郭舜源 陳波 史宗杰 陳珂楠 耿昱

【摘要】目的觀察伴心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者使用重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）靜脈溶栓的療效。方法連續(xù)收集發(fā)病時(shí)間<4.5 h的94例應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者，將64例無心房顫動(dòng)患者作為非心房顫動(dòng)組，30例伴心房顫動(dòng)患者作為心房顫動(dòng)組，并收集同一時(shí)段30例未行溶栓治療的伴有心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者作為對(duì)照組，比較3組患者治療前及治療后7 d的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分，觀察顱內(nèi)出血（ICH）和癥狀性顱內(nèi)出血（SICH）的發(fā)生率，采用改良Rankin量表（mRS）對(duì)3組患者3個(gè)月預(yù)后進(jìn)行分析。結(jié)果心房顫動(dòng)組和非心房顫動(dòng)組溶栓后7 d的NIHSS評(píng)分較溶栓前顯著降低（P<0.05或P<0.01）;對(duì)照組治療前后NIHSS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;心房顫動(dòng)組的ICH發(fā)生率高于非心房顫動(dòng)組 （26.7% vs. 9.4%，P<0.05），而兩組之間SICH 發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（13.3% vs. 6.3%， P>0.05）;心房顫動(dòng)組、非心房顫動(dòng)和對(duì)照組3個(gè)月預(yù)后良好的比例分別為40.0% 、45.3% 和16.7%，心房顫動(dòng)組和非心房顫動(dòng)組的3個(gè)月預(yù)后良好比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），均明顯高于對(duì)照組（P<0.05或P<0.01）;心房顫動(dòng)組、非心房顫動(dòng)組和對(duì)照組預(yù)后極差的比例分別為20.0%、18.8%和33.3% （P>0.05）。結(jié)論伴有心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓治療是安全有效的。

【關(guān)鍵詞】急性腦梗死;重組組織型纖溶酶原激活物;心房顫動(dòng);注射，靜脈內(nèi);血栓溶解療法;腦出血;預(yù)后;神經(jīng)功能

Effectiveness and safety of intravenous recombinant tissue plasminogen activator thrombolysis therapy for acute ischemic stroke patients with atrial fibrillation

Guo Shunyuan， Chen Bo，Shi Zongjie，Chen Kenan， Geng Yu.Department of Neurology，Zhejiang Provincial People's Hospital， Hangzhou 310014， China

Corresponding author： Geng Yu，Email： gengy2004@126.com

【Abstract】ObjectiveTo study the effectiveness and safety of intravenous recombinant tissue plasminogen activator（rt-PA）thrombolysis therapy for acute ischemic stroke in patients with atrial fibrillation （AF）.Methods A total of 94 patients treated with intravenous rt-PA thrombolysis within 4.5 hours after cerebral stroke onset were analyzed and divided into two groups： a non-AF group （n=64） and an AF group （n=30）. Another 30 acute ischemic stroke patients with AF without thrombolytic therapy were selected as a control group.The prognosis of the three groups was compared.The National Institute of Health Stroke Scale （NIHSS） was used for comparison among the three groups before therapy and 7 days after therapy.The incidences of intracerebral hemorrhage （ICH） and symptomatic ICH （SICH） were recorded.The patients were followed up for 90 days and their clinical outcomes were assessed by using the modified Rankin scale （mRS）.Results There were no significant differences in the NIHSS scores among three groups before treatment （P >0.05）. The NIHSS scores were significantly lower in the AF and non-AF groups 7 days after thrombolysis therapy than those before thrombolysis therapy （P <0.05 and P <0.01）， and no significant difference in the NIHSS scores was found in the control group before and after therapy （P>0.05）. The incidence of ICH was significantly higher in the AF group than in the non-AF group （26.7% vs. 9.4%， P<0.05）. No significant difference in the incidence of SICH was found between the AF and non-AF groups （13.3% vs. 6.3%， P>0.05）.The favorable prognosis rate was higher in the AF and non-AF groups than in control group （40.0% vs. 16.7%， P<0.05; 45.3% vs. 16.7%， P<0.01）. No significant difference in very unfavorable prognosis rate was found between the AF and non-AF groups （20.0% vs. 18.8%， P>0.05）.Conclusions It is effective and safe of rt-PA thrombolysis therapy for acute ischemic stroke patients with AF.

【Key words】Acute ischemic stroke;Recombinant tissue plasminogen activator;Atrial fibrillation; Injections; intravenous; Thrombolytic therapy;Cerebral hemorrhage; Neurological function;Prognosis

腦梗死是我國常見多發(fā)病，有很高的致殘率和病死率，心房顫動(dòng)是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素^[1]，伴有心房顫動(dòng)被認(rèn)為是急性腦梗死預(yù)后不良的因素^[2]。溶栓時(shí)間窗內(nèi)經(jīng)靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator ，rt-PA）是目前唯一被證實(shí)能改善急性腦梗死預(yù)后的有效方法^[3-4]，有些學(xué)者認(rèn)為合并心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者靜脈溶栓增加了顱內(nèi)出血（intracerebral hemorrage，ICH）及死亡的風(fēng)險(xiǎn)^[5]，預(yù)后較差，因而在臨床認(rèn)識(shí)上存在主觀偏差。本研究旨在探討伴有心房顫動(dòng)的腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓的安全性與有效性。

1資料與方法

1.1一般資料

連續(xù)收集2012年8月至2014年6月本院神經(jīng)內(nèi)科于發(fā)病4.5 h內(nèi)行rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者共94例，根據(jù)有無合并心房顫動(dòng)，將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者分為2組，非心房顫動(dòng)組64例，男39例，女25例，年齡29～87歲（68.32±12.05）歲;心房顫動(dòng)組30例，男16例，女14例，年齡26～86歲，（72.83±12.11）歲。同期發(fā)病4.5 h內(nèi)未進(jìn)行溶栓治療的伴有心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者30例作為對(duì)照組，男16例，女14例，年齡28～89歲（72.16±14.18）歲。溶栓入選標(biāo)準(zhǔn)：參照美國指南^[3]，作適當(dāng)修改：年齡≥18歲;診斷為缺血性卒中，導(dǎo)致可測(cè)的神經(jīng)功能缺損;頭部CT排除腦出血，且無新鮮大面積腦梗死影像學(xué)改變;溶栓前患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3個(gè)月有明顯的頭顱外傷或卒中;癥狀提示蛛網(wǎng)膜下腔出血;近3月有腦梗死，不包括腔隙腦梗死;近7 d內(nèi)進(jìn)行過動(dòng)脈穿刺，或體檢發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血或外傷（骨折）證據(jù);顱內(nèi)出血史;顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤;近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù);血壓高（收縮壓>185 mmHg或舒張壓>110 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa），并且治療后未降至目標(biāo)值以下;活動(dòng)性內(nèi)出血;急性出血素質(zhì)，包括但不限于血小板 <100 ×109 L-1;最近48 h內(nèi)接受肝素治療，致aPTT>正常范圍上限;正在口服抗凝劑：INR>1.5或PT>15 s;血糖<2.7 mmol/L;CT提示多腦葉梗死（低密度范圍>1/3大腦半球）。

1.2治療方法

溶栓患者均采用rt-PA（商品名愛通立，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司），按0.9 mg/kg給藥（最大劑量90 mg），其中10%在最初1 min內(nèi)靜注，剩余量于1 h內(nèi)靜滴完成。一般于溶栓后24 h行頭顱CT檢查，如24 h內(nèi)出現(xiàn)病情惡化，及時(shí)復(fù)查頭顱CT。所有患者治療均符合急性腦梗死治療指南原則，如無出血情況發(fā)生，溶栓患者于溶栓后24 h，予阿司匹林腸溶片100 mg/d，未溶栓患者于入院時(shí)予阿司匹林腸溶片200 mg/d，急性期后伴有心房顫動(dòng)的腦梗死患者經(jīng)家屬及患者同意后，予華法林抗凝，維持INR 2～3之間。如病情許可，早期積極行康復(fù)鍛煉，康復(fù)鍛煉由本院同一位康復(fù)師指導(dǎo)。

1.3觀察指標(biāo)

患者溶栓前和溶栓后24 h、7 d進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分。出血轉(zhuǎn)化的評(píng)價(jià)：溶栓后24 h評(píng)估出血轉(zhuǎn)化參照文獻(xiàn)[6]標(biāo)準(zhǔn)，按臨床癥狀分為無癥狀性顱內(nèi)出血（ICH）和癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrage，SICH） ，SICH是指CT證實(shí)的腦出血并與患者臨床癥狀惡化（NIHSS評(píng)分較基線增長≥4分）相關(guān)。記錄其他出血并發(fā)癥，包括消化道出血、牙齦出血、血尿。溶栓后90 d對(duì)患者行門診或電話隨訪，采用改良RankinS評(píng)分 （modified rankin scale，mRS）評(píng)定臨床結(jié)局，mRS評(píng)分：其總分為6分，評(píng)分≤1分表示預(yù)后良好，評(píng)分≥5分表示預(yù)后極差，其中6分為死亡。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s ）表示，多組計(jì)量資料間的比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn);治療前后NIHSS評(píng)分比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料行χ2 檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

94例患者接受靜脈rt-PA治療，非心房顫動(dòng)組64例，心房顫動(dòng)組30例，同期發(fā)病4.5 h內(nèi)未進(jìn)行溶栓治療的伴有心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者30例作為對(duì)照組。3組患者性別、年齡、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）史、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、溶栓前血壓、溶栓前血糖、NIHSS評(píng)分、發(fā)病至溶栓時(shí)間等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

心房顫動(dòng)組和非心房顫動(dòng)組溶栓后7 d的NIHSS評(píng)分均較溶栓前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），溶栓后2組之間的NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），對(duì)照組治療前后NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。22例（23.4%）出現(xiàn)溶栓后出血轉(zhuǎn)化，其中8例（8.5%）為SICH;心房顫動(dòng)組、非心房顫動(dòng)組和對(duì)照組ICH發(fā)生率分別為26.7%、9.4%和16.7%，心房顫動(dòng)組的ICH發(fā)生率高于非心房顫動(dòng)組 （P<0.05）;心房顫動(dòng)組、非心房顫動(dòng)組和對(duì)照組SICH 發(fā)生率分別為13.3%、6.3%和10.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。此外，心房顫動(dòng)組有3例發(fā)生牙齦或口腔出血，1例發(fā)生胃腸道出血，非心房顫動(dòng)組有6例發(fā)生牙齦出血，3例發(fā)生胃腸道出血，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

腦梗死具有很高的致殘率和病死率，已嚴(yán)重影響人類的健康和生活質(zhì)量。心房顫動(dòng)作為最常見的心律失常疾病，是導(dǎo)致腦梗死重要的危險(xiǎn)因素之一^[1]，伴有心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者往往發(fā)病時(shí)癥狀更重、年齡更大^[2]。我們發(fā)現(xiàn)，與非心房顫動(dòng)組相比，心房顫動(dòng)組患者的年齡與NIHSS評(píng)分更高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與筆者的樣本量偏小有關(guān)。

rt-PA靜脈溶栓被認(rèn)為是急性腦梗死最有效的治療方法^[3-4]，其最嚴(yán)重的并發(fā)癥是腦出血^[7]，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。有研究認(rèn)為，心房顫動(dòng)是溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素^[8]，溶栓增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)^[5]。Saposnik等^[2]認(rèn)為，與不伴有心房顫動(dòng)的腦梗死比較，rt-PA靜脈溶栓增加伴有心房顫動(dòng)患者的腦出血并發(fā)癥，且療效較差。但是，F(xiàn)rank等^[9]分析VISTA研究中心房顫動(dòng)組（n=639）和非心房顫動(dòng)組（n=2388） 患者溶栓后72 h內(nèi)的顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，提示兩組顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最近組合多項(xiàng)研究的分析認(rèn)為，SICH的風(fēng)險(xiǎn)來自高齡、基線高NIHSS評(píng)分、高血糖、高收縮壓、CT顯示早期梗死征象、高密度動(dòng)脈征、服用抗血小板藥物、亞裔及男性等的綜合影響^[10]，提示心房顫動(dòng)并不是SICH的影響因素。本組結(jié)果發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)組、非心房顫動(dòng)組和對(duì)照組ICH發(fā)生率分別為26.7%、9.4%和16.7%，SICH 發(fā)生率分別為13.3%、6.3%和10.0%（P>0.05），雖然心房顫動(dòng)組溶栓后ICH發(fā)生率顯著高于非心房顫動(dòng)組（P<0.05），但不增加SICH的風(fēng)險(xiǎn)，所以筆者認(rèn)為靜脈溶栓治療對(duì)于合并心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者是安全的。

在療效方面，不同的研究也不一致，有研究認(rèn)為伴心房顫動(dòng)的患者進(jìn)行溶栓治療的療效及預(yù)后比無心房顫動(dòng)的患者差[2，5，11]，Kimura^[11]等認(rèn)為心房顫動(dòng)形成的栓子可能較陳舊，難以被rt-PA溶解，心房顫動(dòng)是靜脈溶栓血管再通的阻礙因素。多數(shù)研究認(rèn)為，伴心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者溶栓效果較無心房顫動(dòng)者更好^[12-13]或者相近^[14-15]，相對(duì)于大動(dòng)脈、小動(dòng)脈和其他非心源性病因引起的栓子，心房顫動(dòng)的栓子可能在血栓膜破裂的地方形成軟的栓子，因此對(duì)溶栓反應(yīng)更好^[12-13]，血管再通率更高^[12]。Frank等^[9]分析發(fā)現(xiàn)，與未溶栓的合并心房顫動(dòng)的缺血性卒中患者相比，溶栓可以改善合并心房顫動(dòng)患者的預(yù)后。Saposnik等^[2]認(rèn)為，雖然與不伴有心房顫動(dòng)的腦梗死比較，合并心房顫動(dòng)患者的溶栓療效較差，但與未溶栓的合并心房顫動(dòng)的患者相比，溶栓仍可以改善合并心房顫動(dòng)患者的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)組和非心房顫動(dòng)組溶栓后7 d的NIHSS評(píng)分均較溶栓前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），對(duì)照組治療前后NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;心房顫動(dòng)組、非心房顫動(dòng)組和對(duì)照組3個(gè)月預(yù)后良好的比例分別為40.0%、45.3%和16.7%，心房顫動(dòng)組和非心房顫動(dòng)組的預(yù)后良好比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），均明顯高于對(duì)照組（P<0.05或P<0.01）;心房顫動(dòng)組、非心房顫動(dòng)組和對(duì)照組的預(yù)后極差比例分別為20.0%、18.8%和33.3%，對(duì)照組預(yù)后極差比例高于心房顫動(dòng)組和非心房顫動(dòng)組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所以，筆者認(rèn)為rt-PA靜脈溶栓對(duì)于合并心房顫動(dòng)的急性腦梗死是有效的。

本組研究提示rt-PA靜脈溶栓治療伴心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者是安全的，療效及預(yù)后與非心房顫動(dòng)的急性腦梗死患者相近，較未溶栓的伴心房顫動(dòng)的腦梗死患者好。既然指南也認(rèn)為合并心房顫動(dòng)并非溶栓禁忌^[3，16]，因此，在符合溶栓適應(yīng)證的情況下，應(yīng)避免猶豫不決，盡早給予溶栓治療^[17]。

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（收稿日期：2014-08-22）

（本文編輯：何小軍）

p1314-1318