老年人慢性便秘的藥物治療進(jìn)展

李青青，江 華

（同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海 200120）

近年來，隨著人們生活習(xí)慣的改變及生活節(jié)奏的加快，臨床上慢性便秘的患病率呈不斷增高趨勢(shì)。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，在美國慢性便秘的患病率達(dá)16%[1]。國內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)上海、北京、西安、廣州及武漢地區(qū)共1 6078名成人慢性便秘情況的流行病學(xué)調(diào)查顯示，慢性便秘患病率達(dá)6%[2]。不同年齡階段的人群均可能發(fā)生便秘，其中，老年人慢性便秘患病率極高，并且隨著年齡增長(zhǎng)患病率呈不斷增高的趨勢(shì)[2,3]。老年人慢性便秘通常病因復(fù)雜，病程較長(zhǎng)，瀉藥的濫用情況嚴(yán)重，導(dǎo)致其便秘具有頑固性和復(fù)雜性等特點(diǎn)，目前主要是根據(jù)便秘的病因、分類及嚴(yán)重程度對(duì)其進(jìn)行綜合治療。

慢性便秘治療目的是緩解便秘癥狀，恢復(fù)腸道動(dòng)力及排便生理功能。老年人慢性便秘的治療主要包括調(diào)整生活方式、藥物治療、精神心理治療、手術(shù)治療及生物反饋等[4]。藥物治療是最常見的治療手段之一，目前臨床上最常用的口服藥物為輕瀉劑（laxative），可不同程度地緩解便秘癥狀。然而，部分瀉劑濫用導(dǎo)致不良反應(yīng)增多及藥物依賴性嚴(yán)重，也造成慢性便秘治愈難度增加。容積性瀉劑聚卡波非鈣（calcium polycarbophil）、滲透性瀉劑聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）及乳果糖（lactulose）、促動(dòng)力劑普卡必利（prucalopride）、促分泌劑利那洛肽（linaclotide）及魯比前列酮（lubiprostone）、阿片μ受體拮抗劑甲基納曲酮（methylnaltrexone，MNYX）等是近年來研制的新藥，為慢性便秘的藥物治療開辟了新的前景。

1 輕瀉劑

輕瀉劑可分為容積性瀉劑、滲透性瀉劑及刺激性瀉劑。老年人慢性便秘治療首選容積性瀉劑和滲透性瀉劑。

1.1 容積性瀉劑

容積性瀉劑包括歐車前、麥麩、甲基纖維素及聚卡波非鈣等，此類藥物通過滯留糞便中的水分，增加糞便含水量和糞便體積從而起到通便作用。應(yīng)注意的是，老年患者在服用此類藥物時(shí)應(yīng)同時(shí)攝入適量的水，以防腸道機(jī)械型梗阻[5]。聚卡波非鈣是一種新型容積性瀉劑，其主要活性成分為二乙烯基乙二醇交聯(lián)丙烯酸共聚物的鈣鹽，從腸腔內(nèi)吸收水分來軟化大便及增加糞便體積，同時(shí)對(duì)消化道內(nèi)容物的輸送進(jìn)行調(diào)節(jié)，刺激腸蠕動(dòng)，最終達(dá)到緩解便秘的作用，其副作用主要包括腹痛、腹瀉等，腎功能不全的患者慎用[6]。

1.2 滲透性瀉劑

滲透性瀉劑包括PEG和乳果糖等，口服后可在腸道內(nèi)形成高滲狀態(tài)，加強(qiáng)水分的吸收，增加糞便體積，刺激腸道蠕動(dòng)，促進(jìn)排便。2010年世界胃腸組織便秘指南A級(jí)證據(jù)證實(shí)此類藥物安全可靠，不良反應(yīng)少。PEG是一種長(zhǎng)鏈高分子聚合物，不被腸道內(nèi)細(xì)菌分解，能固定水分子，使腸道內(nèi)糞便液體增多，軟化糞便但不增加大便量，其優(yōu)點(diǎn)包括無結(jié)腸發(fā)酵過程、較少引起腹脹或腹瀉、不影響腸黏膜的完整性及結(jié)腸的生理功能等[7]。Dipalma等[8]將304名慢性便秘患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，分別給予PEG每日17g或等量安慰劑，持續(xù)6個(gè)月，結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組分別有52%及11%的患者便秘癥狀得到改善，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為40%與25%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 刺激性瀉劑

刺激性瀉劑主要包括比沙可啶（bisacodyl）、蓖麻油及蒽醌類藥物（如大黃制劑、番瀉葉）等，作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)，能增強(qiáng)腸道動(dòng)力并刺激腸道液體分泌，達(dá)到排便目的，起效快但副作用較大。有實(shí)驗(yàn)證明短期內(nèi)使用比沙可啶是安全有效的，但長(zhǎng)期使用會(huì)影響腸道水電解質(zhì)平衡和維生素的吸收，并可導(dǎo)致大腸肌無力，形成藥物依賴[9,10]。蒽醌類藥物可能引起結(jié)腸黑變病[4]，故不提倡老年患者長(zhǎng)期使用刺激性瀉劑。

2 促動(dòng)力藥

包括擬副交感藥[酞酚卡巴甲膽堿（氨甲酞甲膽堿，carbamyl methylcholine phthalate）、新斯的明（neostigmine）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體激動(dòng)劑[西沙比利（cisapride）、替加色羅（tegaserod）]、米索前列醇（misoprostol）、秋水仙堿（colchicine）等。此類藥物作用于腸神經(jīng)末梢，釋放運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)遞質(zhì)、拮抗抑制性神經(jīng)遞質(zhì)或直接作用于平滑肌，從不同的環(huán)節(jié)增加腸道動(dòng)力，達(dá)到治療便秘的效果。非選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑西沙必利作用于胃腸道壁的肌間神經(jīng)叢膽堿能神經(jīng)末梢，增加對(duì)乙酰膽堿的生理性釋放，激發(fā)胃腸道協(xié)調(diào)性運(yùn)動(dòng)，但因存在心血管方面不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)已極少使用[11]。

與西沙比利不同，普卡必利是一種高選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑，能促進(jìn)結(jié)腸蠕動(dòng)，對(duì)胃排空和小腸傳輸過程無任何影響，可用于治療慢傳輸型便秘[12]。Camilleri等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，普卡必利分別以2，4mg/d的劑量平均給藥4周后，30.9%和28.4%的患者自發(fā)性排便次數(shù)達(dá)每周≥3次的，安慰劑對(duì)照組為12.0%的患者；給藥12周以后，該比例為47.3%和46.6%（P＜0.01），對(duì)照組為25.8%，表明普卡必利對(duì)慢性便秘有較好療效。為進(jìn)一步評(píng)估普卡必利在老年人群中的療效及耐受性，他們[14]進(jìn)行了另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，選擇了89名平均年齡83歲的老年慢性便秘患者（其中88%患者有心血管疾病史），分別給予安慰劑或普卡必利0.5，1.0，2.0mg/d，共28d，試驗(yàn)結(jié)果表明，老年患者可很好耐受2.0mg/d普卡必利，除腹瀉及腹痛外，與對(duì)照組相比，無其他明顯副作用，并且未增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

3 促分泌藥

此類藥物通過刺激腸液分泌來促進(jìn)排便。

3.1 利那洛肽

利那洛肽是第一個(gè)鳥苷酸環(huán)化酶C（guanylate cyclase C，GC-C）受體激動(dòng)劑，可與GC-C結(jié)合，引起細(xì)胞內(nèi)外環(huán)鳥苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）水平升高。細(xì)胞內(nèi)cGMP升高可刺激腸液分泌，加快胃腸道蠕動(dòng)，提高排便頻率，從而緩解便秘；細(xì)胞外cGMP水平升高可降低痛覺神經(jīng)的靈敏度，從而減緩腸道疼痛[15,16]。為探究不同劑量的利那洛肽在慢性便秘患者中的療效與安全性，Lembo等[17]進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、多中心及安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，將310名慢性便秘患者隨機(jī)分為治療組（給予利那洛肽75，150，300，600g/d）和對(duì)照組（給予相應(yīng)劑量的安慰劑），記錄患者自發(fā)排便次數(shù)、有無腹部不適或腹脹等情況。結(jié)果顯示，治療4周后試驗(yàn)組每周自發(fā)排便次數(shù)依次為2.6，3.3，3.6及4.3次，而同樣劑量的對(duì)照組為1.5，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大部分的受試者對(duì)利那洛肽耐受，僅6人因腹瀉終止了試驗(yàn)。該試驗(yàn)表明利那洛肽能快速并穩(wěn)定地改善慢性便秘癥狀，提高患者生活質(zhì)量。利那洛肽作為治療慢性便秘的新藥已于2012年8月由美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，但目前在國內(nèi)尚未上市。

3.2 魯比前列酮

魯比前列酮是第一個(gè)氯離子通道激動(dòng)劑，為雙環(huán)脂肪酸類前列腺素E1衍生物，可選擇性地激活位于胃腸道管腔側(cè)表皮細(xì)胞膜上的2型氯離子通道（type 2 chloride channels，ClC-2），增加腸液的分泌和腸道的運(yùn)動(dòng)，從而軟化糞便、促進(jìn)排便，減輕慢性便秘的癥狀[18,19]。Fukudo等[20]用魯比前列酮治療170例慢性便秘患者，患者分別服用魯比前列酮或等劑量的安慰劑16，32，48μg/d，記錄患者的自發(fā)排便頻率，排便伴隨狀況及不良反應(yīng)事件，結(jié)果顯示治療1周后實(shí)驗(yàn)組自發(fā)排便率與對(duì)照組相比有顯著提高，并存在劑量依賴關(guān)系，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該試驗(yàn)表明魯比前列酮能有效改善慢性便秘，且它的副作用在大多數(shù)人的可承受范圍內(nèi)。

4 阿片μ受體拮抗劑

臨床上常用阿片類藥物治療癌性疼痛，但阿片類藥物除了作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用外，還可與胃腸道內(nèi)的阿片受體μ作用導(dǎo)致阿片性便秘[21,22]。用于治療由阿片類藥物引起的便秘的藥物有愛維莫潘（alvimopan）、甲基納曲酮等。

甲基納曲酮是第4代納曲酮N-甲基化衍生物，能選擇性地拮抗外周阿片受體μ，在不影響阿片中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)的同時(shí)能阻斷阿片類藥物導(dǎo)致的慢性便秘的發(fā)生[23]。Iyer等[24]將460例此類慢性便秘患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，試驗(yàn)組予以皮下注射甲基納曲酮12mg，1次/1d（n＝150）或1次/2d（n＝148），對(duì)照組予以安慰劑（n＝162），以患者的便秘情況及疼痛分值為評(píng)估指標(biāo)，評(píng)價(jià)皮下注射甲基納曲酮的效果，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，28d后治療組比對(duì)照組的排便情況有明顯改善，同時(shí)治療組與對(duì)照組的臨床疼痛治療評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該試驗(yàn)表明甲基納曲酮對(duì)由阿片藥物引起的便秘有較好療效且不影響阿片藥物的止痛功能。

甲基納曲酮安全性高，作用快，具有多途徑給藥的優(yōu)勢(shì)，其不良反應(yīng)主要是短暫的體位性低血壓及輕微頭痛，在給藥劑量＞0.64mg/kg、血漿濃度＞1.4mg/L時(shí)可能出現(xiàn)[25]；此外，不良反應(yīng)還包括暫時(shí)性的腹痛、腹瀉、腸胃氣脹和惡心等。2008年，皮下注射甲基納曲酮被FDA正式批準(zhǔn)，用于治療阿片類藥物引起的慢性便秘。阿片μ受體拮抗劑的出現(xiàn)，為伴有癌癥的老年人慢性便秘患者帶來福音。

5 小 結(jié)

目前，我國老齡化人口比例不斷增加，慢性便秘老年患者越來越多，2013年《中國慢性便秘診治指南》的發(fā)布有助于規(guī)范我國慢性便秘的診治，改善老年人的生活質(zhì)量。近年來治療老年人慢性便秘的潛在藥物作用靶點(diǎn)被不斷挖掘，新興藥物相繼出現(xiàn)，為慢性便秘的治療開辟新的道路；但部分藥物的有效性與安全性尚未完全證實(shí)，有待進(jìn)一步探討。

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