基因指導(dǎo)下的抗凝治療

吳巖峰，丁紅，劉慶萍，王輝

1 概述

抗凝治療（anticoagulant therapy）是栓塞類疾病非常重要的治療手段，涉及臨床多個學(xué)科。例如，急性心肌梗死的抗凝治療能夠顯著降低不穩(wěn)定心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死患者急性期和長期的缺血風(fēng)險；心房顫動患者的抗凝治療能夠預(yù)防心源性卒中；外科術(shù)后或妊娠期、產(chǎn)褥期合并深靜脈血栓形成的預(yù)防等[1-2]。目前臨床常用的抗凝藥物包括肝素、華法林等傳統(tǒng)藥物，以及一些新型的口服抗凝藥物，如達(dá)比加群（dabigatran）、利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）等[3]。不同抗凝藥物的作用機制及途徑各不相同，并且血栓栓塞性疾病的病因不同，結(jié)合患者本身的異質(zhì)性，導(dǎo)致抗凝治療經(jīng)常面臨著抗凝不足導(dǎo)致致命的血栓形成，抗凝過度導(dǎo)致出血，嚴(yán)重危及生命的風(fēng)險。因此如何進行個體化的抗凝治療有著非常重要的臨床意義[4]。

隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，近年來藥物代謝的基因效應(yīng)在抗凝治療個體化管理方面越來越受到重視。本文章就與華法林等抗凝藥物治療效應(yīng)密切相關(guān)的基因研究做一綜述，為基因指導(dǎo)下的抗凝治療做初步探討。

2 華法林的藥物基因組學(xué)

2.1 細(xì)胞色素P45 0酶 細(xì)胞色素P45 0酶（cytochrome P450，CYP450）是一種以血紅素為輔基的b族細(xì)胞色素超家族蛋白酶，參與藥物在肝內(nèi)降解的第Ⅰ相反應(yīng)。它由10個家族（1～4、7、11、17、19、21、26）組成，其中1～4家族主要參與藥物及外來活性物質(zhì)的代謝，后6種家族常參與一些重要的內(nèi)源性物質(zhì)的生物合成與代謝[5]。涉及藥物代謝的細(xì)胞色素P450主要為CYP1、CYP2、CYP3家族中的7種亞型：CYP3A4（占P450代謝藥物的47%），CYP2D6（28%），CYP2C9（10%），CYP2C19（5%），CYP2E1（4%），CYP2B6（4%），CYP1A2（2%）。其中關(guān)于抗凝治療研究最多的是CYP2C9亞型。CYP2C9★2和CYP2C9★3等位基因最先被發(fā)現(xiàn)與華法林的抗凝治療劑量相關(guān)，攜帶這兩種等位基因的個體華法林的起效及維持劑量均小于不攜帶者[6]。Lal等[7]研究發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C9★2和CYP2C9★3的多態(tài)性分別使酶的活性降低30%和80%，攜帶這兩種等位基因的個體服用華法林鈉后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間較長，具有較低的華法林鈉需求劑量，且在使用初期有較高出血危險性。這需要在抗凝治療過程中減少對CYP2C9★2和CYP2C9★3基因突變個體的華法林鈉的使用劑量。CYP2C9基因多態(tài)性在不同種族以及地區(qū)人群中的分布存在顯著差異性[8]。許強等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在亞洲人群相對于歐美人群對華法林的治療反應(yīng)更為敏感，即安全治療窗更窄，You等[10]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）值控制在1.8～2.5時，患者的血栓及出血事件發(fā)生率最低。而最新的一項Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C9★3對于出血事件的影響在亞洲人群［風(fēng)險比（hazard ratio，HR）1.88，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.31～2.69］和高加索人群（HR 1.90，95%CI 1.18～3.05）中相似[11]。這就需要進一步擴大樣本量在各種種族及地區(qū)人群中加以研究。

近期研究發(fā)現(xiàn)，代謝維生素E活性的細(xì)胞色素P450酶CYP4F2的基因多態(tài)性也能影響華法林的用藥劑量。Caldwell等[12]研究表明CYP4F2可解釋約2%的華法林劑量個體差異。而在意大利的高加索人群中可解釋約6%的華法林劑量個體差異[13]。在中國漢族人群中[14]，CYP4F2 rs2108622位點共檢出C和T兩種等位基因，CC、TT和CT三種基因型，TT基因型個體所需華法林抗凝維持劑量最高為（4.7±0.99）mg/d，其次是CT基因型為（3.70±0.85）mg/d，最后為CC基因型（2.46±0.75）mg/d。這與國外研究[12]發(fā)表TT基因型患者的劑量比CC基因型患者高1 mg/d的結(jié)果相近。一項針對華法林長期隨訪的社區(qū)人群研究發(fā)現(xiàn)，CYP4F2★3突變個體在3年的隨訪過程中出血事件顯著減少（OR 0.62，95%CI 0.43～0.91），然而并未發(fā)現(xiàn)CYP2C9、VKORC1基因多態(tài)性與長期隨訪出血事件的相關(guān)性[15]。這可能與既往許多研究僅針對抗凝治療初始階段進行觀察，隨訪時間較短有關(guān)。

2.2 多藥耐藥基因 人類多藥耐藥基因（multiple drug resistance，MDR）（也稱ABCB1）主要包括MDRl和MDR3，MDRl起主導(dǎo)作用，MDRl基因定位于7號染色體長臂（7q21.1），互補脫氧核糖核酸（complementary deoxyribonucleic acid，cDNA）全長4669 bp，包含28個外顯子，編碼1280個氨基酸，表達(dá)產(chǎn)物為P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）[16]。MDR1功能相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）有T129C、C1236T、G2677T/A以及C3435T，其中C3435T位點研究較多。De Oliveira等[17]在巴西人群研究發(fā)現(xiàn)，T3435T基因型個體需要的華法林劑量更高43.0（30.8～74.0）mg，其次為C3435T基因型39.0（28.0～49.0）mg和C3435C基因型33.0（23.4～48.5）mg。另一項關(guān)于MDR基因多態(tài)性單倍體分析的研究也發(fā)現(xiàn)，MDR1 2677GG、3435CC組成的單倍體個體需要的醋硝香豆素劑量更小，而攜帶2677TT/3435TT和2677GT/3435TT個體需要劑量則較多[18]。攜帶MDR1基因多態(tài)性影響華法林代謝的機制可能有以下幾個方面[16]：①發(fā)生多態(tài)后的亮氨酸密碼子是稀有密碼子，通過影響翻譯效率來影響P-gp蛋白的表達(dá)；②單個核苷酸的改變影響信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）的折疊，從而影響核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）的剪接；③與其他功能多態(tài)連鎖不平衡，真正作用的是其他位點，其只是起到指示作用。

2.3 維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1 維生素K環(huán)氧化物還原酶（vitamin K epoxide reductase，VKOR）可以使無活性的氧化性維生素K還原為有活性的還原性維生素K，從而使維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝蛋白C和S不斷活化[19]。而華法林正是通過抑制VKOR的活化發(fā)揮抗凝作用[19]。編碼VKOR的一個重要亞單位基因啟動子區(qū)存在-1639G/A多態(tài)性發(fā)生突變則會影響華法林的使用劑量。研究較多的是維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1（vitamin K epoxide reductase complex 1，VKORC1）c-1639G＞A多態(tài)性。VKORC1基因有10個常見的位于非編碼區(qū)的SNPs，其中5個高度連鎖不平衡的SNP位點與華法林用量的個體差異相關(guān)，將這5個SNP位點進行單體型分析，分為A、B兩組單體型，A組與華法林低劑量相關(guān)，B組與高劑量相關(guān)[20]。而在歐洲人中A組單體型的頻率為37%～42%，而亞洲人中A組單體型的頻率高達(dá)85%～89%[20]。在中國人中發(fā)現(xiàn)A組單體型的頻率為86.9%[21]。在印度人群中[8，22]，VKORC1AA基因型與抗凝治療劑量效應(yīng)關(guān)系相關(guān)，攜帶AA基因型個體只需較低劑量的華法林即可使INR達(dá)標(biāo)。在加拿大人群中進一步驗證了VKORC1基因多態(tài)性與華法林的治療效應(yīng)相關(guān)[23]。因此，VKORC1多態(tài)性不僅能解釋個體間的用量差異，還能解釋亞洲人的平均用量低于歐洲人的原因。最新一項系統(tǒng)綜述及Meta分析共納入22項研究[11]，包括6272例應(yīng)用華法林治療的血栓性疾病患者，研究發(fā)現(xiàn)VKORC1 c-1639 G＞A（rs9923231）的GA、AA與1個月內(nèi)華法林治療過量相關(guān)。但并未發(fā)現(xiàn)其與出血事件相關(guān)，同時未發(fā)現(xiàn)在不同種族人群中的差異性。其原因與入選文獻所包含的種族來源有關(guān)。

2.4 維生素K依賴性γ-谷氨酸基羧化酶 維生素K依賴性γ-谷氨酸基羧化酶（γ-glutamyl carboxylase，GGCX）基因編碼的GGCX是一類位于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體的微粒體膜酶。高加索人群中發(fā)現(xiàn)GGCX的內(nèi)含子中CAA重復(fù)序列的增長會降低華法林的敏感性從而使其維持劑量增加[24]。而在非裔美國人群中CAA重復(fù)序列的突變率是2.6%（其頻率是高加索人群的10倍）[24]。攜帶這一重復(fù)序列的個體也需要較高的華法林維持劑量[24]。這一重復(fù)序列導(dǎo)致華法林維持劑量增加的機制并不明確，可能與較高的重復(fù)序列增加了相應(yīng)酶的活性，從而導(dǎo)致凝血因子活化作用增強，進而使得華法林的需求量增加[24]。此外，rs699664、rs12714145等位點也都有一定的研究[24-25]，但其結(jié)果并不一致，可能與入選種族、地區(qū)或樣本量等因素相關(guān)。今后需進一步擴大樣本量在更廣泛的人群中加以研究。

2.5 其他基因多態(tài)性 其他可能影響華法林劑量效應(yīng)關(guān)系的基因包括：載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因、微粒體環(huán)氧化物水解酶基因（microsomal epoxide hydrolase 1，EPHX1）、炎癥細(xì)胞因子（inflammatory cytokine gene polymorphisms）基因多態(tài)性等。APOE編碼的APOE為一個含有199個氨基酸的糖蛋白，它存在于乳糜微粒（chylomicrons，CM）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）中，對肝臟攝入維生素K有影響。一項關(guān)于APOE基因多態(tài)性研究共納入92例接受華法林治療的患者，其中的46例在83 d內(nèi)達(dá)到華法林穩(wěn)定濃度，而另外46例則需要更長的時間，他們之間APOE ε3/ε3基因型的差異存在顯著性（37% vs 59%， P=0.037）[26]。微粒體環(huán)氧化物水解酶是參與外源性化學(xué)物質(zhì)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化第二時相反應(yīng)的一種重要代謝酶，其編碼的基因是EPHX1[27]。Wadelius等[27]研究發(fā)現(xiàn)EPHX1rs4653436多態(tài)性與華法林的劑量效應(yīng)關(guān)系相關(guān)，與GGCX和血清類黏蛋白2（orosomucoid）基因一起解釋約10%的個體差異。炎癥細(xì)胞因子也被發(fā)現(xiàn)與華法林劑量效應(yīng)關(guān)系相關(guān)。Yoon等[28]在韓國人群中發(fā)現(xiàn)TGFB1、IL1B細(xì)胞因子基因多態(tài)性能夠影響華法林的維持劑量，TGFB1 CC和IL1B TT能夠解釋48.8%的個體差異性，但其結(jié)果有待擴大樣本或在其他種族地區(qū)人群中進一步驗證。

2.6 基因多態(tài)性的相互作用及劑量模型的建立華法林藥物基因組學(xué)正從單基因多態(tài)性向多基因多態(tài)性聯(lián)合研究轉(zhuǎn)變，同時研究也發(fā)現(xiàn)CYP、MDR、VKOR1等基因多態(tài)性可能存在協(xié)同作用。Issac等[29]研究發(fā)現(xiàn)MDR1C3435T、EPHX1 H139R、PZ A-13G基因多態(tài)性并不影響華法林的維持劑量。但是進行交互作用分析時發(fā)現(xiàn)，攜帶MDR1 TT/EPHX1 RH、RR/PZ AA個體與攜帶MDR1 CC/EPHX1RH、RR/PZ AA個體相比，其維持劑量增加［中位數(shù)（25%～75%）：49.0（42.0～59.5）mg/w vs 35.0（24.5～42.0）mg/w]（P=0.014）。此外，除了基因影響華法林劑量差異外，飲食、環(huán)境、年齡、性別等也是華法林個體劑量差異的因素。目前，單純的理論研究正轉(zhuǎn)向基于基因多態(tài)性的構(gòu)建華法林維持劑量群體模型研究。盡管CYP2C9、VKORC1、MDR1、年齡、性別等因素不能完全解釋華法林劑量需求的個體差異，但很多研究顯示通過CYP2C9、VKORC1、MDR1基因型劑量方程的建立仍然可以提高華法林劑量的準(zhǔn)確性，減少經(jīng)驗性用藥所帶來抗凝不足或過度抗凝的風(fēng)險，提高個體抗凝治療安全性。在一項意大利高加索人群研究中[30]，共納入CYP2C9、VKORC1、CYP4F2、年齡、性別等遺傳和非遺傳因素探討對于華法林劑量效應(yīng)關(guān)系的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)華法林的劑量受到下列因素的影響，從高到低依次為VKORC1-1639 G＞A（29.7%）、CYP2C9★3（11.8%）、年齡（8.5%）、CYP2C9★2（3.5%）、性別（2.0%）、CYP4F2★3（1.7%），而這些因素能解釋58.4%的華法林劑量個體差異。而在一項中國漢族人群中的研究中[31]，共入選VKORC1、CYP2C9、GGCX、EPHX1、APOE5種基因多態(tài)性，其中與華法林穩(wěn)定劑量相關(guān)的有VKORC1、CYP2C9和GGCX，多元回歸分析提示對華法林用量個體差異有顯著影響的因素有年齡、體重、VKORC1、CYP2C和GGCX，該模型可解釋華法林穩(wěn)定劑量個體差異57.8%的原因。VKORC1、CYP2C9、GGCX、年齡、體重對華法林用量個體差異的貢獻分別是30.2%、22.8%、1.5%、4.7%和6.7%。Ozer等[32]在一項研究中納入土耳其高加索人群患者，并檢測了CYP2C9、VKORC1、CYP4F2（rs2108622）和EPHX1（rs2292566）多態(tài)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CYP2C9、VKORC、CYP4F2以及年齡入選回歸方程，能夠解釋39.3%劑量個體差異。既往預(yù)測模型的建立都提示遺傳因素是影響華法林個體間用量差異的主要因素，華法林穩(wěn)定劑量預(yù)測算法可提高臨床上華法林使用的有效性和安全性。

3 新型口服抗凝劑的藥物基因組學(xué)

新型的口服抗凝藥物包括達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班等，其主要機制是直接作用于凝血因子，抑制凝血酶或Ⅹa因子而起到抗凝作用。達(dá)比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是達(dá)比加群的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑。口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群，適用于有非瓣膜性心房顫動患者中減低卒中和全身栓塞的風(fēng)險。最新的長期抗凝治療的隨機評價（Randomized Evaluation of Longterm Anticoagulation Therapy，RE-LY）試驗中[33]，Paré等對2944例受試者進行全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association，GWAS）。研究的主要安全結(jié)局是任何原因的出血（包括大出血和輕微出血），其中1490例有達(dá)比加群藥物濃度數(shù)據(jù)。對達(dá)比加群峰谷濃度進行基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)肝羧酸酯酶1（carboxylesterase 1，CES1）基因單核苷酸多態(tài)性rs2244613與達(dá)比加群谷濃度相關(guān)，ABCB1基因SNP rs4148738和CES1基因SNP rs8192935與峰值濃度相關(guān)。在受試者中，CES1基因SNP rs2244613的每一個次要等位基因與較低的谷濃度相關(guān)（每個等位基因降低15%），有較低的出血風(fēng)險，也有減少大出血風(fēng)險趨勢但無統(tǒng)計學(xué)差異。華法林與達(dá)比加群的相互作用與攜帶狀態(tài)明顯相關(guān)，次要等位基因攜帶者服用達(dá)比加群治療要比華法林治療出血風(fēng)險小，而對于非次要等位基因攜帶者兩藥出血風(fēng)險無差別，其與缺血事件無關(guān)。SNP rs4148738和rs8192935與出血或缺血事件均無關(guān)。該研究得出結(jié)論攜帶CES1 rs2244613次要等位基因的患者占32.8%，可降低達(dá)比加群活性代謝物的作用時間，攜帶該基因多態(tài)性則出血風(fēng)險較低。這就提示常規(guī)基因分型有助于臨床進一步權(quán)衡達(dá)比加群劑量，從而實現(xiàn)個體化治療，進而在藥物安全性和有效性達(dá)到平衡[34]。利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制因子Ⅹa而中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成[3]。利伐沙班主要通過CYP代謝，因此CYP相關(guān)亞型[35]，尤其是CYP3A4/5和CYP2J2相關(guān)編碼基因多態(tài)性的變化可能影響其代謝。此外與達(dá)比加群相類似，利伐沙班是P糖蛋白的代謝底物，ABCB1基因多態(tài)性可能也影響利伐沙班的抗凝劑量效應(yīng)關(guān)系及出血風(fēng)險。阿哌沙班通過高選擇性直接抑制Ⅹa因子來抑制凝血酶和血栓形成，因其無需抗纖維蛋白酶輔助，對Ⅹa因子的抑制更加徹底[3]。阿哌沙班也是通過CYP代謝，因此CYP相關(guān)編碼基因可能與其抗凝效應(yīng)相關(guān)。由于新型口服抗凝劑尚未廣泛實用，相關(guān)藥物基因組學(xué)研究并不多，今后仍需在更大人群中加以研究，以探討基因在抗凝治療中的作用。

總之，隨著藥物基因組學(xué)的研究進展和華法林等抗凝藥物藥理作用分子機制的逐步闡明，全基因組關(guān)聯(lián)研究的發(fā)展，會有越來越多的關(guān)聯(lián)基因在不同種族和地區(qū)人群間被發(fā)現(xiàn)。而隨著外顯子及全基因組測序技術(shù)的應(yīng)用，一些新的基因和突變位點將會被確認(rèn)[36]，從而使接受華法林等抗凝藥物治療的個體藥物基因組學(xué)更為精確，用藥更為合理，真正達(dá)到個體化治療的目的。

1 Costopoulos C, Niespialowska-Steuden M, Kukreja N, et al. Novel oral anticoagulants in acute coronary syndrome[J]. Int J Cardiol, 2013, 167:2449-2455.

2 Shahpouri MM, Mousavi S, Khorvash F, et al.Anticoagulant therapy for ischemic stroke:A review of literature[J]. J Res Med Sci, 2012, 17:396-401.

3 Yates S, Sarode R. Novel thrombin and factor Xa inhibitors:challenges to reversal of their anticoagulation effects[J]. Curr Opin Hematol, 2013, 20:552-557.

4 Kirchhof P, Breithardt G, Aliot E, et al. Personalized management of atrial fibrillation:Proceedings from the fourth Atrial Fibrillation competence NETwork/European Heart Rhythm Association consensus conference[J]. Europace, 2013, 15:1540-1556.

5 Pinto N, Dolan ME. Clinically relevant genetic variations in drug metabolizing enzymes[J]. Curr Drug Metab, 2011, 12:487-497.

6 Jonas DE, Mcleod HL. Genetic and clinical factors relating to warfarin dosing[J]. Trends Pharmacol Sci,2009, 30:375-386.

7 Lal S, Jada SR, Xiang X, et al. Pharmacogenetics of target genes across the warfarin pharmacological pathway[J].Clin Pharmacokinet, 2006, 45:1189-1200.

8 Gaikwad T, Ghosh K, Kulkarni B, et al. Influence of CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphisms on warfarin dosage, over anticoagulation and other adverse outcomes in Indian population[J]. Eur J Pharmacol,2013, 710:80-84.

9 許強, 尹彤. 基因多態(tài)性對華法林低強度抗凝治療穩(wěn)定劑量影響的前瞻性研究[J]. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 5:127-129.

10 You JH, Chan FW, Wong RS, et al. Is INR between 2.0 and 3.0 the optimal level for Chinese patients on warfarin therapy for moderate-intensity anticoagulation?[J]. Br J Clin Pharmacol, 2005, 59:582-587.

11 Yang J, Chen Y, Li X, et al. Influence of CYP2C9 and VKORC1 genotypes on the risk of hemorrhagic complications in warfarin-treated patients:A systematic review and meta-analysis[J]. Int J Cardiol, 2013,168:4234-4243.

12 Caldwell MD, Awad T, Johnson J A, et al. CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose[J]. Blood,2008, 111:4106-4112.

13 Borgiani P, Ciccacci C, Forte V, et al. CYP4F2 genetic variant (rs2108622) significantly contributes to warfarin dosing variability in the Italian population[J].Pharmacogenomics, 2009, 10:261-266.

14 羅志方, 江美蘭, 章祖雄. 基因多態(tài)性對華法林抗凝治療維持劑量的影響[J]. 江西醫(yī)藥, 2013:48:312-315.

15 Roth J, Boudreau D, Fujii M, et al. PS3-4:Genetic risk factors for major bleeding in warfarin patients in a community setting[J]. Clin Med Res, 2013, 11:148.

16 于冰筠, 胡麗莉. 華南地區(qū)漢族人群MDR1基因單核苷酸多態(tài)性研究[J]. 中山大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版), 2011,50:93-98.

17 De Oliveira AV, De Souza FA, Ribeiro DD, et al.Association of the C3435T polymorphism of the MDR1 gene and therapeutic doses of warfarin in thrombophilic patients[J]. J Thromb Haemost, 2011, 9:2120-2122.

18 Saraeva RB, Paskaleva ID, Doncheva E, et al.Pharmacogenetics of acenocoumarol:CYP2C9,CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5 and ABCB1 gene polymorphisms and dose requirements[J]. J Clin Pharm Ther, 2007, 32:641-649.

19 Matagrin B, Hodroge A, Montagut-Romans A, et al.New insights into the catalytic mechanism of vitamin K epoxide reductase (VKORC1)-The catalytic properties of the major mutations of rVKORC1 explain the biological cost associated to mutations[J]. FEBS Open Bio, 2013, 3:144-150.

20 Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose[J]. N Engl J Med, 2005, 352:2285-2293.

21 Veenstra DL, You JH, Rieder MJ, et al. Association of Vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1)variants with warfarin dose in a Hong Kong Chinese patient population[J]. Pharmacogenet Genomics, 2005,15:687-691.

22 Shalia KK, Doshi SM, Parikh S, et al. Prevalence of VKORC1 and CYP2C9 gene polymorphisms in Indian population and its effect on warfarin response[J]. J Assoc Physicians India, 2012, 60:34-38.

23 Shuen AY, Wong BY, Fu L, et al. Evaluation of the warfarin-resistance polymorphism, VKORC1 Asp36Tyr,and its effect on dosage algorithms in a genetically heterogeneous anticoagulant clinic[J]. Clin Biochem,2012, 45:397-401.

24 Cavallari LH, Perera M, Wadelius M, et al. Association of the GGCX (CAA)16/17 repeat polymorphism with higher warfarin dose requirements in African Americans[J]. Pharmacogenet Genomics, 2012, 22:152-158.

25 Suriapranata IM, Tjong WY, Wang T, et al. Genetic factors associated with patient-specific warfarin dose in ethnic Indonesians[J]. BMC Med Genet, 2011, 12:80.

26 Cavallari LH, Butler C, Langaee TY, et al. Association of apolipoprotein E genotype with duration of time to achieve a stable warfarin dose in African-American patients[J]. Pharmacotherapy, 2011, 31:785-792.

27 Wadelius M, Chen L Y, Eriksson N, et al. Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism[J]. Hum Genet, 2007, 121:23-34.

28 Yoon IK, Choi YJ, Chang BC, et al. Effects of inflammatory cytokine gene polymorphisms on warfarin maintenance doses in Korean patients with mechanical cardiac valves[J]. Arch Pharm Res, 2013,[Epub ahead of print].

29 Issac MS, El-Nahid MS, Wissa MY. Is there a role for MDR1, EPHX1 and protein Z gene variants in modulation of warfarin dosage? a study on a cohort of the Egyptian population[J]. Mol Diagn Ther, 2014,18:73-83.

30 Mazzaccara C, Conti V, Liguori R, et a l.Warfarin anticoagulant therapy:a Southern Italy pharmacogenetics-based dosing model[J]. PLoS One,2013, 8:e71505.

31 黃盛文, 向道康, 吳海麗, 等. 五種基因多態(tài)性對華法林用量個體差異影響的研究[J]. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2011, 28:661-665.

32 Ozer M, Demirci Y, Hizel C, et al. Impact of genetic factors (CYP2C9, VKORC1 and CYP4F2) on warfarin dose requirement in the Turkish population[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2013, 112:209-214.

33 Paré G, Eriksson N, Lehr T, et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding[J]. Circulation, 2013, 127:1404-1412.

34 Ross S, Pare G. Pharmacogenetics of antiplatelets and anticoagulants:a report on clopidogrel, warfarin and dabigatran[J]. Pharmacogenomics, 2013, 14:1565-1572.

35 Pfeilschifter W, Luger S, Brunkhorst R, et al. The gap between trial data and clinical practice--an analysis of case reports on bleeding complications occurring under dabigatran and rivaroxaban anticoagulation[J].Cerebrovasc Dis, 2013, 36:115-119.

36 Scott SA, Patel M, Martis S, et al. Copy number variation and warfarin dosing:evaluation of CYP2C9, VKORC1, CYP4F2, GGCX and CALU[J].Pharmacogenomics, 2012, 13:297-307.

【點睛】

抗凝藥物的基因組學(xué)影響抗凝治療的劑量效應(yīng)關(guān)系，可以為急性冠狀動脈綜合征、心房顫動、靜脈血栓形成、肺栓塞等栓塞類疾病的個體化治療提供依據(jù)。