Essen評(píng)分在TIA、缺血性小卒中與大卒中患者中預(yù)測(cè)效度的比較

急性缺血性卒中第一年累積卒中復(fù)發(fā)率為4%～12%[1-3]，盡管第二年以后復(fù)發(fā)率逐年下降5%，但心血管事件和血管性死亡的比例卻逐年增高[4]。卒中復(fù)發(fā)是導(dǎo)致卒中幸存患者死亡和殘疾的主要原因[5-7]。因此，利用卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具幫助住院或門診醫(yī)生識(shí)別卒中復(fù)發(fā)高危患者，采取更為積極有效的分層治療對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防非常重要[8-9]。

迄今，我國(guó)沒(méi)有建立缺血性卒中復(fù)發(fā)量表或模型，Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)分層量表（Essen Stroke Risk Score，ESRS）評(píng)分是目前最簡(jiǎn)單、有效、適合臨床應(yīng)用的預(yù)測(cè)缺血性卒中復(fù)發(fā)的量表。ESRS來(lái)源于氯吡格雷與阿司匹林相比用于缺血事件高?；颊咴囼?yàn)（Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events，CAPRIE）的卒中患者的數(shù)據(jù)開發(fā)[10]，針對(duì)的是所有缺血性腦血管病患者，包括短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）和缺血性卒中。目前ESRS在中國(guó)患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值也得到了驗(yàn)證[11]。但是國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)ESRS預(yù)測(cè)小卒中的曲線下面積（area under the curve，AUC）值為0.51，提示不能預(yù)測(cè)小卒中的卒中復(fù)發(fā)[12]。由于中國(guó)卒中人群的病理生理亞型與歐美人群不同，生活方式、環(huán)境因素及遺傳背景也有很大差別[13]，這讓我們想探究在中國(guó)人群中，ESRS是否也不適合小卒中患者，它在我國(guó)缺血性小卒中、大卒中、TIA患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值是否存在差異。因此，本研究旨在利用中國(guó)國(guó)家卒中登記研究（China National Stroke Registry，CNSR）數(shù)據(jù)來(lái)比較ESRS在中國(guó)缺血性小卒中、大卒中及TIA患者中的預(yù)測(cè)效度。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究人群 CNSR中完成1年隨訪的TIA和非心房顫動(dòng)性急性缺血卒中患者。CNSR是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院承擔(dān)的前瞻性、多中心、觀察性醫(yī)院登記研究，該研究在2007年9月～2008年8月進(jìn)行，全國(guó)共連續(xù)錄入22 216例急性腦血管事件患者，覆蓋全國(guó)132家醫(yī)院，是目前國(guó)內(nèi)地域最廣，規(guī)模最大，資料最完整，最具代表性的卒中登記研究。

1.2 CNSR患者入排選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥18歲；②臨床診斷為新發(fā)卒中（缺血性卒中、出血性卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血）或TIA。卒中按照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）定義[14]，指突發(fā)的局灶性或全面性神經(jīng)功能缺損的臨床征象，并且神經(jīng)功能缺損的臨床征象持續(xù)時(shí)間超過(guò)24 h，排除其他非血管性原因造成的腦功能障礙。本研究的卒中包括腦梗死和腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，均經(jīng)顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）結(jié)果證實(shí)；③腦血管事件發(fā)生的時(shí)間距就診日期在14 d內(nèi)的入院患者；④獲得患者本人或者合法監(jiān)護(hù)人知情同意，并簽字。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無(wú)癥狀及體征的靜止性腦梗死；②非腦血管病事件；③發(fā)病至就診的時(shí)間超過(guò)14 d；④拒絕參與登記調(diào)查者。

1.3 本研究人群篩選流程 在22 216例入組的急性腦血管事件患者中，排除腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血患者后有13 616例同意接受隨訪的缺血性卒中或者TIA患者，排除1381例心房顫動(dòng)患者和851例（7.0%）沒(méi)有完成1年隨訪的患者，剩余11 384例TIA和缺血性卒中患者，其中TIA患者1061例（9.3%），小卒中患者3254例（28.6%），大卒中患者7069例（62.1%）（圖1）。1.4 基線信息內(nèi)容 ①基本資料：包括性別、年齡、身高、體重等人口學(xué)特征；②血管危險(xiǎn)因素：包括卒中病史，高血壓病，血脂異常，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，周圍動(dòng)脈病病史，當(dāng)前吸煙，中度到重度酗酒以及糖尿病等；③神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）[15-16]。按照WHO定義，NIHSS評(píng)分＞3分為大卒中，≤3分為小卒中[17-18]。

圖1 研究人群篩選流程

1.5 年隨訪信息內(nèi)容/主要評(píng)價(jià)指標(biāo) ①卒中復(fù)發(fā)（包括非致死性卒中和致死性卒中）；②聯(lián)合血管事件發(fā)生（卒中、心絞痛、心肌梗死、血管性死亡）。

1.6 ESRS評(píng)定方法 ESRS[9]是包含8個(gè)危險(xiǎn)因素的9分量表：年齡65～75歲為1分，年齡＞75歲為2分；既往或目前高血壓病史1分；既往糖尿病1分；既往心肌梗死1分；其他心臟?。ǔ庑募」Ｋ篮托姆款潉?dòng)）1分；周圍血管疾病1分；吸煙1分；既往TIA或缺血性卒中病史1分。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，將ESRS分為低危（0～2分）和高危（3～9分）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 分類變量描述采用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。ESRS評(píng)分為計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，兩組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。參照既往研究確定的分界值，根據(jù)ESRS分值將患者分為低危（ESRS：0～2）、高危（ESRS：3～9）?；诙?xiàng)分布計(jì)算各組的累積事件發(fā)生率和相應(yīng)的95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用AUC評(píng)估ESRS在總體人群、TIA患者、小卒中患者、大卒中患者中預(yù)測(cè)1年卒中累積復(fù)發(fā)率和復(fù)合血管事件的預(yù)測(cè)效度。采用非參數(shù)法估計(jì)AUC的95%CI。所有檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有顯著性。統(tǒng)計(jì)分析軟件采用SAS軟件（版本9.1，SAS Institute Inc，Cary，NC）。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料和危險(xiǎn)因素 本研究11 384例患者平均年齡（61±10）歲，其中男性7222例（63.4%），女性4162例（36.6%）。危險(xiǎn)因素分布情況見表1。

2.2 在總體人群、TIA、小卒中和大卒中ESRS分層及復(fù)發(fā)情況 在總體人群、TIA、小卒中和大卒中患者中1年累積卒中復(fù)發(fā)率分別是16%（95%CI 15%～17%）、18%（95%CI 15%～20%）、13%（95%CI 12%～14%）和17%（95%CI 16%～18%）；1年累積聯(lián)合血管事件發(fā)生率分別是18%（95%CI 18%～19%）、20%（95%CI 18%～23%）、15%（95%CI 14%～16%）和20%（95%CI 19%～20%）（表2）。因此，無(wú)論是卒中復(fù)發(fā)還是聯(lián)合血管事件發(fā)生率，TIA的人群中最高，大卒中次之，小卒中最低。

在總體人群中，ESRS低?；颊?845例（51.4%），高?；颊?539例（48.6%）。在低危和高危人群中1年累積卒中復(fù)發(fā)率分別為12%（95%CI 12%～13%）和20%（95%CI 19%～21%），聯(lián)合血管事件率分別是14%（95%CI 13%～15%）和23%（95%CI 22%～24%）（表2）。因此，隨著ESRS分值的增加，卒中復(fù)發(fā)生率和聯(lián)合血管事件發(fā)生率也增加。

表1 完成1年隨訪和失訪患者危險(xiǎn)因素及臨床基本信息比較

表2 不同ESRS危險(xiǎn)分層患者1年累積卒中復(fù)發(fā)率與聯(lián)合血管事件發(fā)生率

在10 61例TIA中，ESR S低危（0～2分）652例（61.5%），高危（3～9分）409例（38.5%），在低危和高危人群中1年累積卒中復(fù)發(fā)率分別為16%（95%CI 13%～19%）和21%（95%CI 17%～25%）（表2），聯(lián)合血管事件率分別是18%（95%CI 15%～21%）和24%（95%CI 20%～28%）（表2）。因此，ESRS能在TIA患者中有效地將卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和聯(lián)合血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。

同樣在小卒中和大卒中患者中，ESRS高危患者的卒中復(fù)發(fā)率和聯(lián)合血管事件率明顯高于低?；颊?，具體值見表2。

2.3 ESRS評(píng)分的預(yù)測(cè)效度 在總體分析人群中，ESRS評(píng)分預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)的AUC值為0.59；預(yù)測(cè)聯(lián)合血管事件發(fā)生的AUC值為0.60（表3）。ESRS在TIA、小卒中和大卒中的卒中復(fù)發(fā)效度分別為AUC=0.57、AUC=0.58和AUC=0.60，提示預(yù)測(cè)大卒中復(fù)發(fā)效度略高，次之為小卒中，最低為TIA。但是三者間差異無(wú)顯著性。ESRS在三組人群中的預(yù)測(cè)聯(lián)合血管事件效度分別為AUC=0.56、AUC=0.59和AUC=0.60，提示預(yù)測(cè)效度在大卒中患者中最高，次之為小卒中，最低為TIA，三組間差異無(wú)顯著性（表3）。

3 討論

本研究是第一次在中國(guó)人群中比較ESRS在TIA、小卒中和大卒中人群中的預(yù)測(cè)效度，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是在TIA、小卒中或大卒中患者中，ESRS高危人群的卒中復(fù)發(fā)率和聯(lián)合血管事件發(fā)生率高于低危人群的復(fù)發(fā)率，ESRS能有效地將卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和聯(lián)合血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。發(fā)現(xiàn)ESRS預(yù)測(cè)大卒中的效度略高，次之為小卒中，最低為TIA，但是三者間差異沒(méi)有顯著性。與Chandratheva等[12]的研究結(jié)果，即ESRS預(yù)測(cè)小卒中的卒中復(fù)發(fā)效果差（AUC=0.51）比較，結(jié)果不一致。Chandratheva等的研究數(shù)據(jù)來(lái)源于一項(xiàng)以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的英國(guó)牛津血管病研究（Oxford Vascular Study，OXVASC），于2002-2007年期間共收集了91 105例卒中和TIA患者，其中70%患者是在癥狀發(fā)作24 h內(nèi)入組。Chandratheva等從中篩選了520例首次卒中的小卒中患者，小卒中定義為NIHSS評(píng)分≤5分。其研究的目的是評(píng)價(jià)ESRS對(duì)小卒中90 d卒中（包括缺血性和出血性卒中）復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效度。分析兩項(xiàng)研究結(jié)果存在差異與以下幾點(diǎn)相關(guān)：①患者入組時(shí)間存在差異，本研究的小卒中是發(fā)病后14 d內(nèi)入組，牛津郡研究是發(fā)病后24 h內(nèi)入組，24 h內(nèi)的小卒中正處急性期，病情十分不穩(wěn)定，是卒中復(fù)發(fā)的高危期[19]，說(shuō)明ESRS評(píng)分可能不適合小卒中的急性期評(píng)價(jià)。②隨訪時(shí)間不同：小卒中90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高[19]，相對(duì)來(lái)說(shuō)，我們的隨訪時(shí)間1年內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)趨勢(shì)和90 d存在明顯差異，這也是影響ESRS評(píng)估效果的一方面。③中國(guó)卒中人群的病理生理亞型與歐美人群不同，生活方式、環(huán)境因素及遺傳背景也有很大差別，此外兩個(gè)研究的小卒中定義也存在差異（NIHSS≤3分 vs NIHSS≤5分），這些都有可能造成對(duì)結(jié)果的影響。

表3 ESRS預(yù)測(cè)1年卒中復(fù)發(fā)和聯(lián)合血管事件發(fā)生的AUC值

CNSR研究中TIA和小卒中比例明顯低于大卒中。由于TIA和小卒中患者癥狀輕微，TIA持續(xù)時(shí)間短暫，很快恢復(fù)，大多數(shù)中國(guó)患者不同意住院治療，采取在急門診接受治療，甚至常常受到患者的忽視而不來(lái)醫(yī)院就診或者拒絕治療。因此，CNSR作為住院患者的登記研究納入的TIA和小卒中患者比例可能會(huì)被低估。

對(duì)于一個(gè)診斷試驗(yàn)而言，ROC曲線下面積在0.5～0.7時(shí)診斷價(jià)值較低，在0.7～0.9時(shí)診斷價(jià)值中等，在0.9以上時(shí)診斷價(jià)值較高[20]。由于ESRS是通過(guò)危險(xiǎn)因素來(lái)進(jìn)行預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)的模型，達(dá)到0.7以上AUC是比較理想的，但是通過(guò)和其他模型、其他人群的比較，包括卒中復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)工具Ⅱ（Stroke Prognostic InstrumentⅡ，SPI-Ⅱ）[21]，LiLAC（LifeLong After Cerebral ischemia）預(yù)測(cè)模型[22]以及Hankey模型[23]，這4種評(píng)分或模型已先后在歐美卒中人群中進(jìn)行了效度驗(yàn)證。2010年來(lái)自德國(guó)的一項(xiàng)前瞻性研究[24]第一次對(duì)這4種評(píng)分/模型的效度進(jìn)行了直接的比較，發(fā)現(xiàn)4種預(yù)測(cè)工具有接近的預(yù)測(cè)價(jià)值，均沒(méi)有達(dá)到0.7以上。因此，我們將通過(guò)分析CNSR中數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，分析中國(guó)人特有的危險(xiǎn)因素，期待建立一個(gè)更有效的卒中復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型。

由于CNSR研究選擇的是分布在城市的醫(yī)院，與縣級(jí)或更基層的醫(yī)院相比，無(wú)論是住院或門診的醫(yī)療水平均相對(duì)較高，因此，本研究的卒中復(fù)發(fā)率和血管事件發(fā)生率可能會(huì)被低估。但從另一角度，本研究失訪851例患者，93%患者完成隨訪，完成隨訪的患者中其他心臟?。ǔ庑募」Ｋ篮托姆款潉?dòng)）史比較差異具有顯著性，在完成隨訪患者中ESRS平均值高，比較差異具有顯著性，因此，不能排除高估卒中復(fù)發(fā)的可能性。此外，ESRS來(lái)源的CAPRIE研究[10]的隨訪時(shí)間1～3年，平均隨訪時(shí)間1.91年。但是目前CNSR僅收集了1年隨訪的資料，無(wú)法驗(yàn)證ESRS是否能夠預(yù)測(cè)更長(zhǎng)時(shí)間的卒中復(fù)發(fā)和聯(lián)合血管事件發(fā)生，有待進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

ESRS評(píng)分對(duì)大卒中的卒中復(fù)發(fā)/聯(lián)合血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)效度最高，其次是對(duì)小卒中，在TIA中預(yù)測(cè)效度最低，但是三組人群中差異無(wú)顯著性。

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【點(diǎn)睛】

ESRS評(píng)分對(duì)TIA、缺血性小卒中和缺血性大卒中患者進(jìn)行卒中復(fù)發(fā)均有一定的預(yù)測(cè)作用，但不十分理想，應(yīng)該建立更適中國(guó)人群的卒中復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型。