(fēng)險孕婦經(jīng)羊水穿刺確診為21-三體綜合征的有3例，比例占高風(fēng)險人數(shù)的8.8%，且其中2例為合并心外系統(tǒng)畸形的胎兒。而且從唐氏篩查的角度也證明了胎兒合并心外系統(tǒng)畸形一組中的唐氏篩查高風(fēng)險比例要高。所以，不管從高風(fēng)險的角度分析還是直接從染色體的角度分析，都說明了胎兒心臟畸形的潛在染色體異常可能性比較高，尤其是合并多系統(tǒng)畸形的胎兒。

4 臨床意義

唐氏篩查高風(fēng)險、高齡、孕期超聲檢查胎兒發(fā)育異常的孕婦均應(yīng)該接受胎兒染色體檢查，避免染色體疾病患兒出生[16]。胎兒心臟畸形是圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一，總體預(yù)后相對較差，唐氏篩查高風(fēng)險的胎兒患先天性心臟病合并多系統(tǒng)畸形發(fā)生率比例高。在臨床咨詢中，高風(fēng)險為產(chǎn)前診斷指征之一，對于染色體正?；蛘呔芙^行產(chǎn)前診斷的孕婦，應(yīng)更加注重其后期超聲的系統(tǒng)篩查，排查胎兒先天性結(jié)構(gòu)畸形，及早診斷，及早咨詢，為胎兒出生后的進(jìn)一步治療、隨訪做準(zhǔn)備，并且可以提供早期精確影像學(xué)及臨床信息，為之后的復(fù)查提供依據(jù)，便于觀察其進(jìn)展情況。產(chǎn)前診斷的羊水穿刺及臍血穿刺均存在手術(shù)風(fēng)險，在臨床咨詢中，唐氏篩查中風(fēng)險的孕婦不作為產(chǎn)前診斷的指征之一，本組資料的比較中也只是證明中風(fēng)險的一組多系統(tǒng)畸形發(fā)生率高，而其在臨床中的指導(dǎo)意義還需進(jìn)一步大樣本研究。

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