糖尿病與抑郁癥共病的相關(guān)性研究進(jìn)展

汪 莉，徐樂平，王煥林

糖尿病與抑郁癥共病的相關(guān)性研究進(jìn)展

汪 莉，徐樂平，王煥林*

（第二軍醫(yī)大學(xué)精神衛(wèi)生臨床學(xué)院，解放軍第102醫(yī)院精神科，常州 213000）

基礎(chǔ)和臨床研究已發(fā)現(xiàn)，抑郁癥和2型糖尿病共病發(fā)生率高，病情復(fù)雜，且增加了臨床抑郁癥和糖尿病治療護(hù)理的難度，兩者間既相互影響，又互為危險(xiǎn)因素，但機(jī)制目前仍不確定。本文綜述了糖尿病與抑郁癥共病的可能機(jī)制、相互影響及治療方面的研究進(jìn)展，旨在突出兩者的相關(guān)性，為臨床個(gè)體化診斷及治療提供理論依據(jù)。

抑郁癥；糖尿??；共病

抑郁癥和2型糖尿病常常共病，二者間存在密切的聯(lián)系，被認(rèn)為有“孿生流行”（twin epidemic）的傾向[1,2]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病會(huì)增加抑郁障礙的發(fā)生[3]，反之，抑郁也會(huì)使2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加60%[4]。國外多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與抑郁癥存在相互影響和互為風(fēng)險(xiǎn)因素的關(guān)系[5,6]。本文對(duì)二者的聯(lián)系作一綜述。

1 流行病學(xué)資料

糖尿病患者中抑郁癥高發(fā)。早在300多年前，英國內(nèi)科醫(yī)生Thomas發(fā)現(xiàn)糖尿病與抑郁癥間存在聯(lián)系，提出糖尿病是“長(zhǎng)期悲傷悲痛”的結(jié)果。Anderson等[7]對(duì)42篇已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃（meta）分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中抑郁癥的發(fā)病率為11%，與臨床癥狀相關(guān)的抑郁情緒發(fā)生率為31%，是健康人的2～3倍，其中因重型抑郁癥而求治的患者高達(dá)25%。與此相近，Nouwen等[8]研究發(fā)現(xiàn)，約1/3的糖尿病患者存在著抑郁，糖尿病患者中抑郁癥的患病率高于非糖尿病者。Egede和Ellis[9]用MEDLINE搜索了1966～2009年文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中，抑郁癥發(fā)生率在8.5%～71.8%，相差甚大，推測(cè)受到研究對(duì)象年齡、軀體健康狀況及社會(huì)、心理因素的影響。Rotella等[6]回顧了1 898個(gè)研究，其中包含16個(gè)薈萃分析，平均隨訪5.8年，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者有較高的抑郁癥發(fā)病率，年發(fā)病率較非糖尿病者高（1.6%1.4%）。

糖尿病和抑郁癥互為不利因素。以往研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加37%[10]。抑郁程度越重的患者2型糖尿病的發(fā)病率也越高，指出抑郁癥可能是2型糖尿病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。而Sebbani等[11]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者中的2型糖尿病的患病率達(dá)到69.9%，[95%可信區(qū)間（CI）57.9～79.8]。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥可加劇糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[12]。

2 糖尿病共病抑郁癥的機(jī)制

糖尿病共病抑郁癥的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，可能是多種因素綜合作用的結(jié)果，與神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)生化、心理應(yīng)激等多種因素相關(guān)。

2.1 心理應(yīng)激方面

相當(dāng)多的證據(jù)表明，應(yīng)激的基因調(diào)節(jié)系統(tǒng)變異會(huì)引起抑郁的遺傳易損[13]。精神因素可激活下丘腦?垂體?腎上腺軸（hypothalamic-pituitary- adrenal axis，HPA）。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)面對(duì)壓力時(shí)，人體分泌大量的腎上腺素、生長(zhǎng)激素、胰高血糖素，這會(huì)引起糖原分解、糖原異生，與不伴有糖尿病的患者相比，糖尿病患者的抑郁引起的心理和生理改變會(huì)干擾糖代謝[10]。

2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌方面

HPA功能異常是抑郁癥的重要病理機(jī)制之一[14?16]。以往多項(xiàng)研究顯示，HPA功能異常在抑郁癥、糖尿病[17]各自病因?qū)W中的重要性。抑郁癥者可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)增生、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）升高、糖皮質(zhì)激素受體功能減退等改變，表現(xiàn)出皮質(zhì)醇分泌節(jié)律異常、地塞米松抑制試驗(yàn)脫抑制等，并在抑郁發(fā)作期更明顯[18?20]。國內(nèi)通過過夜小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與正常血糖穩(wěn)態(tài)的抑郁癥相比，伴糖尿病的抑郁癥患者存在更顯著的HPA功能異常，指出HPA功能異常可能是抑郁癥共病糖尿病的重要病理機(jī)制之一[21]，這與Golden等[22]的研究一致。張書友等[23]通過對(duì)96例伴與不伴糖尿病的抑郁癥患者血漿ACTH的研究亦有相同發(fā)現(xiàn)，結(jié)果顯示共病糖尿病的抑郁癥者血漿ACTH水平顯著高于不伴有糖尿病的抑郁癥者。

2.3 神經(jīng)生化方面

目前研究發(fā)現(xiàn)，瘦素（leptin）在抑郁癥和糖尿病共病的發(fā)病過程中關(guān)系密切[24]。劉軍等[25]采用放射免疫方法測(cè)定抑郁癥、糖尿病共病患者和單純抑郁癥患者給予抗抑郁藥物治療前后的血清瘦素水平，發(fā)現(xiàn)治療后共病組與單純抑郁癥組血清瘦素水平均較治療前顯著下降，指出共病者可能存在瘦素分泌不足，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥可降低血清瘦素水平。另有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素和胰島素的相互作用可能是通過脂肪?下丘腦?胰島素內(nèi)分泌軸的雙向反饋調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的，發(fā)生瘦素抵抗，且使正常脂肪?下丘腦?胰島素軸的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制被破壞，導(dǎo)致高胰島素血癥及胰島素抵抗[26]。

2.4 神經(jīng)免疫方面

近年來，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與抑郁都存在慢性低度炎癥反應(yīng)，白介素6（interleukin-6，IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）等炎癥因子可能是抑郁與高血糖等代謝綜合征間的共同病理機(jī)制[27,28]。侯寧寧等研究發(fā)現(xiàn)共病患者IL-6和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）均增高，且Zung氏抑郁自評(píng)量表（self-rating depression scale，SDS）評(píng)分與IL-6和TNF-α呈正相關(guān)[29]。其機(jī)制可能是炎性因子使輕度升高的皮質(zhì)醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻[30]，以致使皮質(zhì)醇調(diào)控抑制的炎性因子（如TNF-α、IL-6）釋放增多，進(jìn)一步影響胰島素抵抗及糖代謝紊亂。

3 糖尿病與抑郁癥的相互作用

3.1 抑郁癥是糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子

一些發(fā)病機(jī)制推測(cè)抑郁癥患者更容易患上糖尿病。那些進(jìn)食障礙、久坐的生活方式，或由抑郁情緒引起的上述現(xiàn)象，抗精神病藥物引起的體質(zhì)量增加，與激素傳導(dǎo)途徑有關(guān)的應(yīng)激（HPA軸）和促炎細(xì)胞因子，這些都會(huì)干擾糖代謝[5]。抑郁癥狀導(dǎo)致患者心理、精神障礙，自我管理能力下降，對(duì)治療手段依從性差，不良生活方式難以糾正，導(dǎo)致體質(zhì)量增加，血糖控制下降，并發(fā)癥多發(fā)且難以防治。

3.2 糖尿病是抑郁癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因子

因?yàn)榧膊『筒l(fā)癥的負(fù)擔(dān)、糖尿病相關(guān)的癥狀（如高血糖癥引起的疲勞）以及因?yàn)樘悄虿《斐傻娘嬍场⑸眢w和社會(huì)活動(dòng)限制，糖尿病也可誘發(fā)抑郁情緒[8,31]。糖尿病作為慢性終身性疾病，其伴隨的高血糖及并發(fā)癥所產(chǎn)生的代謝問題、功能性損害會(huì)引發(fā)和加重抑郁癥狀，并且降低患者對(duì)抗抑郁藥物的反應(yīng)性，給家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重危害。

4 糖尿病共病抑郁的治療

抑郁癥與糖尿病共病患者的治療包含常規(guī)藥物治療、心理治療以及聯(lián)合治療，首要問題在于早期的健康教育和心理干預(yù)。

4.1 非藥物治療

對(duì)共病患者進(jìn)行心理干預(yù)，可以增強(qiáng)信心，改善情緒，消除疑慮和擔(dān)憂，有助于血糖水平的控制，同時(shí)能夠延緩甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展，提高生活質(zhì)量。認(rèn)知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）是一種非藥物治療的心理干預(yù)手段。曾有研究將患者分成兩組，一組為CBT組（接受10周的CBT治療），另一組為對(duì)照組，兩組均接受糖尿病治療的教育，治療后抑郁癥的緩解率為CBT組85.0%，對(duì)照組為27.3%，隨后6個(gè)月的糖尿病的抑郁癥狀緩解率，CBT組與對(duì)照組抑郁癥緩解率分別為70%，33%[32]。

4.2 藥物治療

對(duì)于心理治療無效或抑郁癥狀較重的患者應(yīng)聯(lián)合抗抑郁藥物治療。目前，抗抑郁的藥物可以分為三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCA）、單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）、新型選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）及選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）等。因?yàn)門CA可增加人體對(duì)碳水化合物的消耗，引起食欲增加、體質(zhì)量增加、血糖和糖化血紅蛋白升高，可見，傳統(tǒng)抗抑郁劑對(duì)于糖尿病與抑郁癥共病患者不宜使用。而MAOIs與硫脲類藥物或胰島素聯(lián)用時(shí)，可導(dǎo)致血糖明顯降低，且難以恢復(fù)，引起體質(zhì)量增加，故上述藥物不主張?jiān)诠膊√悄虿〉囊钟舭Y患者中應(yīng)用。SSRIs包括氟西汀（fluoxetine）、帕羅西?。╬aroxetine）及舍曲林（sertraline）等，在控制抑郁的同時(shí)能夠顯著控制患者血糖水平（空腹血糖可下降30%），引起患者食欲減退，從而對(duì)控制患者體質(zhì)量及改善糖尿病，被作為治療合并糖尿病的抑郁癥首選藥。選擇抗抑郁藥物時(shí)應(yīng)注意各類藥物的特點(diǎn)，如糖尿病周圍神經(jīng)病性疼痛可選擇度洛西?。╠uloxetine），肥胖患者可使用安非他酮（bupropion），但慎用米氮平（mirtazapine），糖尿病伴失眠患者可選擇曲唑酮（trazodone）等。

另外，精神科醫(yī)師在處方時(shí)還需要識(shí)別服用藥物間的相互作用，尤其是精神疾病與內(nèi)科疾病共病時(shí)。由于細(xì)胞色素P450蛋白（cytochrome P450 proteins，CYP）3A4酶的抑制作用，SSRIs如氟西汀、氟伏沙明（fluvoxamine）可以改變某些口服降糖藥[如噻唑烷二酮類、吡格列酮、瑞格列奈（repaglinide）等]的代謝，產(chǎn)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)[33]。此外，CYP2C9的抑制劑，如氟西汀、氟伏沙明、舍曲林也可以潛在改變磺酰脲類藥物甲苯磺丁脲（tolbutamide）和格列美脲（glimepiride）的代謝[33]。

糖尿病和抑郁癥二者間相互影響，共病增加了治療的難度。目前對(duì)于兩者之間相互作用的確切機(jī)制還未能完全了解，有待更深入的研究。美國糖尿病聯(lián)合會(huì)[34]推薦＞45歲的個(gè)體每3年進(jìn)行一次糖尿病篩查，建議在有其他風(fēng)險(xiǎn)因子（如缺乏體力活動(dòng)、糖尿病家族史、高血壓、早前妊娠糖尿病、高血壓、高甘油三酯血癥、多囊卵巢綜合征）的基礎(chǔ)上進(jìn)行更高的、更為精細(xì)的檢查，抑郁癥完全值得被列入需要篩查的糖尿病危險(xiǎn)因素。

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（編輯: 李菁竹）

Comorbidity of diabetes mellitus and depression: a research progress

WANG Li, XU Le-Ping, WANG Huan-Lin*

(Department of Psychiatry, Chinese PLA Hospital No.102, Clinical College of Mental Health, the Second Military Medical University, Changzhou 213003, China)

Basic and clinical researches have shown that diabetes mellitus is commonly coexisting with depression, and the symptoms of the comorbidity are quite complicated, thus increasing the difficulty in the treatment and nursing for both of them in clinical practice. These two diseases interact with each other, and one is risk factor for another at the same time. What’s more, the mechanism underlying their relationship remains unclear. The paper reviewed the possible mechanism of the comorbidity of diabetes and depression, their mutual influence and research progress in their treatment, and aimed to highlight the relevance between them, so as to provide theoretical basis for clinical individualized diagnosis and treatment.

depression; diabetes mellitus; comorbidity

R749.42; R587.1

A

10.3724/SP.J.1264.2014.000206

2014?11?18;

2014?12?04

王煥林, E-mail: whl102@126.com