血清25—羥維生素D質(zhì)量濃度對(duì)急診膿毒癥患者預(yù)后的影響

賈育梅 趙永禎

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.12.020

作者單位： 100020北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院內(nèi)分泌科（賈育梅），急診科（趙永禎）

通信作者：趙永禎，Email：Z0527@sina.com

近年來(lái)，隨著對(duì)維生素D的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)維生素D不僅是經(jīng)典的鈣磷代謝調(diào)節(jié)劑，而且具有免疫調(diào)節(jié)作用^[1]。維生素D可通過(guò)對(duì)多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子發(fā)揮作用來(lái)調(diào)控固有免疫和抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答，從而影響膿毒癥的發(fā)生發(fā)展^[2]。目前，國(guó)際上常用血清25-羥維生素D [25（OH）D]作為衡量和監(jiān)測(cè)維生素D含量的最佳指標(biāo)。國(guó)外已有研究表明，25（OH）D缺乏可能增加危重癥患者的病死率^[3-4]，還有研究顯示25（OH）D不足會(huì)加重急診膿毒癥患者的病情^[5]。但國(guó)內(nèi)尚無(wú)維生素D對(duì)急診膿毒癥患者影響的報(bào)道。本研究之目的在于探討不同的25（OH）D質(zhì)量濃度對(duì)急診膿毒癥患者預(yù)后的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

對(duì)2013年3月至2014年3月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院急診搶救室救治的膿毒癥患者進(jìn)行前瞻性研究?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，非手術(shù)外傷患者，在急診搶救室存活時(shí)間≥24 h，符合2001年華盛頓國(guó)際膿毒癥定義會(huì)議制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)^[6]?；颊吲懦龢?biāo)準(zhǔn)：有甲狀旁腺疾病或免疫缺陷病的患者，正在使用激素或補(bǔ)充維生素D及其他影響維生素D代謝藥物的患者。在入選時(shí)間段內(nèi)重復(fù)就診的患者取第一次入院的數(shù)據(jù)。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得患者或家屬的知情同意。

1.2數(shù)據(jù)收集

收集所有入選病例的年齡、性別、住址、聯(lián)系電話、生命體征、既往病史、血常規(guī)、白細(xì)胞手工分類、血?dú)夥治觥⒏文I功能、凝血功能、胸片，以及痰或血液、尿液的細(xì)菌學(xué)檢測(cè)結(jié)果等?；颊呷霌尵仁液蠹戳羧⊙鍣z測(cè)25（OH）D、降鈣素原（PCT）和C-反應(yīng)蛋白（CRP），并進(jìn)行急性生理及慢性健康情況評(píng)價(jià)系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）評(píng)分和急診膿毒癥病死率（MEDS）評(píng)分。評(píng)分者對(duì)25（OH）D的檢測(cè)結(jié)果及患者轉(zhuǎn)歸并不知情。

1.3檢測(cè)方法

25（OH）D檢測(cè)試劑盒采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，使用Cobas e601全自動(dòng)免疫分析儀（德國(guó)羅氏公司），檢測(cè)范圍3.00～70.0 ng/mL。PCT檢測(cè)試劑盒采用酶聯(lián)熒光法測(cè)定，使用Mini VIDAS 檢測(cè)儀（法國(guó) Bio Merieux 公司），檢測(cè)范圍0.05～200 ng/mL。C-反應(yīng)蛋白采用快速免疫比濁法測(cè)定，試劑使用QuikRead CRP試劑盒（芬蘭 Orion Diagnostica Oy 公司），此法的參考值為<10 mg/L，可報(bào)告范圍8～160 mg/L。

1.4分組

首先，根據(jù)血清25（OH）D水平將患者分為3組^[7]：充足組≥30 ng/mL;不足組，20～29.9 ng/mL;缺乏組<20 ng/mL。其次對(duì)所有患者進(jìn)行28 d隨訪，以患者28 d轉(zhuǎn)歸情況為終點(diǎn)，記錄生存和死亡例數(shù)。住院患者記錄28 d轉(zhuǎn)歸情況，未滿28 d離院者電話隨訪記錄患者轉(zhuǎn)歸。根據(jù)28 d隨訪結(jié)果將所有入選的膿毒癥患者分成生存組和死亡組。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。非正態(tài)數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（Qr）]表示，采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);用Spearman相關(guān)方法分析25（OH）D與各因素間的相關(guān)性;用logistic回歸分析確定影響預(yù)后的獨(dú)立因素;以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1入選病例的基本情況

初步入選膿毒癥患者300例，因數(shù)據(jù)不全或失訪患者22例，最終入選膿毒癥患者278例。其中男性161例，女性117例，年齡18～95歲，死亡70例，病死率25.2%。

2.2不同維生素D質(zhì)量濃度患者的分組比較

三組患者間的比較（表1），維生素D缺乏組患者168例（60.4%），維生素D不足組患者86例（31.0%），維生素D充足組患者24例（8.6%）。三組間兩兩比較顯示，缺乏組的年齡和病死率均比不足組和充足組明顯升高（P<0.05），缺乏組的APACHEⅡ評(píng)分、MEDS評(píng)分均顯著高于充足組（P<0.05）。PCT和CRP質(zhì)量濃度在缺乏組中高于充足組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。不足組與充足組間各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3生存組與死亡組的比較

膿毒癥患者在生存組與死亡組間的比較表2。性別、血鈣和血磷這三項(xiàng)在生存組與死亡組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。年齡、APACHEⅡ評(píng)分、MEDS評(píng)分、PCT和CRP在死亡組顯著高于生存組（P<0.05），25（OH）D質(zhì)量濃度在死亡組明顯低于生存組（P<0.01）。25（OH）D質(zhì)量濃度與年齡、APACHEⅡ評(píng)分、MEDS評(píng)分、PCT和CRP質(zhì)量濃度呈顯著負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.371、-0.418、-0.484、-0.218和-0.197（P<0.01）。

2.425（OH）D水平對(duì)膿毒癥患者預(yù)后影響的logistic回歸分析

將在生存組與死亡組比較中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6項(xiàng)參數(shù)，即25（OH）D質(zhì)量濃度、年齡、APACHEⅡ評(píng)分、MEDS評(píng)分、PCT和CRP質(zhì)量濃度進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，以確定影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立因素（表3）。結(jié)果說(shuō)明25（OH）D質(zhì)量濃度和APACHEⅡ評(píng)分、MEDS評(píng)分一樣，是膿毒癥患者28 d病死率的獨(dú)立影響因素（P<0.05）。

3討論

維生素D在體內(nèi)以1，25-二羥維生素D與血液中免疫細(xì)胞表面的維生素D受體結(jié)合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)抑制相關(guān)細(xì)胞壞死、調(diào)節(jié)細(xì)胞增值和分化，從而參與膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展。當(dāng)維生素D不足和缺乏時(shí)，可導(dǎo)致人體的細(xì)胞、體液免疫功

能下降。有研究表明，維生素D的缺乏或不足是全球范圍內(nèi)不同年齡階段、不同人種都存在的問(wèn)題^[7]。本研究顯示，到急診搶救室就診的膿毒癥患者中，維生素D缺乏和不足的患者高達(dá)91.4%，說(shuō)明急診膿毒癥患者也存在維生素D缺乏和不足的問(wèn)題。國(guó)外相關(guān)報(bào)道，膿毒癥患者維生素D不足（包括缺乏）的發(fā)生率在79%～100%^{[5，8-9]}。

APACHEⅡ評(píng)分和MEDS評(píng)分是目前常用于評(píng)估急診膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)^[10-11]。此次研究結(jié)果顯示25（OH）D質(zhì)量濃度與兩種評(píng)分分值呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明25（OH）D質(zhì)量濃度越低，患者的病情嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)可能越高。近期，一項(xiàng)對(duì)3386例危重患者和其中568例膿毒癥患者的多中心研究顯示，25（OH）D缺乏是危重患者出現(xiàn)膿毒癥的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，25（OH）D不足和缺乏會(huì)增加膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)^[12]。

維生素D可以抑制T細(xì)胞的增殖和成熟，并調(diào)節(jié)多種炎癥細(xì)胞因子。1，25（OH）D可以抑制活化T細(xì)胞表達(dá)γ-干擾素、IL-2、腫瘤壞死因子-α，并促進(jìn)IL-4、IL-5、IL-10、IL-12等抗炎因子的合成^[13]。在一項(xiàng)對(duì)196例危重患者的研究顯示，維生素D缺乏患者更容易出現(xiàn)感染^[14]。目前，臨床上常用PCT和CRP來(lái)判斷感染嚴(yán)重程度和評(píng)估膿毒癥患者病情^[15-17]。本研究檢測(cè)了PCT和CRP這兩項(xiàng)生物標(biāo)志物。結(jié)果顯示，死亡組的PCT和CRP顯著高于生存組，且與25（OH）D質(zhì)量濃度呈負(fù)相關(guān)，25（OH）D缺乏組的PCT和CRP質(zhì)量濃度也更高。這說(shuō)明隨著25（OH）D質(zhì)量濃度的降低，患者感染嚴(yán)重程度可能逐漸增加。此外，25（OH）D質(zhì)量濃度隨年齡的增加而降低，這與國(guó)外一些研究的結(jié)果相同^[18]。這可能與老年患者飲食攝入和胃腸道吸收功能減低，又常限于在室內(nèi)活動(dòng)，很少曬太陽(yáng)，皮膚合成維生素D減少有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，25（OH）D質(zhì)量濃度是影響膿毒癥患者28 d病死率的獨(dú)立因素。25（OH）D質(zhì)量濃度的降低可能加重膿毒癥患者的病情、增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，影響患者預(yù)后。有研究報(bào)道，補(bǔ)充維生素D可降低呼吸道感染和甲型流感的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)^[19]，這為今后臨床補(bǔ)充維生素D來(lái)預(yù)防感染性疾病的發(fā)生提供了證據(jù)，但對(duì)于膿毒癥患者的維生素D治療仍需進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Hewison M. Vitamin D and the immune system： new perspectives on an old theme[J]. Endocrinol Metab Clin North Am， 2010， 39（2）：365-379.

[2]彭霄，賀宏麗，邱海波. 維生素D在膿毒癥免疫調(diào)節(jié)中的作用研究進(jìn)展[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2014， 26（3）： 206-208.

[3]Venkatram S，Chilimuri S，Adrish M， et al. Vitamin D deficiency is associated with mortality in the medical intensive care unit[J]. Crit Care， 2011， 15（6）：292-230.

[4]Braun AB，Gibbons FK，Litonjua AA，et al.Low serum 25-hydroxyvitamin D at critical care initiation is associated with increased mortality[J].Crit Care Med，2012， 40（1）： 63-72.

[5]Ginde AA， Camargo CA Jr， Shapiro NI. Vitamin D insufficiency and sepsis severity in emergency department patients with suspected infection[J]. Acad Emerg Med， 2011， 18（5）：551-554.

[6] Levy MM，F(xiàn)ink MP，Marshall JC，et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference[J].Intensive Care Med，2003，29（4）：530-538.

[7]Holick MF， Binkley NC， Bischoff-Ferrari HA， et al. ?Endocrine Society： Evaluation， treatment， and prevention of vitamin D deficiency： An Endocrine Society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab，2011， 96（7） ：1911-1930.

[8]Amrein K， Zajic P， Schnedl C， et al. Vitamin D status and its association with season， hospital and sepsis mortality in critical illness[J]. Critical Care， 2014， 18（2）：47-58.

[9]Jeng L， Yamshchikov AV， Judd SE， et al. Alterations in vitamin D status and anti-microbial peptide levels in patients in the intensive care unit with sepsis[J]. J Transl Med， 2009， 7（1）： 28 -36.

[10]Nguyen HB， Rivers EP， Havstad S， et al. Critical care in the emergency department： a physiologic assessment and outcome evaluation[J]. Acad Emerg Med， 2000， 7（12）：1354- 1361.

[11]趙永禎，李春盛.急診膿毒癥病死率評(píng)分在急診膿毒癥患者中的應(yīng)用[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2011， 20（8）： 797-802.

[12]Moromizato T， Litonjua AA， Braun AB，et al. Association of low serum 25-hydroxyvitamin D levels and sepsis in the critically ill[J]. Crit Care Med， 2014， 42（1）： 97-107.

[13]Jeffcry LE，Burke F，Mura M，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D3 and IL-2 combine to inhibit T cell production of inflammatory cytokines and promote development of regulatory T cells expressing CTLA-4 and FoxP3[J ].J Immunol，2009，183（9）：5458-5467.

[14]Higgins DM， Wischmeyer PE， Queensland KM， et al. Relationship of vitamin D deficiency to clinical outcomes in critically ill patients[J]. JPEN， 2012， 36（2）： 713-720.

[15]孫勝男， 呂菁君， 魏捷. 膿毒癥患者降鈣素原濃度與病原學(xué)感染證據(jù)之間的相關(guān)性研究[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志， 2013， 22（10）：1136-1141.

[16]Ga ni S， Koldkjaer OG， Pedersen C， et al. Procalcitonin，lipopolysaccharide-binding protein，interleukin-6 and C-reactive protein in community acquired infections and sepsis：a prospective study [J].Crit Care， 2006， 10（2）： 53-62.

[17]Tschaikowsky K， Hedwig-Geissing M， Braun GG， et al. Predictive value of procalcitonin， interleukin-6， and C-reactive protein for survival in postoperative patients with severe sepsis [J]. J Crit Care， 2011， 26（1）： 54-64.

[18]Grant WB. Solar ultraviolet-B irradiance and vitamin D may reduce the risk of septicemia[J]. Dermatoendocrinol， 2009， 1（1）：37-42.

[19] Urashima M，Segawa T，Okazaki M，et al.Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in school-children[J].Am J Clin Nutr，2010，91（5）：1255-1260.

（收稿日期：2014-06-07）

（本文編輯：何小軍）

p1389-1392