經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)去除術(shù)治療頑固性高血壓“無反應(yīng)”原因

魏忠誠 陳椿

綜 述

經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)去除術(shù)治療頑固性高血壓“無反應(yīng)”原因

魏忠誠 陳椿

作者單位：210029 江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院心內(nèi)科

腎交感神經(jīng)去除術(shù)； 頑固性高血壓； 無反應(yīng)

經(jīng)導(dǎo)管腎交感神經(jīng)去除術(shù)（renal sympathetic denervation，RSD）是近年興起的一種治療頑固性高血壓的新方法。其基本原理是通過導(dǎo)管技術(shù)在腎動(dòng)脈內(nèi)膜用消融能量將腎動(dòng)脈外膜的交感神經(jīng)傳入、傳出纖維損傷，降低腎臟局部和全身交感神經(jīng)活性，減少腎素釋放，降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的活性，達(dá)到降低血壓的目的。2013年4月歐洲心臟病學(xué)會(huì)首先將RSD治療頑固性高血壓列入專家共識(shí)，隨后我國、美國、加拿大等相繼發(fā)表專家共識(shí)來規(guī)范、指導(dǎo)該術(shù)在頑固性、難治性高血壓患者中的應(yīng)用[1-4]。多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，RSD可顯著降低大部分頑固性高血壓患者的收縮壓、舒張壓，在降壓藥物不變的情況下，RSD術(shù)后隨訪收縮壓降低10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以上為有效的標(biāo)準(zhǔn)，其有效率可達(dá)83%～93%以上[5]。但部分患者術(shù)后血壓下降很少或無明顯下降，被稱為“無反應(yīng)者”。此概念在Symplicity系列臨床研究中首次被提出，并定義為RSD術(shù)后隨訪6個(gè)月時(shí)收縮壓下降低于10 mm Hg[6]，此后一直被后續(xù)研究者使用。出現(xiàn)“無反應(yīng)”情況的原因是什么，臨床上如何選擇合適的患者，如何術(shù)前判斷患者是否能從RSD中獲益，目前尚無定論?，F(xiàn)就可能影響RSD治療效果的原因作一綜述。

1 RSD術(shù)后無反應(yīng)患者

2009年，Krum等[6]首次報(bào)道了Symplicity HTN-1的研究結(jié)果。此臨床研究共入選了50例頑固性高血壓患者，其中5例患者因腎動(dòng)脈不符合手術(shù)條件予以排除。在45例行RSD治療的患者中，41例患者在術(shù)后1個(gè)月即觀察到血壓的下降，在3、6、9、12個(gè)月的隨訪中，血壓平均下降21/10、22/11、24/11、27/17 mm Hg；但有 6例（13%）患者在隨訪期間下降＜10 mm Hg，即所謂的“無反應(yīng)者”。2011年Symplicity HTN-1研究者報(bào)道了后續(xù)臨床試驗(yàn)的2年隨訪結(jié)果，涵蓋了19個(gè)臨床中心包括澳大利亞、歐洲、美國等地的 153 例患者，在隨訪 1、3、6、12、18、24 個(gè)月時(shí)，血壓平均下降 20/10、24/11、25/11、23/11、26/14、32/14 mm Hg，其中有 8%的患者在隨訪期間下降＜10 mm Hg[7]。在多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)Symplicity HTN-2研究中，同樣觀察到了大部分患者血壓明顯降低，隨訪6個(gè)月時(shí)，83.7%（41/49）的患者收縮壓下降＞10 mm Hg；隨訪12個(gè)月時(shí)，78.7%（37/47） 的患者收縮壓下降＞10 mm Hg[8]。Lancet 2014年報(bào)道了Symplicity HTN-1 3年的隨訪結(jié)果，有88例患者隨訪至36個(gè)月，在隨訪結(jié)束時(shí)血壓平均下降32.0/14.4 mm Hg，隨訪1、2、3年的有效率分別是85%、83%、93%[5]。最近Bhatt等[9]報(bào)道了Symplicity HTN-3的研究結(jié)果。Symplicity HTN-3是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、假手術(shù)組對(duì)照的臨床研究，以24 h動(dòng)態(tài)血壓為觀測(cè)指標(biāo)，在隨訪6個(gè)月時(shí)，無論是收縮壓還是舒張壓，無論是夜間血壓還是白天血壓，手術(shù)組與假手術(shù)組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在2013年關(guān)于RSD治療頑固性高血壓有效性的一篇META分析中，其平均無應(yīng)答率為13.3%[10]。我們可以發(fā)現(xiàn)，在RSD治療頑固性高血壓取得突破性進(jìn)展的同時(shí)，有一部分患者對(duì)該手術(shù)無應(yīng)答，Symplicity HTN-3臨床試驗(yàn)甚至得出了陰性結(jié)果，其可能的原因是什么呢?

2 影響消融效果的基本因素

腎臟作為中樞交感神經(jīng)的感受器與效應(yīng)器，在高血壓的發(fā)生及維持中發(fā)揮重要作用[11，12]。腎去交感神經(jīng)術(shù)的基本原理是利用消融導(dǎo)管的能量造成腎動(dòng)脈傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)的損傷，減少局部和全身水平去甲腎上腺素的釋放，抑制腎臟局部和全身交感神經(jīng)活性及RAAS系統(tǒng)活性，從病理生理機(jī)制水平降低血壓。因此，在消融過程中任何影響腎臟神經(jīng)損傷的因素均可影響RSD的治療效果，如溫度、消融持續(xù)時(shí)間、消融能量、電極與組織接觸的貼靠程度、消融部位的血液供應(yīng)及電極的種類等。較高的消融能量和溫度、較長(zhǎng)的消融時(shí)間等消融參數(shù)能引起更有效的神經(jīng)損傷，但與消融相關(guān)的并發(fā)癥也會(huì)增多，如腎動(dòng)脈內(nèi)膜損傷、血栓形成、腎動(dòng)脈狹窄等。在心律失常相關(guān)的心內(nèi)膜消融過程中，所記錄的程序性心電信號(hào)刺激可提示消融是否成功，是否需要進(jìn)一步的消融來達(dá)到理想的治療效果。如果能在RSD術(shù)中檢測(cè)腎臟神經(jīng)損傷的程度，以判斷消融的效果，將能避免消融能量不足或過量所引起的無效消融或嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。但目前尚無合適的參數(shù)來指導(dǎo)手術(shù)過程，因此，在目前用RSD方法治療頑固性高血壓的臨床研究中，更多的是靠術(shù)者（通常更多的是電生理專家）的臨床經(jīng)驗(yàn)，而沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來保證手術(shù)的成功。Shah等[13]報(bào)道了用冷鹽水灌注導(dǎo)管及電解剖標(biāo)測(cè)的方法行RSD的一篇病例報(bào)告，理論上可以減少對(duì)腎動(dòng)脈內(nèi)膜的損傷，防止血栓形成，但仍未做到術(shù)中檢測(cè)神經(jīng)損傷的程度，仍無法判斷消融效果。希望隨著RSD技術(shù)的不斷成熟及相關(guān)器械的發(fā)展，逐漸實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，提高治療效果，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)，使更多的患者從手術(shù)中獲益。

3 消融方法及器械

目前用于RSD的方法主要有射頻消融、超聲消融、冷凍消融、藥物消融等，大部分尚處于前臨床或臨床試驗(yàn)階段。因不同消融方法消融能量、消融參數(shù)、消融靶點(diǎn)、電極種類均有所差異，很可能影響手術(shù)的有效性及安全性。Symplicity HTN-1研究中，Symplicity導(dǎo)管初步證實(shí)了其有效性及安全性[5-7]。在隨訪1年及2年時(shí)，患者收縮壓及舒張壓均出現(xiàn)顯著下降，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥不足4%。Symplicity HTN-2研究進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論，在隨訪6、12、18個(gè)月時(shí)血壓均出現(xiàn)顯著下降，且無器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件及新出現(xiàn)的血管并發(fā)癥[8]。遺憾的是，Symplicity HTN-3研究中，腎去交感神經(jīng)術(shù)組與假手術(shù)組24 h動(dòng)態(tài)血壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。這更加引起研究者的思考，到底什么參數(shù)可以預(yù)測(cè)RSD術(shù)的療效呢？Worthley等[14]報(bào)道了EnligHTN導(dǎo)管用于RSD的經(jīng)驗(yàn)。該研究共入選了46例患者，在隨訪1個(gè)月時(shí)，診室血壓平均下降26/10 mm Hg，動(dòng)態(tài)血壓平均下降10/6 mm Hg，收縮壓下降超過10 mm Hg者占76%。患者僅有輕微的血管穿刺相關(guān)的并發(fā)癥，而對(duì)腎動(dòng)脈和腎小球率過濾無有害影響。基于PARADISE導(dǎo)管的超聲消融方法也初步證實(shí)了其有效性，11例頑固性高血壓患者在隨訪3個(gè)月時(shí)，血壓平均下降36/17 mm Hg[15]?；谏漕l能量的V2導(dǎo)管、Oneshot導(dǎo)管[16]，基于超聲能量的TIVUS導(dǎo)管及無創(chuàng)超聲消融[17]，冷凍消融、藥物消融等研究因病例數(shù)很少或處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，臨床經(jīng)驗(yàn)較少，其優(yōu)勢(shì)和缺點(diǎn)有待進(jìn)一步評(píng)估。綜上，目前基于RF的Symplicity導(dǎo)管臨床應(yīng)用最為廣泛，具有最充分的臨床證據(jù)，是目前人們認(rèn)可的主流導(dǎo)管。

4 合適患者的選擇

高血壓的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)很復(fù)雜的過程，除了交感神經(jīng)的過度激活，還與遺傳、生活方式、飲食、代謝因素、藥物及其他疾病等多種因素有關(guān)[18]。RSD不可能對(duì)任何高血壓患者均有治療作用。理論上對(duì)以高交感活性為主要高血壓因素的患者，RSD可達(dá)到較好的治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)，RSD術(shù)后全身交感神經(jīng)活性（去甲腎上腺素水平）可減少47%[6]。但無論是測(cè)量全身或腎臟局部交感神經(jīng)活性（去甲腎上腺素水平）還是肌肉交感神經(jīng)活性，臨床上均較難實(shí)行，如果能找到一種簡(jiǎn)單的方法在臨床工作中評(píng)估患者交感神經(jīng)激活的程度，可能有利于選擇合適RSD治療的患者。另外，目前報(bào)道的關(guān)于RSD的臨床試驗(yàn)中，繼發(fā)性高血壓及其他可逆性原因所致的高血壓均予以排除。如原發(fā)性醛固酮增多癥的高血壓患者，醛固酮受體拮抗劑或腎上腺腺瘤的切除可能達(dá)到更好的治療效果。

文獻(xiàn)報(bào)道，高交感神經(jīng)活性在慢性腎臟疾?。–KD）的發(fā)生發(fā)展中起十分重要的作用[19]，而慢性腎臟疾病往往同時(shí)伴有頑固性高血壓。對(duì)這類患者行RSD治療可顯著降低血壓而對(duì)腎功能無明顯影響[20]。此外，部分終末期腎臟疾病患者，在充分透析的基礎(chǔ)上已經(jīng)解決水鈉潴留導(dǎo)致的高血壓因素，提示該類患者交感活性增高為高血壓發(fā)生及維持的主要因素，對(duì)這些患者行RSD治療可以取得很好的療效[21]。

5 基礎(chǔ)血壓水平對(duì)RSD療效的影響

原發(fā)性高血壓患者，在使用足夠種類、足夠劑量的降壓藥物后血壓仍維持在較高水平者，可能更多地從RSD中獲益。在Symplicity HTN-1研究中，多元回歸分析提示，高基線水平的收縮壓為RSD術(shù)后血壓下降的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6]。Prochnau等[22]最近報(bào)道了基線24 h動(dòng)態(tài)血壓對(duì)于RSD術(shù)后血壓下降的影響。研究共入選了43例患者，27例患者血壓＞150 mm Hg，16例患者血壓＜150 mm Hg，平均收縮壓＞150 mm Hg的患者，3、6個(gè)月時(shí)血壓下降27/9 mm Hg、25/13 mm Hg，收縮壓＜150 mm Hg的患者，3、6 個(gè)月時(shí)血壓下降 5/5 mm Hg、1/5 mm Hg，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6 腎副動(dòng)脈對(duì)于RSD術(shù)后血壓下降的影響

腎動(dòng)脈從腹主動(dòng)脈發(fā)出，由腎門進(jìn)入腎臟，大部分（72%）患者兩側(cè)腎臟各由一支腎動(dòng)脈供血，部分患者可自腹主動(dòng)脈發(fā)出另外一支或數(shù)支較細(xì)小的血管進(jìn)入腎臟的上極或下極，稱腎副動(dòng)脈。腎臟交感神經(jīng)沿腎動(dòng)脈外膜分布，隨腎動(dòng)脈走行逐漸分支進(jìn)入腎臟的皮質(zhì)和髓質(zhì)，無論是腎主動(dòng)脈或腎副動(dòng)脈均有腎臟交感神經(jīng)分布。由于大部分關(guān)于RSD的臨床研究均要求腎動(dòng)脈直徑＞4 mm，長(zhǎng)度＞20 mm，而腎副動(dòng)脈的直徑一般較小，不符合RSD的入選標(biāo)準(zhǔn)，一般不在腎副動(dòng)脈進(jìn)行消融。因其有腎臟交感神經(jīng)分布，猜想可能影響RSD后血壓的下降。Id等[23]研究了腎副動(dòng)脈對(duì)于RSD術(shù)后血壓下降的影響。該研究共入選74例患者，54例患者雙側(cè)均為一支腎主動(dòng)脈，20例患者存在腎副動(dòng)脈。隨訪6個(gè)月時(shí)，腎主動(dòng)脈組血壓平均下降16.6（P＜0.001）/6.7（P=0.016）mm Hg，腎副動(dòng)脈組平均下降 6.2（P=0.19）/0.2（P=0.5）mm Hg。上述結(jié)果提示，存在腎副動(dòng)脈的患者，RSD可一定程度地降低血壓，但血壓下降的幅度減少。原因可能為當(dāng)存在腎副動(dòng)脈時(shí)，患者得到的是一種不完全消融，對(duì)腎臟交感神經(jīng)的干預(yù)是一種不完全的干預(yù)。但Schmid等[24]的研究結(jié)果卻與之相反。該研究入選了32例雙側(cè)只有一支腎主動(dòng)脈，21例至少一側(cè)有2支或2支以上腎動(dòng)脈的患者，兩組患者血壓的下降幅度及對(duì)RSD的反應(yīng)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其原因可能為90%以上的腎臟交感神經(jīng)分布于直徑＞2 mm以上的腎動(dòng)脈中，腎副動(dòng)脈因神經(jīng)分布很少，對(duì)血壓影響較小[25]。上述相互矛盾的研究結(jié)果使我們感到迷惑，這可能需要更大規(guī)模的臨床研究加以證實(shí)。

7 心臟壓力感受性反射受損對(duì)RSD術(shù)后血壓下降的影響

心臟壓力感受性反射（BRS）是機(jī)體自主神經(jīng)對(duì)血壓調(diào)節(jié)的表現(xiàn)方式。位于頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓的壓力感受器通過感受血管的張力調(diào)節(jié)交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)活性，調(diào)節(jié)心率及心肌收縮力，使血壓穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)，在瞬時(shí)調(diào)節(jié)血壓方面發(fā)揮重要作用。在高交感活性相關(guān)的高血壓患者中，心臟壓力感受性反射功能受損是很常見的現(xiàn)象[26]，因此推測(cè)RSD可通過對(duì)心臟壓力感受性反射功能的影響而降低血壓。Zuern等[27]分析了壓力感受性反射對(duì)RSD術(shù)后血壓下降的影響。該研究共入選了50例患者，在RSD術(shù)后隨訪6個(gè)月時(shí)，有26（52%）例患者收縮壓（24 h動(dòng)態(tài)）下降＞10 mm Hg。根據(jù)BRS水平將患者分為3組，低水平組在隨訪6個(gè)月時(shí)收縮壓下降最顯著，為17 mm Hg，中水平組平均下降8 mm Hg，高水平組無明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與收縮壓下降＜10 mm Hg的患者相比，下降＞10 mm Hg的患者BRS指數(shù)明顯偏低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示BRS水平與RSD術(shù)后的反應(yīng)性密切相關(guān)。該研究還分析了患者的基本特征對(duì)于RSD術(shù)后血壓下降的影響，提示BMI和高基線水平的收縮壓為術(shù)后反應(yīng)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

8 維生素D水平對(duì)RSD術(shù)后血壓下降的影響

既往的研究證實(shí)維生素D缺乏增加高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，其影響?yīng)毩⒂谀挲g、BMI及其他相關(guān)變量[28]。一篇Meta分析也顯示25羥維生素D3濃度與血壓高低呈負(fù)相關(guān)[29]。其影響血壓的機(jī)制可能為：①維生素D受體廣泛表達(dá)于心血管系統(tǒng)組織中，如內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等，發(fā)揮保護(hù)作用；②維生素D抑制腎素的表達(dá)，抑制RAAS系統(tǒng)，減輕水鈉潴留，發(fā)揮降壓作用；③抑制平滑肌細(xì)胞的增值，增加血管內(nèi)皮舒張，發(fā)揮降壓作用。Poss等[30]最近報(bào)道了維生素D水平對(duì)RSD術(shù)后血壓下降的影響。研究共入選了101例頑固性高血壓患者，術(shù)前靜脈采血測(cè)定維生素D濃度。術(shù)后隨訪至6個(gè)月時(shí)，85例血壓下降＞10 mm Hg。無反應(yīng)患者維生素D水平顯著低于有反應(yīng)者［（9.8±1.1）ng/ml比（13.7±0.8）ng/ml，P=0.008］。在有反應(yīng)患者中，高于人群平均維生素水平的比例明顯高于無反應(yīng)患者（P=0.013）。根據(jù)血壓下降程度將所有患者分為3組，隨著血壓下降增多，維生素D水平高于正常的比例逐漸升高。上述結(jié)果從不同角度提示維生素D水平可能與RSD術(shù)后血壓下降相關(guān)。

總之，腎交感神經(jīng)去除術(shù)的相關(guān)臨床研究目前尚處于小樣本階段。在這些臨床試驗(yàn)中，可以發(fā)現(xiàn)一些可能影響腎動(dòng)脈消融效果的線索，但因病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，缺乏大規(guī)模隨機(jī)、前瞻、對(duì)照、雙盲的臨床研究，尚不足以說明問題，還需要進(jìn)一步的臨床研究加以證實(shí)。如果關(guān)于影響RSD效果的參數(shù)得以確定，對(duì)于術(shù)前選擇更多適應(yīng)證的患者、評(píng)估患者從該術(shù)中獲益、避免不必要的風(fēng)險(xiǎn)將起到至關(guān)重要的作用。

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Analysis of the reason for non-response of catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension

Renal sympathetic denervation； Resistant hypertension； Non-response

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.08.020

R544.1

A

1672-5301（2014）08-0744－05

2014-03-03）