他汀聯(lián)合貝特類降脂治療的研究進展

馬宏娟（綜述） 潘國忠（審校）

綜 述

他汀聯(lián)合貝特類降脂治療的研究進展

馬宏娟（綜述） 潘國忠（審校）

聯(lián)合降脂治療；心血管剩留風險；他??；貝特

Combined lipid-lowering therapy；Residual cardiovascular risk；Statins；Fibrates

脂代謝紊亂與冠心病的發(fā)生發(fā)展有著十分密切的聯(lián)系，調(diào)節(jié)血脂異常在冠心病的一、二級預防中具有重要意義。高甘油三酯、低高密度脂蛋白的血脂異常是導致心血管剩留風險的重要因素。單獨應用他汀類藥物難以全面達標，因此就有必要聯(lián)合降脂治療。其中他汀聯(lián)合貝特類藥物治療是目前研究較為熱點的課題。本文對他汀聯(lián)合貝特類治療的背景、療效及安全性的研究進展進行了系統(tǒng)闡述。

1 聯(lián)合降脂治療的背景

1995 年以來發(fā)表的 CARE、4S、LIPID、WOSCOPS、HPS、LIPS、MIRACL、Post-CABG、PROSPER 等大規(guī)模臨床試驗充分表明，他汀類藥物可明顯降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），可明顯降低冠心病的發(fā)病率及死亡率，并可明顯降低總死亡率。這些臨床研究充分說明他汀調(diào)脂是防治冠心病的基石。

盡管研究表明積極降低LDL-C可以防治冠心病，并可能獲得更大的益處，但目前血脂達標狀況仍不容樂觀。血脂治療評估工程（L-TAP）[1]報道4888例接受降脂治療的患者中僅有38%達標，冠心病患者中只有18%達標，其他相關調(diào)查結(jié)果也與此類似[2,3]。原因之一可能是單一他汀類藥物具有局限性，不能完全滿足指南對降脂達標的要求。指南中強調(diào)降脂治療的首要目標是降低LDL-C，同時還要求非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）達標[4]。他汀類藥物雖然是目前降LDL-C療效最強的藥物，但對甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的調(diào)節(jié)作用并不理想。有項薈萃分析的研究比較了高劑量和中等劑量的他汀治療對主要心血管事件的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量他汀治療與標準劑量相比，盡管能進一步減少16%的心血管事件，但血脂不達標者仍比較多，且有較高的心血管剩留風險[5]。安全性考慮是血脂難以達標的另一重要原因。他汀類藥物隨著劑量的增加，不良反應亦增多，因此不能片面追求提高療效而過度增大劑量。基于這種原因就有必要考慮聯(lián)合降脂治療，其中他汀聯(lián)合貝特類藥物治療是目前研究較為熱點的課題。

2 他汀聯(lián)合貝特調(diào)脂治療的安全性及療效研究

2.1 他汀與貝特類藥物藥理學作用機制 他汀類藥物主要通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，有效地減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的合成，使血漿總膽固醇下降，同時刺激低密度脂蛋白（LDL）的肝攝取，降低LDL-C及極低密度脂蛋白（VLDL）的濃度。

貝特類藥物主要是激活過氧化物酶增殖激活受體-a（PPAR-a），調(diào)節(jié)與血脂代謝有關的幾個基因表達，如調(diào)控apoAⅠ、apoAⅡ和脂蛋白脂肪酶（LPL）基因的表達，從而促進HDL-C的合成。此外激活PPAR-a也能增加HDL-C受體-三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運體-1、CD-36和LIMPⅡ類似物1/清道夫受體B型1類的表達，加速膽固醇從外周細胞中清除和被肝細胞攝取，促進膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運。除了降低血脂，貝特類藥物的益處還可能與非降脂作用有關，如抗炎癥作用、改善內(nèi)皮細胞功能、改善胰島素抵抗、延緩糖尿病患者微量白蛋白尿的進展、降低促凝血因子血纖維蛋白原和纖溶酶原激活劑抑制物-1的含量等，這些作用至少在理論上能降低冠狀動脈事件的風險。

他汀與貝特類調(diào)脂治療的作用機制不同，二者合用有協(xié)同、互補作用，可進一步全面改善血脂水平。實驗室研究曾發(fā)現(xiàn)，他汀聯(lián)合貝特能夠增加PPAR-a/視黃醇X受體（RXR）a的轉(zhuǎn)錄活性，降低核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的轉(zhuǎn)錄活性，改善內(nèi)皮依賴性血管功能和胰島素敏感性。此為他汀聯(lián)合貝特類藥物治療提供了分子理論基礎。

2.2 血脂相關性心血管剩留風險研究近況 狹義心血管事件剩留風險是指目前循證為指導的治療后，仍然發(fā)生的與血脂異常有關的大血管、微血管事件風險[6]。最新的膽固醇治療試驗（Cholesterol Treatment Trial，CTT）薈萃分析（包括25個他汀研究，155 613例患者，其中既有安慰劑對照研究，又有活性藥物對照研究）顯示：LDL-C每降低1 mmol/L，冠狀動脈事件相對可減少23%，但冠狀動脈事件剩留風險仍有77%[7]。

在他汀治療有效降低LDL-C后，TG增高成為心血管病剩留風險的重要組成部分。膽固醇和復發(fā)事件（CARE）以及普伐他汀對缺血性疾病的長期干預研究（LIPID）合并分析表明，高甘油三酯是他汀類藥物治療的患者發(fā)生心血管事件的主要危險因素，提示高TG為心血管剩留風險的重要因素之一。PROVE IT-TIMI 22研究[8]顯示，即使他汀治療使LDL-C得到最佳控制（＜1.8 mmol/L，70 mg/dl），高TG（≥2.26 mmol/L，200 mg/dl）的患者發(fā)生主要心血管事件的風險仍較TG＜2.26 mmol/L的患者增加27%。一項前瞻性隊列研究表明：升高的血漿TG水平與心血管事件的復發(fā)相關，尤其是冠狀動脈疾病患者[9]。血HDL-C水平可能也是與血脂異常相關的心血管事件剩留風險的重要因素。ACCORD血脂研究發(fā)現(xiàn)，單用他汀治療組中，合并高TG、低HDL-C（TG≥204 mg/dl，HDL-C≤34 mg/dl）的患者主要終點事件的發(fā)生率為17.32%，而其他患者的主要終點事件的發(fā)生率僅為10.11%[10]。一項大規(guī)模人群匯總分析顯示，HDL-C水平與冠心病呈負相關，HDL-C每升高1 mg/dl，心血管病風險降低2%～3%[11]。

2010年發(fā)表的一項研究結(jié)果顯示，TG和HDL-C對冠心病剩留風險有協(xié)同作用。盡管LDL-C已達到2.0 mmol/L，但同時合并高TG和低HDL-C患者的冠心病風險是兩者均正?；颊叩?0.3倍[12]。

2.3 他汀與貝特類合用的優(yōu)勢及研究進展 一項全球血脂異常調(diào)查研究（DYSIS）[13]顯示，在 LDL-C＜2.5 mmol/L的 2型糖尿病和代謝綜合征患者中，仍有44%的患者TG升高，40%的患者HDL-C降低，22%的患者兩者同時異常。TG升高和HDL-C降低是構(gòu)成心血管剩留風險的主要血脂異常表型，而具有致粥樣硬化血脂異常的2型糖尿病患者、代謝綜合征患者是主要防治對象。標準劑量的他汀治療可以使LDL-C至少降低30%～40%，但TG僅降低10%～20%，HDLC升高4%～8%，而貝特類藥物可使TG平均降低20%～50%，HDL-C升高10%～20%[14]。中國成人血脂異常防治指南、美國全國膽固醇教育計劃、歐洲血脂異常管理指南等均建議心血管高危患者可加用貝特類來治療致動脈粥樣硬化性血脂異常。

最近一項薈萃分析的資料來自Medline、Embase和Cochrane圖書館檢索出的13項隨機對照試驗，共包括7712例患者，比較了聯(lián)合治療和單用他汀治療對整個血脂譜的影響。結(jié)果顯示，他汀聯(lián)合非諾貝特與單用他汀相比能進一步降低 LDL-C［均差（MD）：-8.82 mg/dl；95%CI 12.28～5.36；P＜0.05］、TG（MD：-57.51 mg/dl；95%CI 94.33～20.68；P＜0.05）、TC 水平（MD：-11.18 mg/dl；95%CI 16.08～6.27；P＜0.05），同時升高 HDL-C 水平（MD：4.65 mg/dl；95%CI 3.10～6.19；P＜0.05）[15]。而 Goldberg 等[16]則比較了單用阿托伐他汀、單用非諾貝特的活性代謝物非諾貝酸（ABT-335）以及二者聯(lián)合治療613例混合型高脂血癥患者的療效，結(jié)果顯示阿托伐他?。?0 mg/d）與 ABT-335（135 mg/d）聯(lián)合治療優(yōu)于任何一種單藥治療，二者聯(lián)合可使TG下降42.1%，LDL-C下降35.4%，HDL-C升高12.6%。那么聯(lián)合治療進一步降低TG等的同時，是否會帶來進一步的臨床獲益呢？為此Klempfner等[17]對正在吸煙的急性冠脈綜合征患者進行了一項對比研究，比較了苯扎貝特和他汀聯(lián)合治療與他汀單藥治療對這些患者30天再住院率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組與單藥治療組相比，30天再住院率明顯下降（12.8% 比 19.0%，P=0.028）。而另一項包含了8982例以色列急性冠脈綜合征患者的調(diào)查研究顯示，與單用他汀治療的患者相比，聯(lián)合應用他汀和貝特治療的患者具有更低的主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率（P=0.01）和30天再住院率（P=0.03）[18]。對于合并糖尿病的患者，聯(lián)合治療的獲益同樣顯現(xiàn)。如ACCORD血脂研究[10]共入選5518例2型糖尿病患者，平均隨訪4.7年，是觀察他汀聯(lián)合非諾貝特對心血管剩留風險影響的大型臨床研究。其亞組分析表明，與單純應用辛伐他汀20～40 mg/d比較，非諾貝特聯(lián)合他汀可降低伴高 TG（≥2.30 mmol/L）、低 HDL-C（≤0.88 mmol/L）糖尿病患者的主要心血管事件，MACE事件降低了31%。另一項針對糖尿病患者的研究[19]（非諾貝特干預降低糖尿病事件研究）對比了非諾貝特與安慰劑對2型糖尿病患者預后的影響，結(jié)果顯示，兩組患者總心血管事件發(fā)生率無顯著差異，但接受非諾貝特治療的高TG（≥2.30 mmol/L）亞組患者總心血管事件率降低了27%（P=0.005），且所有非諾貝特組患者的微血管終點事件均顯著降低。綜合以上的研究結(jié)果，提示貝特類藥物在降低TG升高和（或）低HDL-C患者的心血管剩留風險上具有不可替代的功效，可作為剩留風險干預的首選藥物。

2.4 他汀與貝特類合用的安全性 在強調(diào)降脂獲益的同時，聯(lián)合降脂治療的安全性是必須放在第一位的。由于拜斯亭（西立伐他汀類）在歐美國家出現(xiàn)引起橫紋肌溶解和死亡的病例，對安全性的顧慮成為強化降脂治療的主要障礙。然而，他汀類藥物與貝特類藥物物聯(lián)合應用導致肌病等并發(fā)癥的發(fā)生率增加并不是一個類效應。Guo等[20]用Pubmed搜索出1628篇關于他汀聯(lián)合非諾貝特治療安全性的文章進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)無1例肌病及橫紋肌溶解的報道。在FIELD研究[19]中，約900例同時使用他汀和非諾貝特的患者，在4.7年的隨訪中，沒有橫紋肌溶解癥的發(fā)生。一項大型回顧性隊列研究（包括584 784例患者）發(fā)現(xiàn)，單用他汀類藥物每十萬人中有3.3人發(fā)生橫紋肌溶解，而他汀聯(lián)合非諾貝特發(fā)生橫紋肌溶解是單用他汀類藥物的3.75倍（95%CI 1.23～11.40），兩組發(fā)生橫紋肌溶解的風險均較低[21]。ACCORD血脂研究[10]顯示，與單用他汀相比，非諾貝特聯(lián)合他汀治療時不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。2013年發(fā)表的一項匯總了13項聯(lián)用非諾貝特和他汀類藥物包含7712例患者的薈萃分析顯示，非諾貝特和他汀聯(lián)合治療與他汀單藥治療具有同樣良好的耐受性[15]。

3 小結(jié)

大量的循證醫(yī)學證據(jù)表明，有效地調(diào)脂治療可以使缺血性心血管病發(fā)病率顯著降低。控制血脂異常在心血管疾病的一、二級預防上起著重要的作用。單純的一種降脂藥物難以達到指南的要求，且以高TG和低HDL-C為主的致動脈粥樣硬化血脂異常是心血管剩留風險的重要相關因素，對此進行干預亦是心血管疾病預防的重要組成部分。他汀調(diào)脂是防治冠心病的基石，貝特類藥物在降低TG升高和（或）低HDL-C患者的心血管剩留風險上具有不可替代的功效，因此，他汀聯(lián)合貝特降脂治療可以充分發(fā)揮藥物互補、協(xié)同作用，有利于全面調(diào)脂治療，減少藥物劑量，增加調(diào)脂療效。

［1］Pearson TA，Laurora I，Chu H，et al.The lipid treatment assesment project（L-TAP）a multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals.Arch Intern Med，2000，160：459-467.

［2］丁榮晶，馬長生，陳紅，等.北京地區(qū)心內(nèi)科門診冠心病患者膽固醇控制現(xiàn)狀調(diào)查.中華心血管病雜志，2013，41：251-255.

［3］沈德蕾，張瑛，馮潔，等.社區(qū)缺血性心腦血管疾病患者相關血脂達標情況調(diào)查及影響因素分析.中國全科醫(yī)生，2013，16：2377-2379.

［4］Reiner Z，Catapano AL，DeBacker G，et al.ESC/EASGuidelines for the management of dyslipidaemias：the Task Force for/he management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology（ESC） and the European Athemsclerosis Society（EAS）.Eur Heart J，2011，32：1769-1818.

［5］PreissD，SeshasaiSR，Welsh P，etal.Risk ofincident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy：a meta-analysis.JAMA，2011，305：2556-2560.

［6］血脂相關性心血管剩留風險控制中國專家共識組.血脂相關性心血管剩留風險控制中國專家共識.中國心血管病研究，2012，10：481-489.

［7］Delahoy PJ，Magliano DJ，Webb K，et al.The relationship between reduction in low-density lipoprotein cholesterol by statirs and reduction in risk of ardiovascular outcomes:an updated meta-analysis.Clin Ther，2009，31：236-244.

［8］Miller M，Cannon CP，Murphy SA，et al.Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial.J Am Coll Cardiot，2008，51：724-730.

［9］Van d Woestine AP，Wassink AM，Monajemi H，et al.Plasma tri-glyceride levels increaseth the risk for recurrent vascular events independent of LDL-cholesterol or non-HDL-cholesterol.Int J Cardiol，2013，167：403-408.

［10］ACCORD Study Group，Ginsberg HN，Elam MR，et al.Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus.N Engl J Med，2010，362：1563-1574.

［11］Emerging Risk Factors Collaboration， Di Angelantonio E，Sarwar N，et al.Major lipids，apolipoproteins，and risk of vascular disease.JAMA，2009，302：1993-2000.

［12］Carey VJ，Bishop L，Laranjo N，et al.Contribution of high plasma triglycerides and low high-density lipoprotein cholesterol to residual risk of coronary heart disease after establishment of low-density lipoprotein cholesterol control.Am J Cardiol，2010，106：757-763.

［13］Leiter LA，Lundman P，da Silva PM，et al.Persistent lipid abnormalities in statin-treated patients with diabetes mellitus in Europe and Canada：results of the Dyslipidaemia International tudy.Diabet Med，2011，28：13.

［14］Chapman MJ，Redfern JS，Mcgovern ME，et al.Niacin and fibrates in atherogenic dyslipidemia：pharmacotherapy to reduce cardiovascular risk.Pharmacol Ther，2010，126：314-345.

［15］Geng Q，Ren J，Chen H，et al.Adverse events following statin-fenofibrate Therapy versus statin alone：a meta-analysis of randomized controlled trials.Clin Exp PharmacolPhysiol，2013，40：219-226.

［16］Goldberg AC，Bays HE，Ballantyne CM，et al.Efficacy and safety of ABT-335 （fenofibric acid） in combination with atorvastatin in patients with mixed dyslipidemia.Am J Cardiol，2009，103：515-522.

［17］Klempfner R，Goldenberg I，F(xiàn)isman EZ，et al.Bezafibrate treatment is associated with a reduced rate of rehospitalization insmokers after acute coronary syndrome.Cardiol J，2014，2［Epub ahead of print］.

［18］Tenenbaun A，Medvedofsky D，F(xiàn)isman EZ，et al Cardiovascular events in patients received combined fibrate/statin treatment versus statin monotherapy：Acute Coronary syndrome Israeli Surveys data.Plos one，2012，7：e35298.

［19］Scott R，O’Brien R，F(xiàn)ulcher G，et al.Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome：the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes（FIELD）study.Diabetes Care，2009，32：493-498.

［20］Guo JM，Meng FB，Ma N，et al.Meta-Analysis of safety of the coadministration of statin with fenofibrate in patients with combined hyperlipidemia.Am J Cardiol，2012，110：1296-1301.

［21］Enger C，Gately R，Ming EE，et al.Pharmacoepidemiology safety study of fibrate and statin concomitant therapy.Am J Cardiol，2010，106：1594-601.

063000河北省唐山市，河北聯(lián)合大學研究生院（馬宏娟）；北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院東區(qū)心內(nèi)科（潘國忠）

潘國忠，E-mail：panguozhong108@sina.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.03.020

R541.4

A

1672-5301（2014）03-0258－04

2013-11-26）