慢性阻塞性肺疾病與缺血性卒中

丁玲玲，胡文立

缺血性卒中（ischemic stroke）是指腦、脊髓或視網(wǎng)膜局部梗死所致的神經(jīng)功能障礙發(fā)作[1]。慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一組氣流受限為特征的肺部疾病，主要包括具有不可逆性氣道阻塞的慢性支氣管炎和肺氣腫兩種疾病[2]。楊功煥等[3]對2010年全球疾病負(fù)擔(dān)、傷害及危險因素研究（Global Burden of Diseases，Injuries，and Risk Factors Study 2010，GBD 2010）中的中國數(shù)據(jù)進(jìn)行分析指出，2010年缺血性卒中（1 700 000人死亡）、缺血性心臟?。?48 700人死亡）和COPD（934 000人死亡）已經(jīng)成為中國人口死亡的主要原因，且缺血性卒中是影響傷殘調(diào)整壽命年的主要原因，較缺血性心臟病高2倍。缺血性卒中和COPD作為影響中國人口健康生存的兩大疾病，它們之間是否具有相關(guān)性已經(jīng)引起了臨床醫(yī)務(wù)工作者的廣泛關(guān)注。

1 COPD與缺血性卒中的相關(guān)性

COPD是缺血性卒中的獨立危險因素，主要增加動脈粥樣硬化血栓形成性卒中的風(fēng)險[4]，且其發(fā)生風(fēng)險隨著氣流受限的嚴(yán)重程度而增加[5-7]。

1.1 COPD急性加重與缺血性卒中 COPD急性加重多由下呼吸道感染所致，引起急性期反應(yīng)，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)bg）及白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）等全身炎癥標(biāo)志物升高，而這些炎癥標(biāo)志物介導(dǎo)了血栓形成。Donaldson等[8]的研究納入了健康促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫（Health Improvement Network database，THIN）中的25 857例COPD患者（中位年齡77歲），采用自身病例對照的研究方法，避免了社會經(jīng)濟(jì)背景、家族史、高血壓、血脂異常、糖尿病等混雜因素對研究結(jié)果的影響，從而比較COPD患者在急性加重期和穩(wěn)定期發(fā)生缺血性卒中事件的風(fēng)險，在2年隨訪期間，共有482例COPD患者發(fā)生缺血性卒中，其中113例發(fā)生1次以上卒中，該結(jié)果表明在COPD急性加重的第1～49天內(nèi)，缺血性卒中風(fēng)險增加了1.26倍［95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.0～1.6，P=0.05］。Wedzicha等[9]通過對93例COPD患者隨訪1年，其中67例患者發(fā)生COPD急性加重，與穩(wěn)定期患者相比，COPD急性加重患者Fbg增加了0.36 g/L（P＜0.001），IL-6增加了1.10 pg/ml（P=0.008），從而增加了缺血性卒中及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險。COPD急性加重增加缺血性卒中風(fēng)險，據(jù)估計有一半COPD患者急性加重是由細(xì)菌或病毒感染導(dǎo)致的[10]，針對這一點，有學(xué)者提出接種流感疫苗或許能減少缺血性卒中的發(fā)生，其有效性尚存在爭議，有待進(jìn)一步研究證明[11]。

1.2 肺功能與缺血性卒中 社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險研究（Atherosclerosis risk in communities study，ARIC）[12]是在美國社區(qū)進(jìn)行的一項前瞻性隊列研究，該研究納入了15 795例年齡在45～64歲且既往無卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史的健康人群，在長達(dá)13年的隨訪中，有472例發(fā)生了缺血性卒中，通過Cox比例風(fēng)險模型分析顯示肺功能和缺血性卒中具有相反的線性相關(guān)性，該研究得出肺功能受損增加卒中發(fā)生的風(fēng)險，即使是在不吸煙以及沒有呼吸系統(tǒng)癥狀的人群中該結(jié)論仍然成立，尤其是在白種人中，校正后相對風(fēng)險（relative hazards，RH）在不同的第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1）四分位數(shù)（從低到高）為1.59、1.52、1.26、1.00（P＜0.05）。Wannamethee等[5]通過英國地區(qū)心臟研究（British Regional Heart Study，BRHS）對英國24個城鎮(zhèn)的7735名年齡在40～59歲的中年男性進(jìn)行了平均14.8年的前瞻性隨訪研究，結(jié)果表明，在排除了年齡、吸煙、社會經(jīng)濟(jì)地位及既往缺血性心臟病病史等對卒中的影響后，F(xiàn)EV1的減少與缺血性卒中風(fēng)險的增加具有相關(guān)性。

肺功能受損是缺血性卒中的獨立危險因素，并且增加致死性缺血性卒中的風(fēng)險。Gulsvik等[6]在挪威進(jìn)行了一項為期40年的隊列研究，記錄了5617例患者的基線FEV1水平，其中有462例死于缺血性卒中，該研究通過Cox比例風(fēng)險回歸模型分析FEV1與致死性卒中的相關(guān)性，在排除了吸煙、高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等一系列混雜因素的影響后，分析指出肺功能受損增加致死性卒中風(fēng)險，男性和女性風(fēng)險比分別為1.38（95%CI 1.11～1.71）和1.62（95%CI 1.22～2.15）。Truelsen等[7]對參與哥本哈根心臟研究中12 878名年齡在45～84歲的普通人群進(jìn)行分析，根據(jù)FEV1占預(yù)計值百分比將納入對象分為7組：＜50，50～59，60～69，70～79，80～89，90～99，≥100，分析致死性缺血性卒中的發(fā)生與FEV1的相關(guān)性，通過對數(shù)線性回歸分析顯示，隨著FEV1占預(yù)計值百分比每降低10%，發(fā)生致死性缺血性卒中的相對風(fēng)險（relative risk，RR）增加1.11（95%CI 1.03～1.19），最低肺功能組（FEV1占預(yù)計值百分比＜50%）與最高肺功能組（FEV1占預(yù)計值百分比≥100%）相比缺血性卒中風(fēng)險增加了一倍。

2 COPD患者發(fā)生缺血性卒中的影響機(jī)制

2.1 斑塊形成 鹿特丹研究[13]是一項基于人群的前瞻性隊列研究，該研究通過橫斷面分析指出，COPD患者頸動脈壁厚度較肺功能正常的對照組厚兩倍［比值比（odds ratio，OR）2.0；95%CI 1.44～2.85；P＜0.0001］，隨著氣流受限程度的加重，斑塊形成的風(fēng)險也逐漸增加。Iwamoto等[14]以健康中年男性作為研究對象分為吸煙組和不吸煙組，同時納入61名伴有氣流受限的吸煙者為一組，采用多元分析比較三組患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，IMT），結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙同時伴有氣流受限者（0.78 mm）較吸煙組（0.73 mm，P＜0.01）和不吸煙組（0.73 mm，P＜0.005）明顯增厚，F(xiàn)EV1的降低獨立于年齡、吸煙包年數(shù)、體重指數(shù)、平均動脈壓等與IMT增厚相關(guān)；且伴有氣流受限的吸煙者血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平較不吸煙者高，多元分析表明CRP水平增高是頸動脈斑塊形成的獨立危險因素。因此，該研究認(rèn)為氣流受限較吸煙狀態(tài)與亞臨床動脈粥樣硬化具有相關(guān)性，體現(xiàn)在不具有氣流受限的吸煙者和不吸煙者IMT差異無顯著性。

2.2 炎癥反應(yīng) 慢性支氣管炎是氣管、支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎癥，COPD患者長期處于一種慢性炎癥狀態(tài)。Piol-Ripoll等[11]的一項病例對照研究，納入393例缺血性卒中患者（急性起病有局灶神經(jīng)功能缺損，持續(xù)時間＞24 h，并且顱腦計算機(jī)斷層掃描排除顱內(nèi)出血）及393例無腦血管疾病的患者進(jìn)行回顧性分析研究（兩組患者的年齡、性別和發(fā)病季節(jié)相匹配），詢問這些研究對象在入組前兩個月內(nèi)是否曾患急性感染或慢性支氣管炎，結(jié)果表明慢性支氣管炎導(dǎo)致缺血性卒中的風(fēng)險增高（OR 1.83，95%CI 1.35～2.48，P=0.016），尤其是老年人（＞60歲）中，慢性炎癥狀態(tài)在缺血性卒中發(fā)生中發(fā)揮重要作用。Grau等[15]通過評估連續(xù)370例缺血性卒中患者以及370名健康人群的慢性支氣管炎癥狀，發(fā)現(xiàn)每年咳嗽、咳痰≥3個月（COPD 2期）獨立于吸煙、受教育程度及其他危險因素與缺血性卒中相關(guān)。由此可見COPD患者的長期、慢性炎癥狀態(tài)與缺血性卒中具有相關(guān)性，但其發(fā)生的機(jī)制目前尚未十分明確，且這兩項研究都屬回顧性的病例對照研究，其對缺血性卒中的定義不同，入選的標(biāo)準(zhǔn)也不同，樣本量相對較少，具有一定的局限性。

Thomsen等[16]的一項前瞻性隊列研究，納入6574例COPD患者，其中有3083例發(fā)生急性加重，通過比較COPD患者在穩(wěn)定期和急性加重期的CRP、Fbg、白細(xì)胞計數(shù)水平，發(fā)現(xiàn)COPD急性加重與炎癥標(biāo)志物的升高相關(guān)。即使在穩(wěn)定期，COPD患者CRP、Fbg、白細(xì)胞計數(shù)以及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）也明顯升高，提示全身炎癥反應(yīng)在COPD中持續(xù)存在[17]。炎癥反應(yīng)是缺血性腦損傷的重要病理生理機(jī)制之一，參與缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展，并與嚴(yán)重和危及生命的并發(fā)癥相關(guān)[18]。Bharosay等通過比較缺血性卒中患者入院時IL-6、超敏CRP以及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分發(fā)現(xiàn)在入院72 h內(nèi)IL-6、超敏CRP升高與缺血性卒中的惡化、功能缺損嚴(yán)重程度有關(guān)[19]。以上研究表明，炎癥反應(yīng)可能在介導(dǎo)COPD患者發(fā)生缺血性卒中事件中起著重要作用。

2.3 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié) 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulator cell，Treg）是重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，具有誘導(dǎo)免疫耐受，下調(diào)持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)以及防止自身免疫反應(yīng)的作用，包括天然性Treg和獲得性Treg兩大類。Isajevs等[20]發(fā)現(xiàn)在COPD患者的大氣道中叉頭蛋白3（forkhead box protein 3，F(xiàn)OXP3）陽性Treg表達(dá)上調(diào)，尤其是吸煙者的大氣道中，而在發(fā)生氣流受限的小氣道中表達(dá)減少（FOXP3被認(rèn)為是人類Treg細(xì)胞最有特征性的標(biāo)志），F(xiàn)OXP3+Treg在吸煙者中表達(dá)上調(diào)，抑制炎癥反應(yīng)，從而維持正常的肺功能，當(dāng)發(fā)展為COPD時，F(xiàn)OXP3+Treg不足以有效抑制炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

研究發(fā)現(xiàn)在急性缺血性卒中患者中FOXP3+Treg表達(dá)顯著下調(diào)，IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平降低，輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）及其相關(guān)細(xì)胞因子IL-17和IL-6水平上升，Th17和Treg功能失調(diào)在動脈粥樣硬化性卒中中起著重要作用[21]。陳俊等[22]應(yīng)用異體免疫細(xì)胞移植方法，發(fā)現(xiàn)Tregs作為內(nèi)源性的免疫調(diào)節(jié)劑，其功能缺陷會加重腦缺血導(dǎo)致的大腦損害。該研究通過閉塞大腦中動脈制造缺血小鼠模型，小鼠大腦中動脈閉塞后24 h，IL-6、IL-1β、IL-17和TNF-α的mRNA水平都顯著升高，由Tregs釋放的兩種主要抗炎癥介質(zhì)IL-10和TGF-β也升高，經(jīng)Treg治療后上述物質(zhì)水平顯著下降。該研究同時進(jìn)行了體內(nèi)和體外實驗，結(jié)果證實Tregs通過抑制外周中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的金屬肽酶9，阻止血腦屏障的蛋白水解，從而發(fā)揮早期的神經(jīng)保護(hù)作用。在該研究中，Treg明顯減少了大腦中動脈閉塞后腦梗死的面積，使神經(jīng)功能改善延長到4周。

在COPD和缺血性卒中患者中Tregs都起著抑制炎癥反應(yīng)的重要作用，啟示我們對于發(fā)生卒中的COPD患者Tregs或許是一個共同的有效治療途徑，但目前仍局限于動物實驗階段，尚未有臨床研究相關(guān)數(shù)據(jù)，其有效性仍需大量研究進(jìn)一步證實。以增加缺血性卒中患者30 d死亡率（RR 2.99；95%CI 2.44～3.66）。

綜上所述，缺血性卒中和COPD相關(guān)，COPD急性加重期以及慢性炎癥狀態(tài)增加缺血性卒中風(fēng)險，并且其發(fā)生風(fēng)險隨著氣流受限的嚴(yán)重程度而增加，但是具體的發(fā)生機(jī)制尚不明確。

卒中患者存在吞咽困難、飲水嗆咳等癥狀，這些都是易導(dǎo)致SAP的相關(guān)因素[23]，但是對于缺血性卒中及卒中后肺炎是否會導(dǎo)致COPD的急性加重，目前尚缺乏足夠證據(jù)，有待進(jìn)一步研究證實。

3 卒中相關(guān)性肺炎

卒中相關(guān)性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）是缺血性卒中的一個常見并發(fā)癥，發(fā)病率在5%～30%，最近一項研究[23]對中國國家卒中登記（China National Stroke Registry，CNSR）和中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化研究（Chinese Intracranial Atherosclerosis Study，CIAS）中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后指出COPD（OR 3.46；95%CI 2.46～4.86，P＜0.001）、吞咽困難（OR 2.85；95%CI 2.46～3.26，P＜0.001）等是預(yù)測卒中后肺炎的獨立因素。在缺血性卒中患者中，同時合并有COPD可作為預(yù)測SAP的一項指標(biāo)。Katzan等[24]對卒中預(yù)后進(jìn)行了覆蓋社區(qū)的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)肺炎可

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【點睛】

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和缺血性卒中相關(guān)，COPD急性加重期以及慢性炎癥狀態(tài)增加缺血性卒中風(fēng)險；而缺血性卒中及卒中后肺炎是否會導(dǎo)致COPD的急性加重，目前尚不明確。