腦微出血的危險(xiǎn)因素及其臨床意義的研究進(jìn)展

陳樂(lè)，孫曉江

腦微出血（cerebral microbleed，CMB）是腦小血管病變引起的一種亞臨床腦實(shí)質(zhì)損害，以微小出血為主要特征。由于出血量少，臨床上無(wú)典型癥狀和體征。CMB在影像上的定義為T(mén)2*梯度回波（T2*gradient-recall echo，GRE）及磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列上微小的直徑為2～5 mm的圓形低信號(hào)病灶。在不同的研究中對(duì)CMB的大小定義不一致，但常用最大直徑為5～10 mm[1]。CMB常出現(xiàn)在高血壓性腦病和腦淀粉樣血管病的人群中，在阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和卒中患者中也十分常見(jiàn)，同時(shí)也見(jiàn)于健康老年人。不同人群CMB的發(fā)生率也不同，健康人群中的發(fā)生率為5%，缺血性卒中患者中為33.5%，出血性卒中患者中為60.4%[2]。隨著影像學(xué)的不斷發(fā)展，微出血的檢出率大大提高，引起CMB的危險(xiǎn)因素及其在神經(jīng)血管疾病中的作用也逐漸成為研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)對(duì)CMB的危險(xiǎn)因素和臨床意義做一綜述，以提高臨床工作者對(duì)CMB的認(rèn)識(shí)。

1 腦微出血的危險(xiǎn)因素

1.1 年齡 正常人隨著年齡增加CMB的發(fā)生率相應(yīng)增高。Igase等[3]對(duì)377例（平均年齡67.6歲）健康老人進(jìn)行顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，CMB的發(fā)生率為5.6%，簡(jiǎn)單相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)CMB的發(fā)生與年齡呈正相關(guān)。2010年P(guān)oels等[4]對(duì)社區(qū)內(nèi)45歲以上的3979例健康人群進(jìn)行橫斷面流行病學(xué)調(diào)查，此研究采用三維梯度回波SWI技術(shù)對(duì)腦葉區(qū)、基底節(jié)區(qū)和幕下區(qū)篩查，發(fā)現(xiàn)年齡在45～50歲的微出血的患病率為6.5%，80歲及80歲以上人群的患病率為35.7%。國(guó)內(nèi)孔慶奎等[5]將576例受檢者年齡段分為6組：21～30歲、31～40歲、41～50歲、51～60歲、61～70歲、＞70歲，所有研究對(duì)象均完成磁敏感成像序列掃描，根據(jù)腦內(nèi)有無(wú)微出血分為CMB組和無(wú)CMB組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMB組平均年齡為（62.92±12.93）歲，無(wú)CMB組平均年齡為（55.67±14.52）歲，6組CMB的發(fā)生率分別為：9.7%、3.8%、14.5%、20.4%、24.8%、33.3%，CMB的相關(guān)性分析采用Logistic單因素分析得出CMB與年齡呈正相關(guān)［比值比（odds ratio，OR）=2.078，P=0.000］。由此可見(jiàn)，CMB多發(fā)生在年齡較大的群體中。

1.2 高血壓 長(zhǎng)期的高血壓使腦小血管管壁的平滑肌被纖維組織或壞死組織取代，導(dǎo)致小血管破裂，血液外滲形成微出血。Jia等[6]在8000例因神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀的就診者中利用MRI篩查出393例微出血（定義為直徑＜10 mm）患者，其中有311例合并有高血壓，平均收縮壓為153.4 mmHg，收縮壓增高的微出血主要分布在5個(gè)部位：大腦中動(dòng)脈、外側(cè)豆紋動(dòng)脈、內(nèi)側(cè)豆紋動(dòng)脈、丘腦、腦干，對(duì)CMB的發(fā)生與腦動(dòng)脈分支、性別、年齡、吸煙、高血壓等之間的關(guān)系采用多因素Logistic回歸分析得出高血壓是CMB的危險(xiǎn)因素，發(fā)生在皮質(zhì)下和幕下的微出血多與高血壓有關(guān)且以收縮壓過(guò)高為主。Pim等[7]對(duì)96例腔隙性梗死患者隨訪2年，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓水平和新發(fā)CMB，最終發(fā)現(xiàn)有17例患者發(fā)生CMB，其中95%的患者收縮壓和舒張壓均較高?？梢?jiàn)高血壓導(dǎo)致的小血管病變?cè)谖⒊鲅陌l(fā)生中起著重要作用，因此嚴(yán)格控制血壓水平將有效預(yù)防CMB灶的出現(xiàn)。

1.3 血脂水平 目前血脂水平和CMB的關(guān)系尚未明確。國(guó)內(nèi)有研究納入100例腦血管病患者，根據(jù)MRI有無(wú)微出血分為微出血組和對(duì)照組（無(wú)微出血組），兩組患者基線(xiàn)資料差異無(wú)顯著性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)微出血組患者血總膽固醇水平明顯高于對(duì)照組，但低密度脂蛋白膽固醇水平低于對(duì)照組，差異均具有顯著性[8]。這可能與高水平的總膽固醇增加血管通透性和低水平低密度脂蛋白膽固醇破壞血管完整性有關(guān)。但Lee等[9]入組172例有神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀的患者，根據(jù)顱腦MRI顯示的CMB病灶的數(shù)量分為4個(gè)等級(jí)：不存在（總數(shù)，0），輕度（1～2），中度（3～10），重度（≤10）。分別測(cè)定總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇。納入血壓、吸煙、血糖、腦白質(zhì)疏松等危險(xiǎn)因素進(jìn)行多變量分析結(jié)果顯示總膽固醇水平（OR 10.91；95%CI 3.98～22.57）、高密度脂蛋白膽固醇水平（OR 3.46；95%CI 1.45～8.297）與CMB高度相關(guān)。一般認(rèn)為高密度脂蛋白膽固醇高水平對(duì)血管具有保護(hù)作用，但該研究發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白膽固醇高水平與CMB的發(fā)生有關(guān)。可能由于高密度脂蛋白膽固醇水平具有雙重效應(yīng)，在保護(hù)缺血性血管的同時(shí)使一些脆弱性小血管破裂。而Jeerakathil等[10]對(duì)472名健康人的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)CMB的發(fā)生率為4.7%，納入年齡、性別、收縮壓等危險(xiǎn)因素，多因素Logistic回歸分析表明血清膽固醇水平與CMB無(wú)相關(guān)性（OR 1.04）。Orken等[11]納入105例腦出血患者，測(cè)定空腹血脂、血壓、空腹血糖等，顱腦MRI檢測(cè)CMB，多因素Logistic回歸分析顯示血脂水平與CMB無(wú)明顯相關(guān)性（OR 0.74；P=0.50）。因此，膽固醇水平與CMB之間的關(guān)系尚存有爭(zhēng)議，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.4 基因 與微出血有關(guān)的基因因素包括基因多態(tài)性和基因突變。和微出血相關(guān)的最常見(jiàn)的基因多態(tài)性是位于19號(hào)染色體上的載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE），ε2/4是APOE的兩對(duì)等位基因，ε4/Aβ沉積在較大血管導(dǎo)致平滑肌損傷和血管壁增厚[12]，而ε2與纖維素樣壞死有關(guān)[13]。Maxwell等針對(duì)基因多態(tài)性和微出血meta分析納入10項(xiàng)研究（每項(xiàng)研究的樣本量都在100例以上），認(rèn)為基因多態(tài)性與微出血相關(guān)（OR 1.22；95%CI 1.05～1.41；P=0.01）[14]。Vernooij等[4]篩查了1062例CMB患者的APOE基因型，發(fā)現(xiàn)ε4與腦葉CMB相關(guān)（OR 1.87，95%CI 1.25～2.81）。伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy，CADASIL）是由NOTCH3基因突變引起的小動(dòng)脈病變，以反復(fù)卒中發(fā)作、進(jìn)行性認(rèn)知障礙和精神異常為主要臨床表現(xiàn)，該群體中CMB的檢出率為25%～69%。Oberstein等[15]對(duì)63例CADASIL及家庭成員行顱腦MRI的檢查，發(fā)現(xiàn)31%CADASIL變異攜帶者伴有CMB，和微出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素有年齡（P=0.008）、抗血小板藥物的使用（P=0.025）、NOTCH3基因突變（P=0.017），校正年齡后只有NOTCH3基因突變與微出血相關(guān)。該研究認(rèn)為NOTCH3基因突變是CMB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但該研究樣本數(shù)較少，結(jié)果有待進(jìn)一步證實(shí)。

1.5 腦白質(zhì)疏松 Hachinsk于1987年首次提出腦白質(zhì)疏松這一影像學(xué)概念。在顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）上腦白質(zhì)疏松呈現(xiàn)為斑片狀或點(diǎn)狀低密度灶，主要位于大腦皮質(zhì)下、側(cè)腦室周?chē)桶肼褕A中心區(qū)，在顱腦MRI T2加權(quán)像呈高信號(hào)。日本學(xué)者Yamada等[16]利用三維梯度回波SWI技術(shù)檢出389例微出血（直徑＜10 mm）患者。根據(jù)Fazekas量表將腦室旁和深部白質(zhì)病變分開(kāi)評(píng)分。采用Pearson相關(guān)分析，得出微出血與腦室旁高信號(hào)（paraventricular hyperintensity，PVH）和深部白質(zhì)高信號(hào)（deep white matter hyperintensity，DWMH）高度相關(guān)，Pearson相關(guān)系數(shù)分別為0.48和0.37。范剛峰等[17]納入經(jīng)顱腦MRI診斷為CMB患者200例，根據(jù)CMB病灶數(shù)將其分為輕度（1～5個(gè)）組111例，中度（6～15個(gè)）組59例，重度（＞15個(gè)）組30例。并記錄性別、年齡、血壓、血脂，參照無(wú)病灶為0分、點(diǎn)狀病灶為1分、病灶早期融合為2分、病灶呈片狀融合為3分，評(píng)定腦白質(zhì)疏松程度[18]，分析CMB嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素。Spearman相關(guān)分析顯示CMB嚴(yán)重程度與腦白質(zhì)疏松程度呈正相關(guān)（r=0.392），多因素Logistic回歸分析顯示腦白質(zhì)疏松程度是影響CMB程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR 3.250，95%CI 2.351～4.665，P=0.003）。眾多研究表明，腦白質(zhì)疏松與微出血密切相關(guān)，因此臨床發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松患者應(yīng)進(jìn)一步行顱腦MRI檢查，判斷是否伴微出血，為患者的個(gè)體化治療提供信息。

1.6 其他 目前同型半胱氨酸與微出血的關(guān)系尚有爭(zhēng)議，還需大樣本前瞻性研究加以證實(shí)。此外，血糖水平、體重指數(shù)、性別等也被認(rèn)為是微出血的危險(xiǎn)因素，但相關(guān)研究較少，缺乏有力證據(jù)。

2 微出血的臨床意義

2.1 微出血與腦淀粉樣血管病 腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）是無(wú)腦血管病危險(xiǎn)因素腦葉出血患者發(fā)病的主要原因，多見(jiàn)于70歲以上的老年人，以癡呆、反復(fù)腦葉出血為主要臨床癥狀。CAA是由淀粉樣物質(zhì)沉積在血管壁，造成血管損傷而引起的。匹茲堡復(fù)合物B（Pittsburgh compound B，PiB）是β淀粉樣蛋白正電子顯像劑，用于AD的早期診斷，CAA患者PiB分布體積大小與多發(fā)性微出血和復(fù)發(fā)性微出血有關(guān)[19]。Dierksen等[20]入組16例CAA非癡呆患者（根據(jù)波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)，7例病理學(xué)支持，9例多發(fā)腦葉出血），用T2*SWI檢測(cè)CMB，伴有CMB的CAA患者中PiB沉積量明顯高于正常老年人群（P=0.002），PiB沉積量圍繞CMB呈一同心圓狀（該同心圓由5個(gè)圓環(huán)組成，相鄰2個(gè)圓差2 mm），并且隨著離CMB病灶的距離增加，沉積量逐漸減少（P＜0.0001），該研究認(rèn)為CMB易發(fā)生于淀粉樣蛋白沉積較多的血管部位，推測(cè)CMB的發(fā)生與CAA有關(guān)。在某些情況下尚不能確定PiB是血管還是淀粉性物質(zhì)，因此這個(gè)結(jié)論存在一定的爭(zhēng)議，未來(lái)需要更先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)鑒別PiB的性質(zhì)。目前世界上CAA的定義不明確，盡管2010年Linn等對(duì)CAA的定義進(jìn)行了修訂，但CAA的確認(rèn)仍需要病理學(xué)診斷。盡管目前尚未有阻止或逆轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白的有效方法，但通過(guò)MRI技術(shù)觀察CMB的進(jìn)展可以評(píng)估CAA的嚴(yán)重度，將CAA的危害降到最低。

2.2 腦微出血與腦出血 CMB反映了小血管的出血傾向，與腦出血的關(guān)系密切。日本的一項(xiàng)研究通過(guò)顱腦MRI對(duì)平均年齡62.1歲的2102例健康人進(jìn)行篩查，最終發(fā)現(xiàn)93例CMB患者，平均隨訪3.6年，定期復(fù)查MRI，并記錄血壓、年齡、血糖等危險(xiǎn)因素，最終有10例出現(xiàn)繼發(fā)性腦出血。多因素Logistic回歸分析得出CMB與繼發(fā)性腦出血具有相關(guān)性（OR 50.2，95%CI 16.7～150.9）[21]。Jeon等[22]對(duì)63例急性腦出血患者進(jìn)行了平均23.3個(gè)月的隨訪，分別將MRI上微出血的數(shù)目、性別、年齡、血壓、血脂等納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明基線(xiàn)期微出血的數(shù)目與再發(fā)腦出血相關(guān)（P＜0.0001）。上述縱向研究顯示CMB可能對(duì)再發(fā)腦出血有預(yù)測(cè)價(jià)值，因此對(duì)MRI發(fā)現(xiàn)的微出血患者進(jìn)行干預(yù)治療可能會(huì)減少腦出血的發(fā)生。

2.3 腦微出血與認(rèn)知功能 眾多研究資料顯示，微出血增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)和促進(jìn)認(rèn)知水平的下降。這可能是由于微出血造成局部或廣泛的腦組織損害。Rosidi等[23]的一項(xiàng)病理研究表明，雖然微出血不直接引起神經(jīng)損傷，但可導(dǎo)致局部的持續(xù)炎癥反應(yīng)，這種炎癥反應(yīng)與血漿滲出有關(guān)，從而引起神經(jīng)元功能障礙和細(xì)胞死亡。有研究證實(shí)，微出血患者的認(rèn)知功能下降，Qiu等[24]的一項(xiàng)大規(guī)模的以社區(qū)人群為研究對(duì)象的隊(duì)列研究，對(duì)3906例微血管病變患者（平均年齡為76歲，58%為女性）MRI上微出血病灶評(píng)估，并測(cè)試患者的記憶力、信息處理速度、執(zhí)行功能，納入年齡、教育程度、血壓、血糖等危險(xiǎn)因素，多因素回歸分析得出位于大腦半球深部及幕下的微出血其信息處理速度及執(zhí)行功能受損嚴(yán)重。但認(rèn)知功能與微出血的部位是否有關(guān)還存在分歧。Rotterdam的研究指出，除了記憶力，腦葉微出血與其他認(rèn)知功能無(wú)關(guān)。調(diào)整年齡、教育等混雜因素后發(fā)現(xiàn)深部微出血與認(rèn)知功能無(wú)顯著相關(guān)性[23]。荷蘭的一項(xiàng)研究表明深部微出血與整體認(rèn)知、神經(jīng)運(yùn)動(dòng)速度、注意力有關(guān)，而腦葉微出血與上述認(rèn)知功能無(wú)關(guān)[25]。因此，微出血與認(rèn)知功能間存在相關(guān)性，但出血的部位不同與各項(xiàng)認(rèn)知功能的相關(guān)性不同。

2.4 腦微出血與抗血小板、抗凝、抗栓治療 目前，抗血小板和抗凝藥物廣泛用于缺血性卒中的預(yù)防。一些研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中患者使用抗血小板藥物增加微出血的發(fā)生率。Vernooij等[26]對(duì)1062例有腦血管危險(xiǎn)因素或既往有卒中史的患者檢測(cè)微出血的發(fā)生情況，探討微出血的發(fā)生與服用抗血栓藥物之間的關(guān)系。結(jié)果顯示服用抗血小板藥物與未服用藥物的對(duì)照組相比，服用藥物者發(fā)生微出血更為普遍。Huang等[27]對(duì)719例缺血性卒中患者隨訪了18個(gè)月，這些患者接受了阿司匹林或西洛他唑抗血小板治療，其中11例患者出現(xiàn)腦出血，且這些患者之前都曾發(fā)生過(guò)微出血。可見(jiàn)抗栓藥物使患者獲益的同時(shí)也增加了伴有微出血患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)微出血對(duì)評(píng)價(jià)缺血性卒中患者預(yù)防措施的安全性具有重要意義。

2.5 腦微出血與情感障礙 雖然目前CMB和情感障礙關(guān)系的研究很少，但有研究表明CMB與抑郁的發(fā)生有關(guān)。Tang等[28]入組235例急性腔隙性腦梗死患者，通過(guò)15項(xiàng)老年抑郁量表評(píng)分，納入性別、糖尿病、教育等因素進(jìn)行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)腦葉微出血與卒中后抑郁的發(fā)生相關(guān)（OR 2.08，P=0.032）。這可能由于病灶破壞邊緣-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路，影響情緒調(diào)節(jié)過(guò)程。晚發(fā)性抑郁患者是指首次發(fā)病于老年期（不包括早發(fā)性抑郁持續(xù)至老年期）或老年期復(fù)發(fā)的患者。國(guó)內(nèi)學(xué)者劉學(xué)源等[29]第一次報(bào)道了在非卒中老年人群中CMB與晚發(fā)性抑郁的關(guān)系，該研究納入性別、高血壓、糖尿病、教育年數(shù)等危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)CMB的存在與晚發(fā)性抑郁的發(fā)病率相關(guān)，腦葉微出血是晚發(fā)性抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR 1.165，P=0.668）。CMB作為腦小血管病的一種，可能與腦白質(zhì)病變引起抑郁的機(jī)制相類(lèi)似，即病變引起神經(jīng)元缺失，破壞控制情緒的神經(jīng)通路，從而導(dǎo)致情感障礙[30]。未來(lái)還需要更多的研究探索CMB及發(fā)生部位與不同類(lèi)型抑郁的關(guān)系，進(jìn)一步證實(shí)其發(fā)病機(jī)制。

微出血作為潛在疾病、卒中并發(fā)癥、認(rèn)知障礙的預(yù)測(cè)因子，越來(lái)越受到重視。但仍有一些問(wèn)題需要解決，包括微出血在老年人中的發(fā)病率和疾病在不同階段時(shí)的發(fā)病率?，F(xiàn)在還不清楚，微出血是腦血管和AD患者認(rèn)知障礙的直接病因，還是僅僅是一些疾病潛在的病理標(biāo)記。隨著研究的深入，微出血將會(huì)在臨床工作中發(fā)揮更重要的作用。

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【點(diǎn)睛】

本文對(duì)腦微出血的危險(xiǎn)因素做了較全面歸納，分析其臨床意義，加強(qiáng)了對(duì)腦微出血的認(rèn)識(shí)。