缺血性腦血管病的個(gè)體化治療

徐運(yùn)

在21世紀(jì)，隨著分子生物學(xué)、生物信息學(xué)、疾病管理以及人類基因組解釋方面的巨大進(jìn)展，我們已經(jīng)迎來(lái)了個(gè)體化醫(yī)療新時(shí)代的黎明。個(gè)體化醫(yī)療狹義的定義為在基因指導(dǎo)下對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療，即對(duì)患者基因組的測(cè)序，識(shí)別出了突變的基因，然后將這些信息與患者的其他醫(yī)療信息——病史、環(huán)境、家庭背景、微生物和飲食等結(jié)合起來(lái)。高素質(zhì)的醫(yī)護(hù)人員，將復(fù)雜的分子和臨床數(shù)據(jù)結(jié)合起來(lái)，制訂護(hù)理和個(gè)性化治療方案，提高有效性和安全性。廣義的說(shuō)，個(gè)體化醫(yī)療是以每例患者的信息為基礎(chǔ)做出治療方案的決定[1-2]。個(gè)體化醫(yī)療必定變革醫(yī)學(xué)實(shí)踐，改變?nèi)蜥t(yī)療健康行業(yè)，并最終帶來(lái)健康長(zhǎng)壽的生活。

腦血管疾病是嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，具有發(fā)病率高、病死率高、致殘率高和復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，其中缺血性腦血管病約占其中的80%[3-4]。雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)于缺血性腦血管病的防治均有規(guī)范化指南，但由于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制及個(gè)體差異性，臨床療效并不滿意，這就需要在規(guī)范化治療基礎(chǔ)上實(shí)施個(gè)體化治療。缺血性卒中需一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防以及急性期治療、康復(fù)等等[5]。

1 急性期的溶栓治療

各國(guó)的急性缺血性卒中溶栓治療指南中均有A級(jí)推薦：發(fā)病超早期首選靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療[5]。然而，在臨床實(shí)踐中，溶栓時(shí)間窗、年齡、合并癥、溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題影響了臨床醫(yī)師的決策，同樣也影響了患者的預(yù)后，這就需要以相關(guān)規(guī)范指南為基礎(chǔ)，根據(jù)患者的具體情況實(shí)施個(gè)體化治療，提高溶栓的有效性和安全性。Furla等[6]研究發(fā)現(xiàn)，某些個(gè)體的有效治療時(shí)間窗是可以延長(zhǎng)的，如果發(fā)病事件超過(guò)3 h，則可以通過(guò)磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）灌注加權(quán)成像（perfusion-weighted imaging，PWI）與彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）的不匹配，或電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）灌注成像與計(jì)算機(jī)斷層血管造影（computed tomographic angiography，CTA）原始圖像的不匹配作為溶栓治療的重要條件之一，稱之為影像學(xué)“不匹配（mismatch）”。通過(guò)對(duì)急性缺血性卒中患者進(jìn)行影像學(xué)指導(dǎo)，可以提高溶栓治療的時(shí)間窗，進(jìn)而使更多的人群獲益。

另外，心源性卒中的最主要原因是心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF），一般其臨床癥狀較重，預(yù)后欠佳。此外，溶栓藥物易促使心臟栓子溶解導(dǎo)致再栓塞，合并AF患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)高[7]。國(guó)際卒中試驗(yàn)-3（Third International Stroke Trial，IST-3）研究亞組分析發(fā)現(xiàn)[8]，合并AF者溶栓或不溶栓，其預(yù)后都差于無(wú)AF者，但其溶栓后的獲益與無(wú)AF組相當(dāng)，支持符合條件的合并AF患者靜脈溶栓治療，且高齡是急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）聯(lián)合發(fā)布了2013年急性缺血性卒中最新診療指南，指出3 h時(shí)間窗內(nèi)靜脈溶栓治療的年齡為≥18歲，而對(duì)于3～4.5 h則將年齡＞80歲視為相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)[9]。

江蘇省8家醫(yī)院對(duì)136例伴有意識(shí)障礙的患者，發(fā)病4.5 h內(nèi)靜脈溶栓有效性和安全性進(jìn)行了多中心回顧性研究（70例進(jìn)行了靜脈溶栓，66例未溶栓作為對(duì)照組）[10]，結(jié)果提示：3個(gè)月后，溶栓組改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分0～1達(dá)22.8%，而對(duì)照組只有7.5%。溶栓組明顯優(yōu)于對(duì)照組。安全性方面，7 d內(nèi)和3個(gè)月內(nèi)死亡率、溶栓后腦出血以及癥狀性腦出血，兩組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。我們的研究提示即使有意識(shí)障礙時(shí)，靜脈溶栓也獲益。

2 抗血小板和抗凝治療

抗血小板治療、抗凝治療等有效治療可以減少缺血性卒中的復(fù)發(fā)，提高遠(yuǎn)期預(yù)后?？寡“逯委熓莿?dòng)脈粥樣硬化性腦梗死急性期治療、二級(jí)預(yù)防的重要組成部分[11-12]。阿司匹林、氯吡格雷為最常用的抗血小板藥物?？寡“逅幬飳?duì)不同人群血小板抑制作用存在較大差異性，不同人群對(duì)抗血小板藥物存在一定的低反應(yīng)性，稱之為阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗，這與缺血性腦血管病復(fù)發(fā)具有相關(guān)性[13]。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物代謝及作用過(guò)程中涉及的相關(guān)基因多態(tài)性可能是一個(gè)重要因素。包括三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（adenosine triphosphatebinding cassette protein，ABC）家族基因、環(huán)氧合酶（cyclooxygenase2，COX）基因、血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）受體基因、血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）受體基因、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受體P2Y12基因、細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）系統(tǒng)基因等[13]。明確阿司匹林或氯吡格雷代謝相關(guān)的基因多態(tài)性，可以指導(dǎo)個(gè)體的抗血小板治療。我們對(duì)263例動(dòng)脈粥樣硬化性腦血栓形成患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，觀察基因多態(tài)性與急性期氯吡咯雷治療有效性相關(guān)性研究[14]。結(jié)果顯示，CYP2C19★2和CYP2C19★3等位基因?qū)β冗粮窭追磻?yīng)減弱，隨訪3個(gè)月和6個(gè)月，其預(yù)后（mRS評(píng)分0～2）差于沒(méi)有★2或★3等位基因的患者（P=0.036，和P=0.041）。我們同時(shí)研究了CYP2C19基因型對(duì)氯吡咯雷治療椎動(dòng)脈支架術(shù)后患者血管再狹窄和二級(jí)預(yù)防的影響[15]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CYP2C19★2和CYP2C19★3等位基因是這組患者支架后椎動(dòng)脈再狹窄和支架后再次卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

抗凝治療是預(yù)防心源性卒中的基石[16]?？鼓幬锇ǜ嗡?、華法林、達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。不管藥物的抗凝機(jī)制如何，其在個(gè)體間存在著劑量效應(yīng)關(guān)系，尤其是華法林抗凝治療。華法林有著非常窄的治療劑量范圍，而在個(gè)體間這個(gè)治療范圍相差很大?？鼓委熥顬殛P(guān)注的副作用是出血?？鼓委煹膭┝啃?yīng)關(guān)系受到年齡、性別、藥物的相互作用、遺傳、種族等多種因素的影響。因此，研究抗凝治療劑量效應(yīng)關(guān)系的影響因素，對(duì)個(gè)體化治療有非常重要的臨床意義[17]。許多研究發(fā)現(xiàn)藥物動(dòng)力學(xué)相關(guān)的細(xì)胞色素P450酶、多藥耐藥基因（multidrug resistance gene，MDR），以及與藥效學(xué)相關(guān)的維生素K依賴性γ-谷氨酸基羧化酶（γ-glutamylcarboxylase，GGCX）、過(guò)載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）、維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1（vitamin K epoxide reductase complex，VKORC1）等編碼基因存在基因多態(tài)性，都在一定程度上影響著抗凝治療的劑量及出血副反應(yīng)的個(gè)體差異[18]。明確這些基因相關(guān)多態(tài)性對(duì)于抗凝治療的影響，有利于缺血性卒中患者的個(gè)體化治療。

3 其他治療

卒中后腦損傷程度與卒中預(yù)后密切相關(guān)，然而，腦損傷的病理機(jī)制復(fù)雜，應(yīng)根據(jù)主要病理過(guò)程應(yīng)用相應(yīng)的腦保護(hù)劑，在不同階段使用抗氧化劑、免疫炎癥調(diào)節(jié)劑、抗細(xì)胞凋亡等等。有待更多的基礎(chǔ)和臨床研究以及循證依據(jù)。目前臨床根據(jù)臨床特點(diǎn)和癥狀進(jìn)行個(gè)體化治療，如對(duì)于較大的梗死病灶，需減輕腦水腫降顱壓治療以及依達(dá)拉奉抗氧化。高齡，全身基礎(chǔ)疾病多的患者，改善其內(nèi)臟器官的功能，為缺血性腦血管病的治療提供基礎(chǔ)和先決條件?？祻?fù)治療是提高急性缺血性卒中預(yù)后的有效方法，其中語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)尤為重要，改善患者語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)功能有助于提高生存質(zhì)量[3]。

4 危險(xiǎn)因素的控制

4.1 調(diào)節(jié)血壓 改善腦血液循環(huán)是核心，應(yīng)貫穿于治療全過(guò)程，這其中特別要注意血壓的調(diào)控，是改善腦循環(huán)最有效的措施之一。美國(guó)AHA/ASA急性缺血性卒中患者的早期管理指南指出：由于患者病史、合并疾病等各不相同，卒中后需個(gè)體化處理血壓，即應(yīng)根據(jù)患者發(fā)病前基礎(chǔ)血壓水平、卒中分型及合并的疾病，決定卒中后相對(duì)適宜的血壓范圍。對(duì)于缺血性卒中急性期理想血壓范圍收縮壓波動(dòng)區(qū)間為121～200 mmHg，舒張壓波動(dòng)區(qū)間為81～110 mmHg，然而，急性缺血性卒中患者在住院期間更高的血壓與不良預(yù)后之間更接近一種線性關(guān)系[9]。對(duì)缺血性卒中恢復(fù)期間高血壓的二級(jí)預(yù)防同樣提倡個(gè)體化治療原則。

4.2 控制血糖 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高血糖與急性缺血性卒中不良預(yù)后相關(guān)，加強(qiáng)血糖的有效控制能夠減少糖尿病患者大小血管的并發(fā)癥發(fā)生率。美國(guó)AHA/ASA急性缺血性卒中患者的早期管理指南推薦急性缺血性卒中患者治療高血糖，使血糖水平在140～180 mg/dl，并密切監(jiān)測(cè)避免低血糖的發(fā)生，是合理的（Ⅱa類建議，C級(jí)證據(jù)）[9]。

4.3 降脂治療 血清膽固醇水平與卒中的關(guān)系尚未明確，許多流行病學(xué)研究結(jié)果并不一致，美國(guó)AHA/ASA急性缺血性卒中患者的早期管理指南推薦既往服用他汀類降血脂藥物的患者在急性期可以繼續(xù)服用[9]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）/AHA控制膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病風(fēng)險(xiǎn)指南中新內(nèi)容擴(kuò)展性討論[19]：很多臨床醫(yī)生采用低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）＜100 mg/dl和LDL-C＜70 mg/dl作為一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的目標(biāo)值。但是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）證據(jù)明確表明：他汀獲益人群動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerosis cardiovascular disease，ASCVD）事件的減少是使用他汀最大可耐受強(qiáng)度治療的結(jié)果。在全面回顧分析后發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有RCT可證明采用他汀藥物治療達(dá)到具體LDL-C目標(biāo)值的方法能夠改善ASCVD預(yù)后[19]。

5 青年卒中的個(gè)體化防治

缺血性卒中在年輕患者中并不少見(jiàn)，研究顯示約15%的卒中為青年卒中，其中缺血性卒中占大多數(shù)[20]。由于年輕人到達(dá)他們最有生產(chǎn)能力的年紀(jì)之前就造成致殘性的后果，所以青年卒中不僅對(duì)個(gè)人還是對(duì)家庭和社會(huì)都會(huì)產(chǎn)生巨大的影響。青年卒中的病因中大血管動(dòng)脈粥樣硬化型占2%～11%，小血管病占7%～14%，心源性栓塞占20%～47%（包括17%為孤立性卵圓孔未閉），還有其他的一些原因[21]。青年缺血性卒中在常規(guī)溶栓、抗血小板聚集、抗凝等治療的基礎(chǔ)上，尤其要注意提高個(gè)人及公眾對(duì)于青年卒中的警覺(jué)性，以期實(shí)現(xiàn)早期診斷與治療。這更需要使更多的年輕人獲得相關(guān)卒中的危險(xiǎn)因素的相關(guān)知識(shí)。

總之，不管是缺血性卒中急性期的治療，還是二級(jí)預(yù)防，都要綜合考慮患者個(gè)體的年齡、性別、合并癥等因素，在各項(xiàng)指南的指導(dǎo)的規(guī)范化治療基礎(chǔ)上，最終實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

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