他汀類藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

呂彩萍（綜述） 陳愛華（審校）

綜 述

他汀類藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

呂彩萍（綜述） 陳愛華（審校）

作者單位：650500 云南省，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院心內(nèi)科

他汀類藥物； 臨床應(yīng)用； 安全性

他汀類藥物，英文名稱statins，是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑。經(jīng)過大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，他汀類藥物目前比較肯定的作用包括調(diào)脂、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗血小板聚集及血栓形成、穩(wěn)定斑塊和抗炎作用等。隨著2013年度國內(nèi)外多項(xiàng)指南的更新，他汀類藥物被視為高膽固醇脂血癥，心腦血管疾病防治的基石[1]。他汀類藥物臨床應(yīng)用的范圍越來越廣泛，應(yīng)用的安全性越來越受到關(guān)注，本文就其臨床應(yīng)用作一綜述。

1 他汀類藥物的藥理作用

1.1 調(diào)脂作用 他汀類藥物通過多種途徑發(fā)揮調(diào)脂作用[2,3]。其主要途徑是：HMG-CoA還原酶是肝細(xì)胞合成膽固醇過程中限速酶，他汀類藥物通過抑制該酶作用阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，有效地減少膽固醇的合成[3]，從而降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白膽固醇水平。

1.2 多效性 隨著對他汀類藥物的不斷研究，其藥理作用的多效性逐漸呈現(xiàn)[4]，它具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥和氧化反應(yīng)、減少血小板黏附和血管平滑肌細(xì)胞增殖、提高一氧化氮的生物利用度、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、抑制心肌肥厚、抗心律失常等效果[4]。

2 他汀類藥物的臨床應(yīng)用

2.1 循環(huán)系統(tǒng)疾病

2.1.1 動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 他汀類藥物被認(rèn)為是防控心血管疾病及高危人群的基石，其調(diào)制作用及非調(diào)質(zhì)作用即“多效性”在冠心病的預(yù)防及治療領(lǐng)域發(fā)揮了非常重要的作用。在2HPS研究[5]中，隨機(jī)雙盲給予辛伐他汀（40 mg/d）或安慰劑。結(jié)果示：辛伐他汀組主要血管事件降低24%，絕對危險(xiǎn)降低5.4%，全因死亡降低13%，其中血管事件導(dǎo)致的死亡下降17%。急性冠脈綜合征（ACS）是死亡率最高的冠心病，近年來相關(guān)指南尤其是2013年全球發(fā)布的指南充分肯定了他汀類藥物在ACS患者治療中的基石地位，特別是ACS極高?；颊吒鼞?yīng)該積極推薦早期啟動(dòng)他汀類治療。2011年美國PCI指南推薦PCI術(shù)前使用大劑量他汀治療以降低圍手術(shù)期心血管事件。PCI術(shù)前應(yīng)采用較大劑量的他汀類藥物才能達(dá)到圍手術(shù)期的心臟保護(hù)作用[6]，只有應(yīng)用阿托伐他汀40 mg或相當(dāng)于阿托伐他40 mg以上劑量的他汀類藥物才具有保護(hù)作用，常規(guī)劑量不具有心肌保護(hù)作用[7]。多數(shù)研究中大劑量他汀類藥物均在PCI術(shù)前12～24 h即已應(yīng)用；如果是已經(jīng)服用他汀類藥物的PCI患者，術(shù)前的再次負(fù)荷量多在PCI術(shù)前2 h以上?？偟膩碚f急性期強(qiáng)調(diào)的是劑量的強(qiáng)化治療，而急性期過后則強(qiáng)調(diào)達(dá)標(biāo)，即LDL＜70 mg/dl或降幅＞50%，目的是降低近、遠(yuǎn)期心血管事件和死亡，最終改善ACS患者預(yù)后。

2.1.2 心律失常 他汀類藥物可能對心肌電生理有益，資料顯示可能與其“多效性”有關(guān)，通過抗炎、改變離子通道、延緩心肌重構(gòu)、改善自主神經(jīng)功能等實(shí)現(xiàn)其抗心律失常作用。已有的臨床及實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，他汀類藥物對心房顫動(dòng)、缺血性心臟病并發(fā)室性心律失常和非缺血性室性心律失常均有抑制作用[8]。目前有較多的臨床試驗(yàn)證實(shí)，他汀類藥物可以明顯減少房顫的發(fā)生、復(fù)發(fā)和維持。Siu等[9]對62例持續(xù)時(shí)間＞3個(gè)月的孤立性房顫患者進(jìn)行電轉(zhuǎn)復(fù)后隨訪平均3年8個(gè)月，發(fā)現(xiàn)復(fù)律前服用他汀類藥物組和未服用組的復(fù)發(fā)率分別為40%和84%，表明他汀類藥物可有效降低孤立性房顫復(fù)律后的復(fù)發(fā)率。梁海雁等[10]選擇持續(xù)性房顫患者64例，電復(fù)律后，隨機(jī)分為胺碘酮組和他汀組（瑞舒伐他汀聯(lián)用胺碘酮）。結(jié)果表明，他汀組維持心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)后竇性心律的作用優(yōu)于單用胺碘酮。他汀類藥物被廣泛應(yīng)用于心血管領(lǐng)域，其預(yù)防心律失常發(fā)生作用已經(jīng)得到了證實(shí)。不斷探討他汀類藥物的抗心律失常作用，可使眾多心律失?；颊攉@得更多的利益。

2.1.3 高血壓及其引起的心肌肥厚 他汀類藥物對血壓和心室重構(gòu)均具有有益的調(diào)節(jié)作用。李吶等[11]在高血壓的治療病例中，評估聯(lián)用他汀類藥物及不聯(lián)用他汀類藥物的療效區(qū)別，并評估他汀類藥物在高血壓病例合并或不合并高脂血癥，療效有無不同。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用他汀類藥物后，高血脂和血脂正常的高血壓患者均較未聯(lián)用他汀類藥物的高血壓患者血壓降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且這種降壓作用與血脂濃度的改變無關(guān)。但它只能作為降壓輔助用藥，不能單獨(dú)使用。瑞舒伐他汀可以通過下調(diào)心肌肥厚相關(guān)標(biāo)志因子ANF和β-MHC mRNA表達(dá)，以及下調(diào)心肌肥厚信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中P-GATA4/GATA4蛋白的比值，即瑞舒伐他汀可通過抑制GATA4轉(zhuǎn)錄因子的活化來抑制心肌肥厚的發(fā)生，延緩心室重構(gòu)。

2.2 內(nèi)分泌疾病 糖尿?。航陙硭☆愃幬镌?型糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)中的關(guān)鍵地位被逐漸確立，這與其降脂作用“多效性”有關(guān)。研究證實(shí)了早期多因素強(qiáng)化干預(yù)在降低心血管并發(fā)癥及死亡率方面的益處，其中早期多因素強(qiáng)化干預(yù)包括應(yīng)用藥物對血糖、血壓、血脂等方面的干預(yù)治療并爭取達(dá)到目標(biāo)值。具有里程碑意義的CARDS研究有力推動(dòng)了2007年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指南的更新。指南明確推薦“糖尿病患者LDL-C控制的目標(biāo)值為＜2.6 mmol/L；年齡＞40歲的糖尿病患者，無論其基線LDL-C水平多高，均應(yīng)使用他汀類藥物使LDL-C降低30%以上[12]。GREACE研究糖尿病亞組是針對冠心病合并糖尿病患者的亞組研究，313例患者隨機(jī)接受阿托伐他汀（平均24 mg/d）或常規(guī)治療。3年隨訪結(jié)果顯示，阿托伐他汀組所有事件或死亡顯著降低59%，表明阿托伐他汀能大幅降低冠心病合并糖尿病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[13]。

2.3 呼吸系統(tǒng)疾病

2.3.1 肺動(dòng)脈高壓 他汀類藥物治療肺動(dòng)脈高壓的具體作用機(jī)制尚未明確，但可能與其“多效性”有關(guān)。他汀類藥物通過抑制其靶點(diǎn)Rho GTPase，上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），改善肺血管的收縮；通過多種信號通路，包括離子穩(wěn)態(tài)、內(nèi)皮素1，5-羥色胺、骨形成蛋白、Rho激酶和低氧誘導(dǎo)因子1，改善肺血管重構(gòu)[14]；抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化，從而抑制血管的炎癥反應(yīng)。Girgis等[15]用辛伐他汀2 mg·kg-1·d-1對大鼠肺動(dòng)脈高壓的模型進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，辛伐他汀明顯降低肺動(dòng)脈高壓，同時(shí)抑制了肺血管的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。邢西遷等[16]研究阿托伐他汀對野百合堿（MCT）誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓及肺組織炎癥的治療作用，結(jié)果顯示，阿托伐他汀抑制平均肺動(dòng)脈的升高，減輕MCT誘導(dǎo)的肺部炎癥，抑制肺血管重建。翁金日和關(guān)瑞錦[17]分別用低劑量 2 mg·kg-1·d-1和高劑量 10 mg·kg-1·d-1的瑞舒伐他汀對大鼠肺動(dòng)脈高壓的模型進(jìn)行研究。結(jié)果表明，瑞舒伐他汀可以有效緩解肺動(dòng)脈高壓，減輕右心室肥厚。他汀類藥物可以改善肺動(dòng)脈高壓，合理應(yīng)用改善肺動(dòng)脈高壓的效果更加顯著。

2.3.2 支氣管哮喘 支氣管哮喘（簡稱哮喘）是由多種細(xì)胞（如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道炎癥性疾病。他汀類藥物通過抑制炎癥反應(yīng)、抑制氣道平滑肌增生、免疫調(diào)節(jié)等參與治療哮喘。Huang等[18]在對臺(tái)灣地區(qū)3965例哮喘診斷明確的他汀類藥物服用者和7843例未服用他汀類藥物者7年的隨訪中得出結(jié)論，年齡增長和使用他汀類藥物是降低哮喘住院率的獨(dú)立因素。

2.4 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 腦梗塞：2013年美國心臟學(xué)會(huì)/美國卒中學(xué)會(huì)（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA） 急性缺血性卒中早期管理指南指出，入院前使用他汀藥物的患者住院后急性期繼續(xù)使用是合理的。同時(shí)指出他汀類藥物具有直接的急性神經(jīng)保護(hù)作用[19]，考慮可能與其“多效性”有關(guān)，即保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎、穩(wěn)定斑塊、維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)等作用?？寡缀头€(wěn)定斑塊作用可以抗動(dòng)脈粥樣硬化及減少不穩(wěn)定斑塊所引起的不良事件，改善腦血流灌注可改善急性缺血性卒中預(yù)后，但往往多種作用機(jī)制同時(shí)起效，比如血小板活化與血管炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，所以其抗炎、抗血小板作用強(qiáng)效發(fā)揮。缺血性腦血管病與動(dòng)脈粥樣硬化、血小板活化功能亢進(jìn)密切相關(guān)。炎癥刺激能加速動(dòng)脈粥樣硬化[20]，缺血性腦血管病能引起全身炎癥反應(yīng)，且動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊與血栓栓塞性缺血事件密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，至少15%～20%的缺血性腦卒中是由于頸動(dòng)脈粥樣硬化所致。他汀除了直接降低膽固醇濃度、縮小斑塊脂核外，還可改變斑塊中膽固醇結(jié)晶的形狀和結(jié)構(gòu)，直接溶解膽固醇結(jié)晶，減少斑塊破裂機(jī)會(huì)，從而縮小和穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊。2011年脂質(zhì)異常管理指南及2012年中國缺血性卒中/TIA二級預(yù)防指南均一致推薦，缺血性卒中二級預(yù)防應(yīng)規(guī)范他汀類藥物治療[21,22]。在一項(xiàng)急性缺血性卒中的嚙齒類動(dòng)物模型研究已經(jīng)證明，他汀類藥物能減少神經(jīng)元損傷，減小梗死灶體積，其神經(jīng)保護(hù)作用呈劑量依賴性[23]。Blanco等[24]的研究也證實(shí)，在卒中急性期立即啟動(dòng)他汀類藥物治療能明顯改善患者的神經(jīng)功能評分，降低卒中早期神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率，減小梗死灶體積。

2.5 其他疾病

2.5.1 高脂血癥 他汀類藥物直接的調(diào)脂作用可治療高脂血癥，降低心血管事件。MEGA是在日本進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)開放盲終點(diǎn)的冠心病一級預(yù)防研究。入選15210例患者總膽固醇220～270 mg/dl，年齡40～70歲（女性為絕經(jīng)后），隨機(jī)分組。治療組在飲食控制基礎(chǔ)上予小劑量普伐他汀10～20 mg/d，對照組則僅給予飲食控制，平均隨訪5.3年。試驗(yàn)結(jié)果示：治療組冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低33%，冠心病和腦卒中降低34%，腦卒中降低35%，總死亡降低32%，所有終點(diǎn)事件均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且安全性良好。MEGA研究提示，在東方人群的一級預(yù)防中，即便是小劑量他汀也可以使心血管事件有較大幅度降低[25]。

2.5.2 腫瘤 他汀類藥物可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Lutski等[26]采用以色利一家大型健康保險(xiǎn)組織（health maintenance organization，HMO）的計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)集進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)使用他汀類藥物與總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)下降尤其是造血系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。這篇新近發(fā)表于美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）慢性病預(yù)防雜志（Preventing chronic Disease）的文獻(xiàn)探討了成人持續(xù)使用他汀類藥物與原發(fā)性癌癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。張瑞生和何青[27]在持續(xù)他汀類藥物治療與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究中得出結(jié)論：持續(xù)性他汀類藥物治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)；他汀類藥物有助于癌癥的預(yù)防。也有研究證實(shí)辛伐他汀可明顯降低腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)，為惡性腫瘤的治療提供了新的思路。

2.5.3 治療骨質(zhì)疏松癥 該作用是他汀類藥物與降脂作用無關(guān)的新的藥理作用。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物可伴有髖部骨密度增加和骨折危險(xiǎn)性降低。他汀類藥物可促進(jìn)骨形成，可能影響骨吸收，提高骨密度，影響骨代謝指標(biāo)，降低髖部骨折及其他骨折的風(fēng)險(xiǎn)，這一重大發(fā)現(xiàn)極大地發(fā)展了對骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制及治療的認(rèn)識。

2.5.4 對腎的保護(hù)作用 他汀類藥物可直接作用于腎臟細(xì)胞，減輕腎小球硬化，延緩腎臟病變進(jìn)展，尤其對糖尿病腎病具有較好的治療作用。其機(jī)制可能是：抑制炎癥反應(yīng)；減少系膜基質(zhì)、層粘連蛋白、透明質(zhì)酸的形成；增加一氧化氮（NO）的生物活性進(jìn)而改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能等。有證據(jù)表明，阿托伐他汀可抑制高糖刺激的腎系膜細(xì)胞增殖，通過抑制AngⅡ、TGF-131的表達(dá)、分泌，降低基質(zhì)蛋白生成和沉積，發(fā)揮其腎臟保護(hù)作用。但是應(yīng)用時(shí)應(yīng)考慮其對腎臟的異質(zhì)性，綜合評價(jià)獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

3 他汀治療的安全性

雖然循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示長期他汀治療總體安全性良好，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。但是不同個(gè)體化他汀治療應(yīng)該考慮肝臟、腎臟、肌肉等副作用，因此對于高齡、肝腎功能異常、曾有過他汀類藥物不良反應(yīng)史的患者，應(yīng)用前需要評估獲益于風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 肝臟安全性 所有他汀類藥物都可引起肝酶升高，但是單純肝酶升高并不代表肝臟損傷。患者的轉(zhuǎn)氨酶會(huì)超出正常上限的3倍，多發(fā)生在開始用藥后的3個(gè)月之內(nèi)，呈劑量依賴性，并在降低用藥劑量或停藥后恢復(fù)至用藥前水平，但是已有活動(dòng)性肝炎或嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)慎重評價(jià)獲益與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

3.2 腎臟安全性 他汀類在腎臟安全方面存在異質(zhì)性[28]。腎功能良好的患者使用他汀是安全的，eGFR＜30 ml·min-1·1.73m-2的患者應(yīng)該慎用。

3.3 肌肉安全性 肌肉相關(guān)不良反應(yīng)（MRSE）包括肌痛、肌炎、肌病、橫紋肌溶解，發(fā)生率1.5%～33.0%。還表現(xiàn)為：血清肌磷酸激酶（CK）升高達(dá)正常高限10倍以上，出現(xiàn)肌紅蛋白血癥和肌紅蛋白尿，嚴(yán)重者因腎功能衰竭而死亡。一旦出現(xiàn)肌肉癥狀并伴有CK＞58×ULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療[29]。

3.4 其他安全性

3.4.1 新發(fā)糖尿病 關(guān)于他汀可能增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，在2008年的JUPITER研究首次提出后立即引起大家的關(guān)注。隨后有學(xué)者[30]對既往13項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究重新評估新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)后進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示他汀治療組較對照組增加新發(fā)糖尿病患者174例。CORALL研究（2011）監(jiān)測糖尿病患者在接受大劑量他汀治療后血糖的變化也發(fā)現(xiàn)，這些患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）明顯升高?，F(xiàn)在，人們己經(jīng)逐漸接受他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的說法，但是在現(xiàn)有臨床證據(jù)下他汀防治CVD的基石地位并沒有被撼動(dòng)。相對于新增的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，他汀使心血管獲益更大[31]，不過定期監(jiān)測血糖可能是今后他汀使用者需要注意的一個(gè)問題。

3.4.2 新發(fā)腫瘤 大量觀察性研究報(bào)告，低血清膽固醇水平與癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，他汀類藥物降低LDL-C水平是否增加新發(fā)癌癥一直是他汀治療中受關(guān)注的問題。PROSPER研究[32]顯示，老年患者使用普伐他汀后，雖然心血管病死亡率明顯下降，但是新發(fā)癌癥增加25%。有學(xué)者認(rèn)為此研究可能與觀察者年齡有關(guān)，高齡患者本身腫瘤風(fēng)險(xiǎn)較高。許多以心血管死亡為主要終點(diǎn)的大規(guī)模隨機(jī)對照研究，包括普伐他汀和所有他汀試驗(yàn)的薈萃分析均未發(fā)現(xiàn)總的癌癥發(fā)生率增加的趨勢[33]。大量系統(tǒng)性回顧結(jié)果也表明，他汀治療并不增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。從目前的資料看，沒有確鑿證據(jù)顯示他汀類增加新發(fā)腫瘤。

3.4.3 出血性腦卒中 他汀類藥可顯著減少缺血性腦卒中的發(fā)生率，而出血性卒中隨著膽固醇降低而有增加的趨勢。2006年8月公布的強(qiáng)化降低膽固醇水平預(yù)防卒中研究，是全球一項(xiàng)針對卒中后患者應(yīng)用他汀類藥治療預(yù)防卒中再發(fā)的里程碑式研究，結(jié)果提示在降低心腦血管事件的同時(shí)，他汀類藥物干預(yù)組出血性卒中的發(fā)生率略有增加，所以對于腦出血高風(fēng)險(xiǎn)人群的降脂治療，他汀類藥物的使用要慎重，應(yīng)在嚴(yán)格控制腦出血相關(guān)危險(xiǎn)因素，并在密切監(jiān)測的情況下謹(jǐn)慎使用。

綜上所述，他汀類藥物降脂作用和多效性為臨床醫(yī)用提供了廣泛的證據(jù)，臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。他汀類藥物有著廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值，作為這一系列藥物，每種藥物的作用強(qiáng)度和效果各有差異，所以這類藥物還有許多問題需要認(rèn)真解決和完善。通過不斷研究和發(fā)現(xiàn)他汀類藥物臨床上的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，將會(huì)一步步揭開他汀類藥物許多潛在的應(yīng)用價(jià)值，相信他汀類藥物必將有美好的應(yīng)用發(fā)展前景。

［1］韓爽，郭藝芳.2013年心血管病領(lǐng)域研究熱點(diǎn)回顧.疑難病雜志，2014，13：1-4.

［2］徐叔云，魏偉.臨床藥理學(xué).3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：279－280.

［3］何菊英，唐敏，臧雷，等.羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑抗高脂血癥的研究進(jìn)展.中國臨床康復(fù)，2003，7：4130－4131.

［4］Riyarajah V，Dawe DE，Khadem A.Is there a role for statins in atrialf brillation.Pacing Clin Electrophysio，2009，32：1063－1072.

［5］ Heart Protection Study Collaborative Group.MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals：a randomised placebo-controlled trial.Lancet，2002，360：7-22.

［6］Gordin J，Haider A，Swaminathan RV，et al.Impact of long term statin therapy on post procedural myocardial infarction in patients undergoing nonemergency percutaneous coronary intervention.Am J Cardiol，2012，110：1397-1404.

［7］李汭儐，崔煒，耿雪.經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療前應(yīng)用他汀類藥物患者圍手術(shù)期心肌損傷的meta分析.臨床薈萃，2014，29：125-133.

［8］邊波，孫躍民，萬征.他汀類藥的抗心律失常作用：從臨床循證證據(jù)到分子機(jī)制.中國心臟起搏與心電生理雜志，2009，23：377.

［9］Siu CW，Lau CP，Tse HF，et al.Prevention of atrial fibrillation recurrence by statin therapy in patients with lone atrial fibrillation after successfuI cardioversion.Am J Cardiol，2003，92：1343-1345.

［10］梁海雁，姚傳臣，駢晶.瑞舒伐他汀對心房顫動(dòng)患者轉(zhuǎn)復(fù)后C反應(yīng)蛋白的影響.臨床薈萃，2012，27：433-434.

［11］李吶，鄧海，夏小杰.他汀類藥物與高血壓.實(shí)用醫(yī)技雜志，2004，10：1303-1035.

［12］ Mora S，Glynn RJ，Hsia J，et al.Statins for the primary prevention of cardiovascular events in women with elevated high-sensitivity C-reactive protein or dyslipidemia：results from the Justification for the Use of Statins in Prevention：An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin（JUPITER）and metaanalysis of women from primary prevention trials.Circulation，2010，121：1069-1077.

［13］Athyros VG，Mikhailidis DP，Papageorgiou AA，et al.Effect of statins and aspirin alone and in combination on clinical outcome in dyslipidaemic patients with coronary heart disease.A subgroup analysis of the GREACE study.Platelets，2005，16：65-71.

［14］ Shimoda LA，Steven S.Vascular remodeling in pulmonary hypertension.J Mol Med，2013，91：297-309.

［15］Girgis RE，Li D，Zhan X，et al.Attenuation of chronic hypoxic pulmonary hypertension by simvastation.Am J physiol Heart Circ physiol，2003，285：H938-945.

［16］邢西遷，吳緒偉，李艷麗.阿托伐他汀對野百合堿誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓及肺組織炎癥的影響.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，40：517-520.

［17］翁金日，關(guān)瑞錦.瑞舒伐他汀對野百合堿誘導(dǎo)大鼠肺動(dòng)脈高壓的干預(yù)及機(jī)制研究.中華高血壓雜志，2012，20：1134-1139.

［18］Huang CC，Chan WL，Chen YC，et al.Statin use in patients with asthma：a nationwide population-based study.Eur J Clin Invest，2011，41：507-512.

［19］Jauch EC，Saver JL，Adams HP Jr，et al.For American Heart Association Stroke Council，Council on Cardiovascular Nursing，Council on Peripheral Vascular Disease，Council on Clinical Cardiology.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.Stroke，2013，44：870-947.

［20］ Raval M，F(xiàn)rank PG，Laury-Kleintop L，et al.Celecoxib combined with atorvastatin prevents progression of atherosclerosis.J Surg Res，2010，163：e113-122.

［21］中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志，2007，35：390-409.

［22］中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2010.中華神經(jīng)科雜志，2010，43：154-160.

［23］ Elkind MS， Sacco RL， MacArthur RB， etal.The Neuroprotection with Statin Therapy for Acute Recovery Trial（NeuSTART）：an adaptive design phase I dose-escalation study of high-dose lovastatin in acute ischemic stroke.Int J Stroke，2008，3：210-218.

［24］Blanco M，Nombela F，Castellanos M，et al.Statin treatment withdrawal in ischemic stroke：a controlled randomized study.Neurology，2007，69：904-910.

［25］Tajima N，Kurata H，Nakaya N，et al.Primary Prevention Group of Adult Japanese（MEGA）Pravastatin reduces the risk for cardiovascular disease in Japanesehypercholesterolemic patients with impaired fasting glucose or diabetes：diabetes subanalysis of the Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese（MEGA）Study.Atherosclerosis，2008，199：455-462.

［26］Lutski M，Shalev V，Porath A，et al.Continuation with statin therapy and the risk of primary cancer：a population-based study.Prev Chronic Dis，2012，9：E137.

［27］張瑞生，何青.持續(xù)他汀類藥物治療與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究.中國心血管雜志，2013，18：56-57.

［28］Sakaeda T，Kadoyama K，Okuno Y.Statin-associated muscular and renal adverse events：data mining of the public version of the FDA adverse event reporting system.PloS One，2011，6：e2814.

［29］ Reiner Z，Catapano AL，De Backer G，et al.For ESC Committee for Practice Guidelines（CPG） 2008-2010 and 2010-2012 Committees.ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias：the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology（ESC） and the European Atherosclerosis Society （EAS）.Eur Heart J，2011，32：1769-1818.

［30］Levine GN，Bates ER，Blankenship JC，et al.2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention.Areport of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Forceon Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions.J Am Coll Cardiol，2011，58：e44-122.

［31］Sattar N，Preiss D，Murray HM，et al.Statins and risk of incident diabetes：a collaborative meta-analysis of randomised statin trials.Lancet，2012，380：581-590.

［32］ Shepherd J，Blauw GJ，Murphy MB，et al.Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease（PROSPER）：a randomised controued trial.Lancet，2002，360：1623-1630.

［33］Boudreau DM，Yu O，Johnson J.Statin use and cancer risk：a comprehensive review.Expert Opin Drag Saf，2010，9：603-621.

Advances in clinical application of statins

Statins； Clinical application； Security

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.08.021

R972

A

1672-5301（2014）08-0748－05

2014-04-28）